2) Esteri-proteine

Esercizio: Fenolo - Benzilalcol - Anilina - Benzilammina

Effetto dei sostituenti sulla basicità delle ammine:

Gruppi elettrondonatori aumentano la basicità '" ("

Gruppi elettronattrattori diminuiscono la basicità

" "

REAZIONI DI RICONOSCIMENTO

Esercizio: Sono tutte molecole che hanno una pKa, dove 2 hanno lo stesso

valore ma una è un acido (fenolo) e l'altra una base (benzilammina).

La miscela è in solvente organico (=> sono tutte in forma indissociata, scariche):

• Si estrae con una soluz acq a , il fenolo sarà indissociato e quindi rimane

pH 8

nel solvente organico; l'anilina (base debole) per portarla in soluzione deve

essere protonata => bisogna farne un sale e quindi deve essere a pH 2 (pH a

cui le altre molecole sono protonate); al benzilalcol non succede nulla a

qualsiasi valore di pH e quindi si estrae solo la benzilammina (ammina alifatica

= base forte che si protona sia con acidi deboli che forti).

: i pH che servono in più o in meno per un acido vanno in senso opposto

NB

per le basi! (ione nitrosonio)

Quando si hanno acido/base forte, si estrae prima quello forte, che

NB: Reazione simile si ha nella

consente di utilizzare una soluzione più debole => in questo caso conviene nitrazione, dove si usa

estrarre prima la base forte che consente di usare un acido più debole, poi si acido nitrico per

passa alla base debole utilizzando un acido forte. costruire lo ione

• Si va poi a e passa in soluzione il fenolo come ione fenato => rimane

pH 12 elettrofilo NO2+, che dà

nel solvente organico l'anilina (base debole), che per esser portata in il nitroderivato.

soluzione acquosa bisogna andare per forza a pH2, valore a cui il fenolo è

indissociato e l'altra ammina è protonata. AMMINA I ALIFATICA

La sequenza di procedimenti varia solo se si hanno acidi/basi che interferiscono

fra loro, altrimenti non cambia nulla!

RICONOSCIMENTO

= 1ª reazione per dire che si ha a che fare con un'ammina. Aver

Lassaigne

trovato N non dice però che è un'ammina perché N si trova anche nei

nitroderivati, ammidi, immidi.

Si guarda quindi la solubilità: le sostanze basiche sono solubili in acidi forti/deboli

in relazione alla basicità dell'ammina (le aromatiche necessitano acidi minerali

forti -pH 2, per le alifatiche bastano acidi deboli).

Per si fa una reazione con ione

differenziare tra ammina I/III/III Se lo ione nitrosonio reagisce con un'ammina I alifatica, la specie E+ attacca la specie Nu

nitrosonio, che non esiste come tale ma bisogna ottenerlo al momento in situ: (= N basico) e si forma il catione alchil-diazo (dopo formazione di 2 forme di tautomeria

si tratta sodio nitrito solido con un acido minerale diluito (H2SO4) => l'acido e di mesomeria in equilibrio e perdita di acqua); questo ha 2 forme di risonanza ed è

forte (solforico) sposta quello più debole (nitroso) dal suo sale => si forma

acido nitroso: l'acido più forte protona il più debole, si forma uno ione ossonio, molto instabile => immediatamente si ha decomposizione della molecola ed evoluzione

si perde acqua e la carica + rimane su N e si ha quindi NO+, elettrofilo debole, di N2 che si evidenzia con formazione di bollicine nella provetta; la carica + rimane sul C

che reagisce bene con le ammine basiche. Lo ione nitrosonio che si usa è dell'ammina iniziale e questo carbocatione può evolvere a prodotti diversi, che non

sempre lo stesso, ma i prodotti che si formano sono diversi in relazione alla interessano perché non si insegue questa evoluzione, ma si va a monitorare solo ed

natura di N basico. esclusivamente la formazione e liberazione di N (gas). )"

" AMMINA I AROMATICA

Anche in questo caso l'attacco è uguale come per l'ammina I alifatica (NB: La reazione

di attacco è difficile e decorre con una cinetica lenta!) e anche in questo caso si forma

un catione aril-diazo, che ha stabilità maggiore dell'alchil-diazo perché la carica + può

AMMINA II ALIFATICA essere delocalizzata sul sistema aromatico; in presenza di calore in realtà si può

decomporre, per cui la reazione si fa in bagno di ghiaccio per mantenere il diazo il più a

lungo possibile => A differenza delle alifatiche I, le aromatiche danno con lo stesso

reattivo un diazo-derivato più stabile => può andare incontro a copulazione con naftolo

-α/β- e si forma un cromoforo rosso mattone indice della ore senza dei un'ammina I

aromatica reazione di diazotazione e di copulazione delle ammine aromatiche, che

può essere usta nelle ammine I primarie, ma anche per i fenoli (si usava acido sulfanilico

in presenza di sodio nitrito e ac.solforico che dava cromoforo colorato molto esteso).

Si ha attacco dello ione nitrosonio su N basico, ma in questo caso non si ha

possibilità di formazione di tautomeria, mesomeria e perdita di acqua, per cui ci si

ferma allo stadio di N-nitrosammina = sostanza oleosa gialla sottoforma di gocce

sulle pareti della provetta (si vedono meglio se si estrae con solvente organico

perché questo estrae le N-nitrosammine lipofile e si colora di giallo). Lo strato di NB:

solvente organico sarà sopra o sotto allo strato di acqua in base alla densità: se è

meno denso di H2O si troverà sopra, altrimenti sotto (etere sta sopra, mentre un

solvente clorurato sta sotto). AMMINA II AROMATICA

AMMINA III ALIFATICA La reazione dà origine ancora ad una N-nitrosammina => si forma un prodotto che non

si può distinguere visivamente da quello alifatico => sulle ammine secondarie non si può

distinguere tra aromatica e alifatica!

La reazione ha una cinetica talmente sfavorita che non avviene: si forma una

specie "cationizzata" che è molto instabile e quindi l'equilibrio è spostato a sx

=> non si vede nulla. AMMINA III AROMATICA

Si differenziano dalle alifatiche, che non reagiscono con il reattivo perché la cinetica è

molto sfavorita. L'NO+ (ione nitrosonio) è un elettrofilo debole, ma l'ammina aromatica

III è fortemente attivata (ha gruppo amminico e porta 2 gruppi alchilici) => reagisce

bene e si forma una p-nitroso-dimetilanilina (reazione di sostituzione in para) che in

questo caso da un precipitato verde perché insolubile e per la presenza di sistemi π

*"

"

coniugati.

Il reattivo è sempre lo stesso = benzen solfo-cloruro:

Se si tratta un' alifatica con questo reattivo si forma una

ammina I

solfonammide che è insolubile e precipita perché il nucleo aromatico

contribuisce globalmente alla lipofilia. Si recupera il precipitato e si studia la sua

solubilità si va a vedere cosa succede in basi (soda) e in acidi:

• In soda il precipitato si solubilizza perché si forma il sale corrispondente (tutti

i sulfamidici, tranne eccezioni, hanno l'H dell'N sulfonamidico acido, per cui

viene perso in base forte -deprotonazione-).

• In acidi non succede nulla (reazione negativa) perché non ci sono più centri

basici nella molecola.

=> se la molecola iniziale era I il precipitato che si forma si solubilizza in basi.

Se l' fosse si ha anche in questo caso formazione di un precipitato

ammina II

sulfonamidico e quindi bisogna anche in questo caso trattare con soda per

vedere se si tratta di un'ammina I/II (il precipitato è identico!): in questo caso il

precipitato non solubilizza perché non ci sono più H acidi protonabili e mobili e

non può dare il sale (si ottiene una solfonammide sostituita). Stessa cosa in acidi

(si ha reazione negativa).

Se si ha un' non si forma il precipitato sulfonamidico perché l'N è

ammina III

trisostituito e non ha H da mobilizzare per formare il derivato sulfonammidico.

In basi comunque non succede nulla, mentre in acidi si protona il gruppo

amminico iniziale.

NB: Quando non ha senso utilizzare questo test? Spesso bisogna scegliere

sulla base di altri gruppi funzionali presenti nella molecola. Questo test si basa

sulla solubilità in basi => se sull'R dell'NH2 è presente una funzione acida

debole/forte, si vede in ogni caso la solubilizzazione in soda, indipendentemente

Saggio di conferma utile soprattutto per ammine alifatiche, ma funziona anche con le dal fatto che si sia formata o meno la Sulfonamide (che ci sia un H acido

aromatiche. Serve per differenziare ammine primarie, secondarie e terziarie. Il reattivo è sulfonamidico): anche se si ha un'ammina II, ma in R si ha ad es fenolo, si vede in

sempre il benzen-solfocloruro; si va a vedere cosa si forma e la solubilità del precipitato ogni caso la solubilizzazione non perché si ha un H acido solfonammidico, ma

che si forma: perché R è un gruppo acido e quindi consente la solubilizzazione in basi

• Ammine I e II danno entrambe un precipitato insolubile (derivato sulfonammidico), ma (verrebbe erroneamente da classificare la molecola come ammina I anche se

non lo è!) => in questi casi non ha senso utilizzare questo test => NON va

solo quello che si origina dalle primarie, contenendo ancora un H acido, può essere utilizzato quando la parte della molecola che ha il gruppo amminico porta anche

solubilizzato in ambiente basico per soda; nelle secondarie non ci sono più H acidi un gruppo acido.

deprotonabile => negatività alla solubilizzazione in soda

• Ammine III non danno neanche il precipitato !+"

"

ALTRE REAZIONI Anche la funzione idrazinica R-NH-NH reagisce bene con

2

un’aldeide (vedi ad es. il riconoscimento FU Idralazina Æ

1) Basi di Schiff precipitato arancio per trattamento con p-nitrobenzaldeide)

le ammine primarie alifatiche e

Æ

aromatiche reagiscono con le aldeidi per dare immine o In questo caso si ha un altro

basi di Schiff (vedi carbonili) reattivo: il gruppo nitro in para

al benzene è giallo e quindi è già

un cromoforo di per sè molto

R-CHO + H N-R’ R-CH=N-R’ + H O

'

2 2 forte, in più se si aggiunge

idralazina un'aldeide in para aumenta la

coniugazione.

Le aldeidi più utilizzate sono: La reazione tra la funzione amminica ed un’aldeide viene

: anello aromatico che

Cinnamaldeide sfruttata anche per il riconoscimento (e talvolta il

porta coniugato un doppio legame che

porta a sua volta coniugato un gruppo dosaggio) di piridine aventi libere le posizioni orto.

aldeidico. È molto diffusa nel mondo

Benzaldeide con in (Dosaggio = analisi quantitativa)

vegetale.

para un dimetil- Per azione del bromuro di cianogeno (o anche penta

ammina => è una cloruro di fosforo PCl , cloruro di tionile SOCl ) si ha rottura

para-metilammino 5 2

benzaldeide del legame C-N con formazione di aldeide glutaconica che

in presenza di anilina (Ar-NH ) dà un base di Schiff colorata

2

la p-dimetilamminobenzaldeide e l’aldeide cinnamica Aldeide glutaconica

che danno luogo a colorazioni che possono servire

anche per dosaggi colorimetrici.

=> Si può utilizzare la reattività delle ammine con il gruppo carbonilico per formare basi

Ad es. la metoclopramide dà una base di Schiff

di Shiff diverse in base all'aldeide/gruppo carbonilico che si usa: le aldeidi più utilizzate

sono la para-metilammino benzaldeide e l'aldeide cinnammica perché sono già cromofori

colorata con la p-dimetilamminobenzaldeide

di per sè e, se condensati con un'ammina alifatica, si formano basi di shiff colorate, Nucleo della piridina: è una sostanza di natura basica con basicità

facilmente evidenziabili (colorazioni diverse in relazione alla natura delle ammine). Questa reazione è riportata per il riconoscimento di:

diversa da quella delle ammine. La reazione riportata comporta la

Sono utilizzate anche nei dosaggi colorimetrici: analisi quantitativa dell'ammina attraverso rottura dell'intero sistema aromatico (la piridina è da

acido nicotinico e nicotinammide (colorazione gialla)

la formazione di un cromoforo (si valuta l'intensità del colore attraverso uno condsiderare come un anello aromatico) per azione del bromuro

spettrofotometro perché tutte le molecole colorare assorbono nel visibile) => è di cianogeno (ma anche con cloruro di tionile o di fosforo):

un'analisi spettroscopica UV nella zona del visibile. rottura del legame C-N e formazione di un gruppo aldeidico

(aldeide glutaconica con 5 C coniugati) che, se condensata con

anilina (= agente di coniugazione) si crea un'immina colorata.

=> Sfruttando la reattività tra aldeidi e ammine si può

identificare anche la presenza di un gruppo

piridinico (es acido nicotinico e nicotinammide) perché, per

rottura dell'intero anello aromatico, si forma un'aldeide

!!" !#"

" "

glutaconica che, reagendo con 2 moli di anilina, dà un composto

che sviluppa colorazione gialla.

2) Reazione con 1,2-naftochinon-4-solfonato sodico. N.B. Danno reazione positiva anche

/H DPPLQH SULPDULH DOLIDWLFKH FRPSUHVL JOL Į-

aminoacidi) e le aromatiche danno con questo reattivo x le ammine secondarie come SINEFRINA TARTRATO

dei prodotti colorati, secondo un meccanismo di (che tuttavia non può dare la struttura

sostituzione nucleofila chinonimminica) La differenza è che non può

dare la struttura chinon-

imminica, responsabile della

comparsa di colore giallo =>

interferenza ma non visiva

1 2 (non si ha la colorazione

4 perché non si può formare il

derivato)

x i composti che contengono un gruppo metilenico

Derivato chinon-imminico

Solfonato attivato. Questi composti sostituiscono il gruppo

solfonato per dare derivati del tipo

Entra il gruppo amminico ed esce il gruppo SO3 per la presenza del gr.carbonilico in

La labilità del gruppo –SO H è dovuta alla presenza del (È una sostituzione nucleofila: in para deve attaccarsi un anione carico - =

3

2 (gr.chinonico) che favorisce l'uscita dell'SO3 => entra il gruppo amminico, il

carbonile in posizione 2. carbanione che si forma su un gruppo metilenico attivato)

sistema si riarrangia e si ottiene nuovamente un sistema aromatico coniugato =>

colorato.

È una reazione con il naftochinon solfonato, data dalle .

Questa reazione viene riportata in FU per mettere in

ammine primarie

evidenza tracce di

Questa reazione viene riportata in FU per mettere in evidenza tracce di

NORADRENALINA in ADRENALINA TARTRATO ACIDO

NORADRENALINA in ADRENALINA TARTRATO ACIDO perché la reazione con il

naftochinon solfonato è data dalle ammine primarie ed è molto sensibile: si prende

l'adrenalina tartrato (ammina secondaria), una cui impurezza può essere la NA

(ammina primaria) => si sfrutta questa reazione delle ammine primarie per Gruppo metilenico attivato: deve formare un carbanione per la sostituzione

evidenziare la presenza, anche in tracce, di NA. nucleofila, per cui deve avere un H+ in meno => il gruppo metilenico ha H mobili,

mobilizzati da una base (per cui sono acidi); si dice "attivato" perché di fianco al

gruppo metilenico si trova un doppio legame (carbonile) che facilita la

deprotonazione gli H in a un carbonile sono i gruppi metilenici attivati (la

α

reazione aloformica sfrutta proprio il fatto che i metil-chetoni HANNO H in al

α

gruppo carbonilico che possono essere deprotonati ad opera di basi forti come la

soda per dare carbanione = nucleofila forti - identificazione gruppo carbonilico?).

Acido tartrarico = acido organico, più debole rispetto a quelli minerali (come HCl), per [Quando si fa la sostituzione elettrofila (nitrazione) deve entrare un elettrofilo =

cui possono dare sali con basi forti (Adrenalina, NA etc, che contengono ammine ione nitrosonio, carico +, che ha una lacuna elettronica]

alifatiche, forti). !$" !%"

" "

NITRODERIVATI I NITRODERIVATI che ci interessano sono gli aromatici (non gli alifatici)

Modi in cui può essere scritto un nitrogruppo: insolubili in acqua e sono già tutti cromofori perché assorbono molto bene nella

zona dell'UV e del visibile.

RICONOSCIMENTO

IR

In sono facilmente identificabili perché, come il gruppo NH2, l'NO2 dà a

origine a 2 bande di stiramento con intensità elevatissima (simmetrico e

asimmetrico) Sia posizione che intensità fanno si che il nitrogruppo sia sempre

molto facilmente identificabile in uno spettro IR.

Si hanno 2 bande si stiramento anche nelle ammine I, anche se in zone diverse,

NB:

stessa cosa per il gruppo SO2. Il comune denominatore di gruppo nitro

e ammina I è che hanno gli stessi sostituenti: tutti i gruppi funzionali che sono

costituiti da almeno 3 atomi, di cui 2 identici, danno origine a doppio stiramento

-simmetrico e asimmetrico- (sdoppiamento della banda), per cui ammine II

hanno un solo stiramento.

via chimica

Per il gruppo nitro si identifica indirettamente per riduzione a

gruppo amminico I, per cui poi si deve fare il riconoscimento dell'ammina I

aromatica.

Agenti riducenti: miscela di Fe/Zn in ambiente acido, perché in queste condizioni

si sviluppa H2 (idrogeno nascente), agente riducente in grado di ridurre il

gruppo nitro ad ammina. In ambinete basico si formano altri prodotti (non ci si

ferma ad ammina I aromatica). Non si fa altro che porre la molecola in presenza

di polvere di ferro e HCl: si sviluppa così l'H2 che riduce il nitrogruppo ad

amminogruppo

L'ammina I aromatica che si ottiene, dato che siamo in ambiente acido, è

protonata. L'identificazione si effettua con lo ione nitrosonio: diazotazione e

copulazione con naftolo => formazione di cromoforo rosso.

Esempi: CLORAMFENICOLO NICLOSAMIDE

Cl

Cl

Cl

" O +

- O NH OH

O N NH

+ -

N O O

O OH !&"

Cl OH

" "

! Anello a 5 correlato al benzene. Non ha un comportamento basico (peggio del pirrolo)

24/11

!

! perché ha un sistema aromatico coniugato che aumenta la condivisione del doppietto di N

! con il sistema aromatico. In termini di acidità (cessione dell'H+) è come il pirrolo.

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Quando il gruppo amminico alifatico è inserito in

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una struttura ciclica invece che lineare.

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Ciclo a 6 Ciclo a 5

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Si trova in

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alcuni alcaloidi

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(atropina)

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Se la struttura ciclica è satura (no doppi legami), la

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basicità è uguale a quella delle ammine alifatiche

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(Se si saturano i 2 doppi legami

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si ottiene la pirrolidina).

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Le stesse che servono per deprotonare l'H degli alcoli.

↳

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! È un po' più acido degli alcoli; per quanto riguarda la basicità, può accettare H+

! (

! (comportamento basico) in 3, senza che venga distrutto il sestetto aromatico tipico di un

! 1

sistema di questo tipo. Nelle 3 molecole messe a confronto cambia eteroatomo.

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!

! • Rosso: N in cui si manifestano le proprietà acide (deprotonazione

! ĚĞůů͛ŝŵŝĚĂnjŽůŽƉƌŽƚŽŶĂƚŽŚĂŶŶŽůĂƐƚĞƐƐĂĞŶĞƌŐŝĂ(

! di NH) con relativa pKa. Solo l'imidazolo ha questo valore che è

! leggermente più acido degli alcoli (che hanno pKa ~ 16)

!

! • Verde: pKa di N3 (che funge da base => valore relativo al il centro

!

! basico che può protonarsi visto che ha valore 7, è una base

! La protonazione del pirrolo fa perdere la debole. Può esser visto anche come deprotonazione dell'acido

! L'imidazolo è più basico

! (

struttura aromatica => tendenza coniugato (di NH+): si fa riferimento infatti ad una pKa e non a

! della piridina perché le 2

(

bassissima alla protonazione, motivo per una pKb, per cui si considera la deprotonazione della specie

! !!!!!!!!!

! forme di risonanza

protonata

cui è una base debolissima.

! dell'imidazolo protonato

! • Blu: pKa relativa alla deprotonazione del C adiacente a N (non la

! hanno la stessa energia.

consideriamo)

!

!

!

!

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!

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(

!

! : non è anfotera, ma solo basica (non si ha possibilità di deprotonazione

( • Piridina

! di NH): è una base più forte del pirrolo, ma meno forte della pirrolidina (alifatica)

!

! : dal punto di vista concettuale è la stessa cosa della piridina e

• Chinolina

! dell' , così come tutti gli altri anelli coniugati (eterocicli) Stesso

isochinolina

!

! ordine di grandezza

! , che non è un eterciclo perché è un sistema aromatico che

! • Tetraidrochinolina

! lega una piperidina (ammina II ciclica); non è però un'ammina alifatica perché lega

!

! l'anello aromatico => è un'ammina II aromatica perché NH è direttamente legato

((( ((( ((((( (

! al sistema aromatico (ha infatti il pK di un'ammina debole ~ alla piridina, ma per

Messa solo per confronto dei

!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!

!

! motivi diversi).

valori di pK, pur avendo struttura

!

! diversa!

! è una base più debole della piridina perché ogni gruppo alzo esercita

• Pirimidina

!

! un effetto di attrazione sull'altro: l'introduzione di un 2º N fa si che ci siano

! differenze sostanziali di basicità rispetto alla piridina.

!

! : ci sono 2 centri, uno basico è uno acido acidità si riferisce alla

• Purina

! capacità di deprotonazione di un H presente sul nucleo della purina => solo in 7

!

! si ha un H, che scandisce l'acidità con il relativo valore di pKa e che può essere

! deprotonato dalle basi; il centro basico, coinvolto nelle reazioni di protonazione, è

!

! in N1, ed è una base molto debole.

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!

! In questi eterocicli a 6 con 2 atomi di N va,via solo la posizione degli N

! 24/11 e : non hanno il gruppo estereo ma quello amidico e

• Lidocaina Bupivacaina

ANESTETICI LOCALI quindi hanno massimi di assorbimento diversi in , ma soprattutto nei valori

UV

Sono ottimi esempi di molecole che contengono gruppi esterei e ammidici: 1%

di E (ε riferita a conc diversa); tra le 2 però l'UV non è in grado di

differenziare. In , dato che hanno un'ammide e non un estere, si

IR

differenziano rispetto alle precedenti per lo stiramento del C=O, che è

diverso in esteri e ammidi => è la posizione del C=O che differenzia lo

stiramento. L'NH in questo caso è ammidico e non amminico e quindi stira a

valori minori. le 2 molecole tra loro sono però praticamente identiche per

quanto riguarda i principali segnali.

: l'UV differenzia tra classi chimiche, ma non riesce a differenziare composti

NB

all'interno della stessa classe. Qui interviene l'IR.

Alcune molecole danno positiva la reazione di Vitali-Morin e danno origine a

colorazioni diverse => se si devono differenziare per via chimica si può usare

questa reazione.

Per cloridrato (per identificare il gr.estereo),

idrolisi basica della Procaina

alla fine della reazione di idrolisi dell'estere si ottengono un acido e un alcol: p-

ammino benzoato (perché si è in ambiente basico) + N,N dietil-ammino etanolo,

che in ambiente basico è indissociato (forma non protonata). Per separare questi

prodotti è meglio non fare la distillazione perché c'è un gruppo amminico => si

estrae prima l'alcol (già in forma non protonata => estraibile con solvente

organico); in soluzione basica rimane l'acido in forma dissociata: non si può

I composti più rappresentativi della serie degli esteri derivano dal nucleo dell'ac.p- andare a pH acido perché si ha un gruppo amminico che verrebbe protonato,

amminobenzoico (la Procaina in genere è sempre sottoforma di sale). Lidocaina per cui bisogna calcolare il punto iselettrico per rendere la molecola in forma

2,6 dimetil-

e Bupivacaina sono invece ammidi e sono xiledili (ammidi della indissociata ed estraibile con solvente organico.

anilina). Ognuno ha un suo p.f (non saperli a memoria!), ma è importante guardare

le caratteristiche UV e IR: Per (del gruppo ammidico), i prodotti che si

idrolisi basica della Bupivacaina

• Benzocaina Procaina: UV

e in le 2 molecole non sono differenziabili perché ottengono sono un'ammina primaria aromatica (2,6 dimetil anilina) e un acido

hanno valori molto simili (i valori di differiscono di poche unità) =>

λmax

l'impronta molecolare è la stessa dato che i valori sono determinati da ciò che carbossilico che, in amb.basico, si troverà come ione carbossilato, inserito nella

lega il gruppo aromatico: in entrambi i casi c'è un gruppo amminico I + un gr EA struttura della piperidina. Per l'identificazione, si estrae direttamente l'ammina I

IR

di un estere; la catena laterale non influenza l'impronta in UV. In sono riportati aromatica che, a pH basico non è protonata e quindi estraibile con solvente

il valore dello stiramento del C=O (estereo) e dei 2 segnali NH2 (simmetrico e organico; l'anione carbossilato rimane in soluzione e quindi si acidifica perché si

asimmetrico), presenti in entrambe le molecole; tra le due molecole cambia che in è a pH 12-13 (soda!). Attenzione alla piperidina = ammina alifatica III (base

una è presente l'ammina terziaria alifatica: visto che la Procaina ha un'ammina forte) per cui bisogna andare a pH tale per cui la molecola è formalmente

terziaria, in IR non ha segnali N-H, ma solo stiramenti C-N alifatico, non presenti scarica (pH isoelettrico) e quindi estraibile con solvente organico.

nella Benzocaina.

• Tetracaina: UV

in presenta uno spostamento batocromico rispetto alle Con la si ottengono gli stessi prodotti (2,6 dimetil anilina + ione

Lidocaina

precedenti perché l'ammina è II: il gruppo C4H9 aumenta la densità elettronica carbossilato che porta un gruppo amminico, ma l'ammina alifatica III non è

IR

dell'N (è ED). In si differenzia dalle precedenti perché ha una sola banda N-H, ciclica), non cambia nulla rispetto alla piperidina!

non si hanno i 2 stiramenti simmetrico e asimmetrico.

reazione di VITALI-MORIN

La dà origine a colorazioni diverse in

relazione al tipo di anestetico locale. Questa reazione non è specifica per gli

alcaloidi e neanche per gli anestetici locali: se si è capito di avere un anestetico,

si può differenziare quale sia sulla base del colore che si forma. REAZIONE DI ZIMMERMANN

Se si prende un derivato aromatico polinitrato (come l'acido picrico = trinitro

fenolo = substrato aromatico polinitrato già di per sè), questo reagisce con

acetone che, in basi, essendo un metilene attivato, forma un carbanione

sull'acetone; questo riesce ad attaccare il nucleofilo polinitrato in una posizione

ben definita e si forma un ( ) = specie

complesso sale di Meisenheimer

σ

colorata per l'estesa coniugazione, dato che si possono scrivere un elevato nº di

forme di risonanza => l'azione dell'acetone può attaccare un substrato

reazione di ZIMMERMANN,

aromatico polinitrato. Questa reazione è la

che serve per identificare composti che portano metileni attivabili: si può

identificare una molecola come l'acetone (o altre sostanze con un H movibile in

a un carbonile), facendola reagire in ambiente basico si forma il carbanione,

α

che si fa condensare con un substrato aromatico attivato, come l'ac picrico (=

reattivo che serve per identificare un metilene attivato come l'acetone perché

forma un complesso colorato molto delocalizzato).

VITALI MORIN

La è l'altra faccia della medaglia di questa reazione: se si

vuole identificare un nucleo aromatico nitrato, si condensa con acetone in

ambiente basico e si forma la stessa molecola colorata delocalizzata (

sale di

).

Meisenheimer

: Non è una reazione specifica, dato che il requisito fondamentale è la

NB

presenza di un sistema aromatico che possa essere nitrato => sostituzione

nucleofila e attacco del carbanione (risulta positiva anche per il Fenobarbital).

NB:

=> la zimmermann nasce per identificare i metileni attivati, ma può essere

usata anche per altri scopi, prendendo un nome diverso come la Vitali Morin.

Nascono con finalità differenti, ma i composti che si formano sono gli stessi.

VITALI:

Esiste anche una reazione chiamata solo si ferma allo stadio di dinitro-

derivato e non usa l'acetone in ambiente basico. Anche in questo caso si

sviluppano colorazioni più o meno intense in relazione alla natura dell'alcaloide

di partenza. Colorazione violetta

(*)

L'ossidazione può essere promossa da un eccesso di dinitro derivato (*) che si

riduce a mono-/di- amminoderivato

Valida per il riconoscimento dei Tetracaina: dà positiva la vitali-morin anche se non contiene gruppi nitro perché si ha un

NITRATI (nitro benzene + H2SO4); substrato aromatico nitrabile (si può trattare con ac.nitrico) e lo si tratta poi con

NUCLEI AROMATICI dopo nitrazione; acetone in ambiente basico => quando si ha un substrato aromatico, si può nitrate e

METILENI ATTIVATI poi trattare in acetone in ambiente basico: si forma il carbanione che attacca il substrato

=> composti con sistema aromatico nitrabile aromatico nitrato si forma un sale di meisenheimer.

Non è riportata in FU la VITALI-

MORIN, anche se reagisce

positivamente come la

Tetracaina, ma con una

colorazione diversa.

REAZIONE DI

VITALI-MORIN

Si utilizza

ac.nitrico conc,

acetone e KOH

in soluzione

alcolica, altrimenti

può non

solubilizzarsi.

!

! 01/12

!

!

!

! Sono i precursori dei

! sulfamidici.

!

!

!

!

!

! È il vero precursore dei sulfamidici

Hanno caratteristiche di acidi Acido che porta in para SO H e

3

molto forti perché un acido è NH , già visto viene trattato

2

tanto più forte quanto più è con sodio nitrito in ambiente

stabilizzata la forma acido per fare un diazo-derivato:

deprotonata e in questo caso si forma un diazo-aromatico per

la carica - può essere identificare i fenoli.

delocalizzata su 3 O, per cui si

hanno 3 formule di risonanza. È difficile protonare il gruppo SO3- perché sono acidi molto forti!

Reazione che si utilizza per ottenere un sulfamidico: si parte dal cloruro di un acido

(benzensolfocloruro) che viene fatto reagire con un'ammina più o meno sostituita.

Tutti i sulfamidici hanno la stessa struttura generale di base e tutti hanno N e S. RICONOSCIMENTO: Le molecole devono contenere N e S,ma devono avere

• R nella struttura generale è un H in quasi tutti i sulfamidici per cui si hanno anche i requisiti di solubilità viste. Le molecole che contengono S e N sono divisi in

ftalil sulfatiazolo

ammine aromatiche primarie, tranne nel caso del e del più sottogruppi: solfati di basi (caratterizzati dall'essere molto solubili in acqua), i

succinil sulfatiazolo, che hanno un'ammide al posto dell'ammina. sulfamidici (NB: esiste poi una 3ª classe insolubile in acqua, a cui appartengono anche

sulfanilammide, ftalil- e succinil- sulfatiazolo che non sono così facili da identificare perché danno

• R' è H solo nel caso della in tutti gli altri sono anelli negatività a molte reazioni come altre sostanze contenenti N e S che però non

eterociclici. sono sulfamidici);

• Quelli che contengono un gruppo amminico primario (tutti tranne i 2 con gruppo

reazione delle ammine primarie

ammidico), danno positiva la reazione alla

aromatiche (diazotazione e copulazione con naftolo precipitato rosso

intenso; reazione da effettuare a 4°C sennò il diazo- si decompone).

Le sulfonammidi sono molto più difficlmente idrolizzabili rispetto alle ammidi Rodillon:

• Reazione di si mescolano in parti uguali, solo al momento dell'uso i 2

normali (resistenza all'idrolisi); questa resistenza al processo idrolitico è reattivi acqua di bromo e soda in capsula e si aggiunge la sostanza solida: si

importante per la sintesi (equilibrio tutto spostato a ex verso la formazione del sviluppa una colorazione arancio solo nel caso dei sulfamidici che danno reazione

sulfamidico: il processo non è reversibile); ma è importante anche perché questo Il reattivo è bromo in soda => È

positiva (ovvero tutti tranne i due ammidici).

fa si che non si utilizza mai un procedimento idrolitico, come avviene invece una reazione di bromurazione: sostituzione elettrofila all'anello aromatico

nelle ammidi, per il riconoscimento. attivato dal gruppo amminico. Non reagiscono le molecole con gruppo

ammidico perchè questo sostituente non attiva l'anello aromatico (non è ED),

SOLUBILITÀ: Tutti i sulfamidici sono insolubili in acqua, importante per capire il mentre l'ammina funge da elettrondonatore, attivando l'anello.

lab se si ha tra le mani un sulfamidico (non basta sapere che contengano N e S). • Reazione dell'indofenolo che dà colorazione violetta.

La maggior parte contiene però un gruppo amminico primario: punto fusione,

• Si può ricorrere anche al di elemento di differenziazione tra

• L'ammina primaria aromatica (R=H) è una base debole => è solubile solo in una molecola e l'altra.

acidi forti (acidi minerali). Questo non vale per le due molecole che hanno

un'ammide invece dell'ammina.

• Il gr.solfonammidico è un acido debole (pKa ~ 10, come il fenolo) per cui

sono solubili anche in basi: gli H di questo gruppo sono deprotonabili in

ambiente basico a pH almeno 12, dando dei sali vedi test di heisberg per le

ammine primarie, per differenziarle dalle secondarie e dalle terziarie: si fa

reagire l'ammina con benzen-solfocloruro e si ottiene la solfonammide che, se

non contiene H acidi (non è sostituita) è primaria e quindi può essere

deprotonata e si solubilizza in soda.

NB: Hanno tutte questo centro acido tranne la sulfaguanidina perché ha il

gr.guanidinico, che perde completamente le caratteristiche acide (è basico).

=> tutti i sulfamidici sono insolubili in acqua, solubili in acidi e solubili in basi, con

le eccezioni viste. NB: alcuni hanno PF sovrapponibili

in questo caso questo

parametro non è discriminante. Si utilizzano soda e cloro, che servono per costruire l'ipoclorito = ossidante. Reazione

simile in cui si utilizza iodio invece di cloro per costruire l'ipoiodito (sempre con

caratteristiche ossidanti) è la reazione di Liebenn, che serve per riconoscere i metil-

chetoni (carbonile che portano in un metile); questa reazione è data anche dagli

α

alcoli con in un carbonile, perché questi composti possono essere ossidati a chetoni.

α

Si fa condensare l'ammina aromatica con il fenolo (copulazione ossidativa); si forma la

chinon-immina, colorata. Non reagiscono ancora i sulfamidici con gruppo ammidico

perché non hanno il gruppo amminico che va incontro alla copulazione.

Si forma un composto colorato.

(=> Rodillon modificata)

Invece di bromo come tale in questo caso si usa qualcosa che genera bromo:

bromato e bromuro che consentono di formare Br2 in situ. Si usa il reattivo in

eccesso altrimenti non si effettua nessuna titolazione si addiziona KI in

eccesso che viene ossidato dal bromo (iodo stria); lo iodio che si libera viene

titolato con sodio tiosolfato.

TABELLA: Sviluppo di colorazioni diverse per ogni sulfamidico per reazione con rame

solfato o cobalto nitrato: si ottengono precipitati per reazioni con entrambi i reattivi, per

ottenere le 2 colorazioni.

Si deve lavorare con una soluzione satura di sulfamidico per visualizzare la colorazione

corretta. Si deve solubilizzare il S. in basi (bisogna portarlo in soluzione è quindi si fa il

sale), ma non si deve avere ambiente troppo basico nè troppo acido, per cui bisogna

calibrare la soluzione satura, cosa molto difficile: la reazione avviene a pH neutro.

Preparata la soluzione satura, conviene dividerla in due parti: una si fa reagire con il

cobalto e una con il rame; controllare prima il pH, perché solo in certe condizioni si

sviluppano i composti colorati: la complessazione avviene solo a pH neutro!

NB: effettuare questo saggio solo per sulfamidici con PF molto vicini perché è una

reazione complicata! Il succinil sulfatiazolo viene trattato allo stesso modo: si parte dall'acido succinico,

che si ottiene per trattamento acido della molecola di partenza, si passa all'anidride

succinica che si fa condensare sempre con 2 moli di resorcina: si ha condensazione e

NB: Diluendo con H2O cambia il si perdono 2 molecole di acqua. Quello che cambia è il residuo.

pH della soluzione! Il sistema si chiude per RICONOSCIMENTO

perdita di 2 molecole

di H2O e si ottiene

una molecola con 3

anelli condensati

molto coniugati.

Reazione: acido bicarbossilico aromatico (ftalico), ottenuto dal trattamento in ambiente

acido dello ftalil sulfatiazolo (si rompe il legame ammidico); questo acido, in ambiente

acido e con riscaldamento, dà anidride ftalico che reagisce con 2 moli di Resorcina (2

OH in meta) e si forma un intermedio che, in soda e dopo diluizione, porta a formazione

di un composto molto coniugato perché si perde una 1ª molecola di acqua, poi una 2ª e

il sistema si chiude, dando un sistema con 3 ciclisti coniugati fra loro.

Si forma una colorazione e poi fluorescente che scompare se si va a pH acido.

NB: l'ultima molecola è fluorescente, quella precedente aperta invece non lo è, ma è una

molecola colorata. Acidificando la fluorescenza scompare perché si protona

. Anche la molecola

l'O e la coniugazione diminuisce in modo consistente

aperta è coniugata (ha la stessa estensione di coniugazione), ma non è fluorescente

perché non ha gli anelli condensati una molecola per essere fluorescente deve

contenere innanzitutto un elevato grado di coniugazione (elevata coniugazione di sistemi

come la molecola aperta), ma deve avere un sistema rigido: con i 3 sistemi condensati,

π,

al molecola è planare e quindi rigida.

TABELLA: è descritto un altro sistema che consente di differenziare i diversi

sulfamidici Anche la cromatografia su strato sottile -TLC- può essere utile per

differenziare tra una molecola e l'altra della stessa classe. Non identifica in modo

diretto, ma bisogna sempre confrontare con una molecola di riferimento: la tabella NB: Quando si lavora in ripartizione in fase acquosa, si può modulare il pH della

porta 3 sistemi di solventi utilizzati come fase mobile. soluzione:

Con la TLC si può lavorare in adsorbimento/ripartizione come tutte le tecniche • Una (ammonio idrossido) rende le molecole con centro

fase mobile basica

cromatografiche, con gli stessi criteri: dipende dalla natura delle molecole da basico in forma non protonata, scarica, indissociata (=> più facilmente estraibili in

separare. Per realizzare un adsorbimento/ripartizione si lavora sulla fase mobile: la solvente organico), in questo caso non si estrae, ma sono trascinate dalla fase

fase stazionaria è formata da strati di gel di silice depositate su un materiale di mobile composta dal solvente organico (la fase stazionaria è quella acquosa

supporto (vetro/alluminio); la fase stazionaria è sempre la stessa perché è l'elemento basica): le basi sono più facilmente eluite dal solvente organico (massima affinità

per il solvente organico e minima per l'acqua => migrano più velocemente). Non

a maggior capacità separativa che ci può essere; la fase mobile invece differisce tra fa nulla invece su una sostanza non ionizzabile. Sostanze acide invece sono

ripartizione e adsorbimento: nella ripartizione si ha una ripartizione tra acqua (ad un dissociate e quindi hanno più affinità per la fase acquosa, che è basica.

determinato pH, per cui può essere anche ammonio idrossido) e un solvente => => SE SI HA UNA SOSTANZA BASICA SI USA UNA FASE MOBILE CHE

quando si mette la lastrina nella vasca cromatografica in cui si ha il gel di silice, CONTIENE UNA BASE PER FAR ELUIRE LE MOLECOLE; SE SI HANNO INVECE

l'acqua va a saturare tutti i siti attivi silanolici del gel di silice => è come se si SOSTANZE ACIDE E SI USA UNA BASE, TENDERANNO AD ESSERE SALIFICATE E

formasse, man mano la miscela di solventi sale per capillarità lungo la lastrina, un QUINDI RESTANO ATTACCATE ALLA FASE STAZIONARIA ACQUOSA E QUINDI

AL PUNTO DI SEMINA: il solvente non sarà in grado di eluirle.

"velo d'acqua" perché si va a costituire la fase liquida "acqua-supportatata" sulla fase • Con una (acido formico) si ha l'opposto: si rendono gli acidi

fase mobile acida

solida => Nella ripartizione si ha una separazione in base al fatto che le molecole in forma indissociata e quindi solubili nel solvente => migrano e con Rf elevati;

siano più solubili in ambiente acquoso o in solvente organico e migrano in modo viceversa gli acidi protonano le basi per cui tendono a rimanere nella fase

diverso in base al coefficiente di ripartizione; con adsorbimento invece non si lavora stazionaria = acqua, inchiodate al punto di semina (non eluite) mentre rende gli

in acqua. acidi indissociati.

Rf = fattore di ritenzione, è il rapporto tra la corsa in cm della sostanza (misurata

dal punto di semina al punto di arrivo della molecola) e tra la distanza in cm

percorsa dal solvente. Tutte le sostanze hanno quindi Rf compreso tra 0 e (0 se

1

non si muovono e se si muovono come il solvente).

1

In questo caso si usano 3 solventi e non uno solo perché se si usa un unico sistema

di solventi, si trova corrispondenza di Rf tra uno standard è un sulfamidico; in quella

fase mobile però possono essere moltissime le sostanze che danno lo stesso Rf del

sulfamidico => Solo se esiste corrispondenza di Rf in più sistemi mobili (in più

solventi), si può dedurre che la molecola che presenta un certo Rf di una sostanza di

riferimento, è effettivamente la molecola che si ha in mano; se se ne usa uno solo

non si può avere questa certezza. => Serve verificare che, anche cambiando fase

mobile, sia lo standard che la sostanza da analizzare abbiano il valore di Rf riportato

nella tabella.

In questo caso il sistema di solventi A è semplice esanolo, per cui si lavora in

adsorbimento (perché non c'è acqua); la B è acetone e ammonio idrossido => è usa

soluzione acquosa a pH basico per cui si lavora in ripartizione; C è cloroformio

metanolo => è adsorbimento. ! 02/12

ALCALOIDI: sono generalmente di origine naturale anche se possono essere

modificati per via chimica => si hanno anche i derivati si semisintesi. Contengono !

1/+ atomi di N, generalmente presenti in forma eterociclica. In genere sono salificati !

!

con acidi organici. !

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! N alifatico

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! N aromatico

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! => 2 N basici ma con basicità diversa

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! È uno di quei casi in cui

! N non è eterociclico

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! Se si tratta la droga con una soluzione basica (ammonio idrossido al 10% o

! carbonato al 10%), si rendono gli alcaloidi in forma indissociata e quindi più solubili

!

! in solvente organico (metanolo, che non dà ripartizione). In genere infatti gli alcaloidi

!

! sono in forma di sali (N basico è protonato) => se si tratta con una soluzione basica

! si toglie la scarica positiva. In metanolo infatti passa infatti una molecola indissociata

!

! più che un sale.

!

!

! La droga viene trattata con acido solforico (condizione opposta alla precedente)

! => si vanno a salificare tutti gli alcaloidi, anche quelli che non lo sono. Il corpo di

! !

Globalmente si può fare una suddivisione che tiene conto dei valori di pK, che fondo viene filtrato; si tratta con ammoniaca conc e si rendono così gli alcaloidi in

!

! forma non protonata (si tratta con base conc) e quindi estraibili con solvente

possono essere compresi fra: ! organico (etere etilico). È l'applicazione dell'eq di HH a miscele.

!

! Non si fa nessuna estrazione selettiva, ma si estraggono tutti gli alcaloidi, tutte le

! sostanza di natura basica.

! Anello piperidinico è una

! Il passaggio di una fase organica in un ambiente anido (sodio solfato anidro) serve

! base forte per trattenere piccolissime quantità di acqua => serve a recuperare solo il solvente

!

! (etere) e trattenere tutta l'acqua che potrebbe essere presente come

!

! contaminazione. Con questo 2º metodo si fa un arricchimento perché si va ad

Esistono 2 procedimenti diversi per preparare gli alcaloidi, diversi in base alla quantità di alcaloidi: arricchire il campione di tutte quelle molecole con proprietà basiche (il trattamento

! iniziale è infatti con acido solforico) In acido solforico vanno tutte le sostanze di

! carattere basico perché si fanno sali, e tutte le sostanze idrofile solubili in acqua (se

!

! quindi ci fossero zuccheri, inizialmente si porterebbero dietro anche questi);

!

! successivamente con estrazione con solvente organico si selezionano solo le

! sostanze basiche e si eliminano tutte le sostanze idrofile, che rimangono in acqua.

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Tutti portano N in un ! !

eterociclo saturo/insaturo; ! !

! !

sono pochissimi gli alcaloidi ! !

! !

con gruppo amminico libero ! !

(= amminici! di cui ! !

! !

proptotipo è l'Efedrina). ! !

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Alcuni degli alcaloidi dell'oppio

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! ! = base forte

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! Si formano anche in questo caso sali insolubili perché gli alcaloidi sono basi e si

!

! fanno reagire con acidi.

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! Sono comunque reazioni ASPECIFICHE che non differenziano tra un alcaloide e

! Sono reazioni

! l'altro

! aspecifiche di

! precipitazione di !

! !

! sali insolubili.

Sale inorganico = iodomercurato di potassio !

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! !

Iodobismutato di potassio !

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! !

! Miscela di iodio e ioduro di potassio !

! !

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! !

Il Dragendorff è uno dei reattivi più utilizzati anche per evidenziare in ! In queste condizioni si ha sia la componente acida, che soprattutto quella ossidante,

!

cromatografia su strato sottile gli alcaloidi (= sostanze basiche): si spruzza la ! che gioca un ruolo determinante. Si possono ottenere colorazioni rosse molto

!

lastra cromatografia una volta effettuata la corsa (=> quando asciutta) con il ! intense oppure fluorescenze; visto però che le colorazioni non sono molto

Trinitro fenolo: i gruppi nitro !

reattivo e si osservano macchie arancio-rosse intense in corrispondenza degli differenti, non sono reazi aspecifiche di identificazione.

!

aumentano l'acidità del fenolo => è

alcaloidi su fondo giallo. !

un acido molto forte (pK scende !

Sali = , in genere gialli

picrati !

molto: vedi acidità fenoli). !

!

!

!

!

Acido tri idrossi benzoico !

!

!

!

! N più basico => salificabili anche con acidi deboli.

N con basicità minore => servono acidi forti per salificarlo.

(Se si salificano entrambi gli N)

ⓐ Serve per identificare la chinina base o la chinina cloridrato => i derivati della china. Biureto = reattivo che si utilizza per evidenziare

le proteine totali.

Si fa una soluzione acquosa (se si tratta di chinina cloridrato in forma di sale) o acida (se

è la chinina base), si addiziona acqua di bromo e si vede istantaneamente decolorazione ⓑ Reazione di

del bromo perché la chinina contiene un doppio legame coniugato => si ha una reazione complessazione con ioni rame:

di addizione al doppio legame; si addiziona poi una goccia di NH3 conc e si sviluppa una si usa rame solfato in

colorazione verde molto intensa. ambiente basico e si forma un

: In presenza di Br, dopo che si è formato il di-bromoderivato, si ha una

NB cromoforo azzurro viola.

(come avviene nei citocromi p450) la 2ª molecola di

dealchilazione ossidativa Problema: il rame solfato è di

Br2 funge da ossidante e si forma il , in equilibrio con la forma (O-

fenolo chinonica un colore turchese molto

dealchilazione). Dato che si è sempre in eccesso di Br2, questo va a fare una intenso, ancora più intenso in

sostituzione in al gruppo chinonico (sostituzione dei 2 H).

α ambiente basico (blu) =>

A questo punto si addiziona l'NH3 (come NH4OH): si ha sostituzione Nu di 2 OH che bisogna cogliere la formazione

entrano al posto di 2 Br. Questa struttura è altamente instabile => perde H2O e si di un cromoforo fra l'azzurro

forma un . Si è sempre in presenza di NH3 => si ha attacco Nu di questa su

di-chinone e il viola => bisogna fare

uno dei 2 chinoni a dare un'orto-chinon-monoimmina, di color verde smeraldo. questo saggio a confronto con

CROMOFORO AZZURRO-VIOLA un bianco di reattivi (senza

: I 2 N della chinina non hanno la stessa basicità!

NB efedrina) per cogliere le

differenze.

in una provetta si mette solo il reattivo e nell'altra reattivo + efedrina e si porta

avanti la reazione in parallelo.

Diversi derivati con modifiche minime OH in 6 modificato

(ossidato) OSSIMORFONE

IDROMORFONE

MORFINA 9-16% (OH in C14)

Etere metilico della morfina

2. FOLCODINA CODEINA

I. Fenolo (OH in 3 modificato da 0,8-2,5%

un etere morfolinico) IDROCODONE

Ossidazione in 6 della codeina

Funzione amminica modificata

(allungamento della catena con

NALORFINA NALOXONE

introduzione di un radicale allilico) Nucleo tetraidro

isochinolinico (saturo)

1. Se si tratta Efedrina con permanganato in amb basico per soda => è un ossidante forte

che scinde la molecola dell'efedrina, rompendo il leg C-C e si formano 2 aldeidi + Ammina III alifatica

metilammina (si passa attraverso una serie di intermedi non isolabili). Ci si accorge (base forte) =>

dell'avvenuta reazione per l'odore particolare che si sviluppa della benzaldeide (tutte le basicità diversa dal

aldeidi hanno odore). nucleo

2. Se si riscalda (fusione a secco, non in ambiente acquoso ma si prende la sostanza come isochinolinico

PAPAVERINA 0,5-2,5%

tale e si scalda) si ha anche in questo caso scissione ossidativa diversa da quella con il

permanganato: si ha formazione di metilammina e di un propriofenone, con NOSCAPINA o NARCOTINA

Nucleo isochinolinico

profumazione ancora più netta (~ fiori). 3-10%

=> per l'efedrina ci sono 3 reazioni. Formaldeide in ambiente acido: si esalta

l'elettrofila del C carbonilico e si forma

REAZIONI ALCALOIDI DELL'OPPIO una specie elettrofila (con carica +) =>

attacca la morfina in orto al gruppo

fenolico (attivante), nelle altre posizioni è

MARQIS (H2SO4 / HCHO) Colorazioni diverse in base al substrato. impossibile!

Non differenzia tra morfina e derivati

ໄ

• Morfina violetto perché tutti hanno lo stesso nucleo

ໄ

• Nalorfina violetto fenantrenico (stessa struttura), mentre

ໄ

• Codeina violetto Papaverina e Noscapina hanno colorazioni

ໄ

• Diidrocodeina violetto diverse.

ໄ

• Folcodina violetto Si è sempre in ambiente acido => Protonazione dell'OH a dare una specie non stabile che perde

ໄ ໄ ໄ

• Papaverina giallo rosa porpora H2O a dare una nuova specie elettrofila (CH2+) che attacca la morfina sempre in posizione orto

ໄ

• Noscapina blu-violetto.

La morfina per esempio, con il reattivo di Marquis, forma una rosso porpora che

bachelite

si trasforma in azzurro-violetto. Calla condensazione della morfina con 2 molecole di HCHO Ponte metilenico che unisce 2

e successiva ossidazione si forma (a) a struttura chinonica, in cui la colorazione violetta è molecole di morfina

attribuibile alla formazione di ioni ossonio-carbenio (b) stabilizzati per mesomeria.

Con formaldeide e ac.solforico si ha condensazione di 2 molecole di morfina (dovuta alla

fromaldeide) e si ottiene una colorazione violetta perché la specie che si ottiene ha una

carica + e un'estesa coniugazione (sistemi coniugati).

π (Chinone)

La forma chinonica è in equilibrio con tutte le forme di risonanza => si ottiene la colorazione

violetta (ioni ossonio-carbeni): si formano specie molto se localizzate che portano allo L'acido solforico funge da ossidante e ox il C metilenico di congiunzione tra i 2 anelli aromatici,

sviluppo della colorazione. inserendo un gruppo OH, si perde una molecola di H2O prelevando un H da uno dei 2 anelli

aromatici. PRODOTTO = BACHELITE

Si è sempre in presenza di formaldeide in ambiente acido (H+ protona OH); la specie è però

instabile => perde H2O, si forma il CH2+ e si origina un nuovo elettrofilo che lega la molecola a

ponte formando la bachelite.

DETTAGLIO MECCANISMO APOMORFINA Sia morfina che codeina, quando scaldati in ac.solforico, vanno incontro a trasformazione

chimica e danno l'apomorfina: si apre il ponte etereo, si forma un difenolo e il sistema si

riarrangia dando un'aromatizzazione (2º anello aromatico che prima non c'era).

APOMORFINA

La morfina e i suoi analoghi caratterizzati dalla presenza di un OH in C6 e un doppio

disidratazione

legame 7-8, subiscono la classica reazione di a dare un carbocatione

Δ aromatizzazione

allilico che si stabilizza per dell'anello e formazione di apomorfina.

In ambiente acido si ha protonazione dell'OH a dare una specie instabile che perde H2O

=> si forma un carbocatione allilico, si ha a questo punto una serie di reazioni che

comprende: trasposizione della carica +, apertura (rottura legame C-N) e contemporanea

aromatizzazione; la carica + quindi va a chiudere sul sistema aromatico (è un elettrofilo)

dando apomorfina. Non ci si accorge però della sua formazione perché non da nessun

cromoforo particolare, per cui la reazione va avanti e può dare 2 reazioni colorimetriche.

Carbocatione allilico

APOMORFINA,incolore

Cloruro ferrico =

(Ac.nitrico = ossidante che non

agente ossidante e nitra ma ossida

nitrante) solo i 2 gruppi

fenolici

Colorazione azzurra dovuta

alla formazione del derivato

Nitrazione in para al gruppo fenolico e contemporanea chinonico.

ossidazione dei 2 gruppi fenolici a dare una specie di chinonica

nitrata, con colorazione rossa.

PAPAVERINA: Va incontro facilmente a ox a dare REAZIONI ALCALOIDI DELL'OPPIO

papaveraldina = prodotto di ox che si può trovare

spesso nelle preparazioni farmaceutiche per via

iniettabile => in soluzione le molecole sono più

facilmente ossidabili rispetto a quando sono allo stato COCAINA CLORIDRATO =

solido ad es in compresse. metil benzoil ecgonina

PAPAVERALDINA (in Sistema bicicli o nortropano

preparazioni

PAPAVERINA (pKa = aza [3,2,1] biciclottano. Fusione

farmaceutiche). Si ottiene

5,9). È sensibile a luce piperidina + pirrolidina

per doppia ossidazione

e aria. N-metil derivato = TROPANO

(prima ad OH e poi a

H₂SO₄ C=O) della papaverina =>

si ottiene per

Si tratta in ambiente acido con anidride decomposizione ossidativa.

acetica (Ac₂O) si ottiene un'acilazione al ATROPINA SOLFATO =

sistema aromatico). (± ISOCIAMINA)

La 9 differisce per il Ac.tropico

doppio legame: H va da

C su N che diventa NH. (-) ISOCIAMINA SOLFATO = isomero levogiro

Equilibrio delle 2 forme Il gruppo amminico

ottenuto attacca poi il

gr.carbonilico, con

spostamento di e- (H

finisce su O ex OMATROPINA

carbonilico. BROMIDRATO = Ac.mandelico

Si ha formazione di un ciclo SCOPOLAMINA

BROMURO =

CORALINA IOSCINA

Protonazione di OH e perdita di H2O, per cui rimane

11

la carica + su N. Il composto ( ) ha

coralina

colorazione gialla ma allo stesso tempo dà Porta N quaternario (non basico)

fluorescenza verde intensa perché il sistema è molto

coniugato, (4 sistemi rigidi con coniugazione estesa): METILTROPINA

la carica + contribuisce in modo significativo e BROMURO E NITRATO

soprattutto il sistema è rigido.

Se si riduce scompare la fluorescenza perché si

CORALDINA elimina carica + e si toglie un doppio legame => si

ottiene la , non più coniugata estesamente.

coraldina METILSCOPOLAMINA

NITRATO

La carica + su N impedisce il passaggio della bee => lipofilia diversa

ALCALOIDI TROPANICI - Esercizi: NB: quando nel compito si ha la domanda "proporre reazioni chimiche di

(derivato a nucleo tropanico che ha di diverso rispetto all'atropina il

Cocaina conferma dei gruppi funzionali del p.a" => significa identificare prima tutti i

fatto di avere una sostituzione diversa in 3 e sul anche C2; cambia poi l'acido che gruppi funzionali che non richiedono scissione idrolitica e per ultimi si lasciano

esterifica il gruppo alcolico): ha 2 gruppi esterei e se si idrolizza si formano quelli che devono essere idrolizzati (esteri, ammidi es eteri).

Acido benzoico con gruppo alcolico II Se si considera l'Atropina base (solfato), prima dell'idrolisi quali sono i gruppi

Metanolo funzionali da riconoscere? Ammina terziaria, alcol primario, nucleo aromatico,

Carbossilato su un nucleo che contiene N basico. estere. L'estere si lascia per ultimo; la sequenza non è obbligatoria: si può partire

Si hanno quindi 3 prodotti: metanolo, benzoato di Na (se si usa soda) e nucleo da qualsiasi altro gruppo, basta che si lascia per ultimo il gruppo estereo (perché

tropanico, che contiene sia N basico che l'anione carbossilato (in 2), che alcol II richiede idrolisi) e che si considerino le possibili interferenze fra gruppi.

(in 3). Come si fa per separali? Si è in ambiente basico e si estrae l'alcol • Nitrazione per il sistema aromatico non interferisce con altri gruppi

distillando l'intera miscela di reazione (il metanolo distilla e si identifica con il • Il gruppo alcolico I si può riconoscere per ossidazione con permanganato a

p.e); nella soluzione basica rimangono benzoato e nucleo tropanico (che porta N caldo che porta direttamente ad anione carbossilato (acido) oppure ci si può

basico e anione carbossilato). Si porta il pH a 2 e solo il benzoato diventa fermare allo stadio di aldeide con la Sarett-Collins che è più selettiva (quando

ac.benzoico, in forma indissociata e quindi estraibile con solvente organico; si ha un gruppo alcolico I conviene utilizzare quest'ultima perché non

l'altro anione carbossilato non precipita perché a pH 2 l'N basico è protonato e interferisce con niente!). Lucas non si può usare perché bisognerebbe fare una

mantiene la molecola in soluzione => rimane la forma protonata del nucleo sost nucleofila del gruppo alcolico con un alogeno (Cl): si forma un alogeno-

tropanico, per cui si deve calcolare il punto (pH) isoelettrico considerando come derivato insolubile, che precipita (ci si basa sul fatto che si forma un

valori basi quelli di un'ammina alifatica (base forte pKa = 10) e di uno ione precipitato); va bene per composti solubili ma l'atropina solfato, pur essendo

carbossilato (pKa acido carbossilico = 4) => si deve andare a pH 7 per rendere un sale e quindi solubile, ha un centro basico e visto che serve ambiente acido

in forma formalmente scarica il nucleo e quindi estrarre con solvente organico. (perché il reattivo contiene HCl), il centro basico si protona e mantiene in

soluzione la molecola => non si vede nessun precipitato anche si forma

: se si idrolizza a pH basico (sistema ottimale per effettuare un

Atropina l'alogenuro.

processo idrolitico) si ottengono acido e alcol. Non si tocca il pH e si estrae Quando si scinde il gruppo estereo, si forma un nuovo alcol I che si deve

direttamente il nucleo tropanico che porta il gruppo alcolico II perché si è già identificare, ma visto che si trova sulla porzione di sx (A), basta riconfermare

nelle condizioni in cui il gruppo amminico è in forma scarica e quindi estraibile l'ammina terziaria già riconosciuta sulla molecola intera; quando si isola poi

con solvente. Rimane in soluzione il carbossilato dell'acido tropico. l'acido tropico (porzione B di dx), è questo che contiene l'anello aromatico, già

Si va a questo punto a pH 2 per rendere l'acido tropico in forma indissociata ed riconosciuto sulla molecola non idrolizzata => sulla molecola che dà positiva la

estraibile con solvente organico. reazione con la fenoftaleina si riconferma il sistema aromatico (per questo

Una volta separati si procede all'identificazione: si deve confermare la vanno identificati a monte sulla molecola a monte, una volta idrolizzati, si

formazione di un alcol II e di un acido carbossilico. identificano i 2 prodotti andando a confermare la presenza / assenza sul

• Gruppo alcolico si identifica con ossidazione con permanganato acquoso a porzione A o B)

caldo. Ci sono limitazioni / interferenze per l'utilizzo di questa metodica? No

perché si ha solo un'ammina III alifatica => si ox il gruppo alcolico a chetonico Nell' cambia l'acido che si forma: mandelico invece che tropico.

omatropina

che si identifica poi con la 2,4 dinitro genio idrazina (si deve confermare la

formazione di un chetone).

• Come si fa a dimostrare che si è formato l'ac.tropico? per dimostrare

innanzitutto che si è formato un acido carbossilico si usa la Fenoftaleina La quindi è più generica perché serve per identificare molecole

Zimmermann

ZIMMERMANN / VITALI MORIN ਯ

come l'acetone, facendolo condensare con un dinitro benzene (è diverso!) la

Zimmermann nasce per identificare i metileni attivati da un gruppo carbonilico (=>

È una reazione di sostituzione nucleofila su anelli aromatici disattivati. Si di-nitra in a un gruppo carbonilico, come l'acetone): in ambiente basico danno il

α

l'anello aromatico (vale per sostanze con anello aromatico) meta dinitro derivato; carbanione che attacca un substrato preformato (es dinitro benzene): si forma un

quindi si attacca l'anello (dinitro benzene) con un nucleofilo (carbanione), ottenendo sale di Meisenheimer che ha estesa coniugazione e si vede colorazione.

un detto SALE di MEISENHEINER (a) che viene poi

complesso intermedio σ La è come la Zimmermann per il prodotto che si ottiene, ma si

Vitali-Morin

ossidato dall'eccesso di reattivo (che si riduce a meta-nitro ammino derivato) a dare applica a sistemi aromatici che possono essere nitrati (=> non molto sostituiti, come

colore viola. il Fenobarbital), che poi possono subire, una volta di-nitrati, l'attacco nucleofilo di un

=> Molti alcaloidi hanno un sistema tropanico pulito, non sostituito, che può essere carbanione dell'acetone in ambiente basico => prima si di-nitra una molecola che

nitrato e quindi addizionato di acetone in ambiente basico: attacco dello ione acetato può andare incontro a nitrazione e poi si addiziona acetone in ambiente basico.

sull'anello dinitrato. Per gli alcaloidi tropanici si ha però anche un'altra reazione = (senza Morin),

Vitali

che non aggiunge acetone: è più specifica per i substrati che soddisfano più requisiti:

un metile / metino attivabile e quindi adiacente a un gruppo carbonilico, che sia

legato ad un sistema aromatici nitrabile.

=> gli alcaloidi del TROPANO danno positiva sia la Vitali-Morin, ma anche la Vitali

(solo di-nitrazione). INSTABILE

La reazione è positiva anche per CODEINA rosso scuro

MORFINA bruno

Carbanione = STRICNINA violetto

(a)

acetone in

ambiente basico ATROPINA E ALTRI ESTERI DELL'ACIDO TROPICO

REAZIONE DI VITALI MORIN

VITALI HNO3 (+ bagno

maria) dopo raffred-

NB: damento si addiziona al

• la variante VITALI (no acetone) è positiva per tutti i composti che hanno un residuo, leggermente colorato

metilene o un metino, che è attivato da un gruppo C=O e si trova su un fenile in giallo, una soluzione

ਯ

nitrabile in o/p (è più restrittiva della Zimmermann). Utilizzo solo di acido etanolica di KOH =>

nitrico, senza acetone; si formano comunque dei complessi colorati => tutti i colorazione violetta

COLORAZIONE

composti aromatici che possono essere di-nitrati daranno positiva la reazione di VIOLETTA

Vitali perché si applica a tutti i derivati che hanno un metilene attivato

dall'adiacenza di un gruppo carbonilico (EA), ma che sia comunque su un sistema METILTROPINA e

aromatico nitrabile (e questa è proprio la situazione del nucleo aromatico) SCOPOLAMINA

• la variabile MORIN (con acetone) dà reazione positiva con tutti i composti forniscono la

contenenti un anello nitrabile che può anche reagire con acetone a dare il medesima reazione;

complesso di Meisenheimer. con l'OMATEOPINA

non si evidenzia

=> Al "Vitali" si associa l'acido nitrico, al "Morin" si associa l'acetone. Gli alcaloidi colorazione (pallida

TROPANICI danno quindi sia la Vitali, che la Morin! colorazione giallo-

rossa)

! 09/12

!

!

! !

! !

!

! XANTINE (BASI PURINICHE)

! La loro basicità non è elevata e su queste molecole bisogna fare anche considerazioni

sulle caratteristiche acide.

!

!

! !

Differenze sono legate al grado di !

!

metilazione: tutte hanno N3 !

!

metilato e le differenze sono sulla !

metilazione in R2 e R3. !

!

Dall'etofillina in giù sono derivati di !

!

semi-sintesi, che differiscono da !

quelle naturali perché hanno gruppi !

!

idrossilici (1 o 2) => la finalità è !

!

aumentare la polarità delle xantine. ! La caffeina è una

!

! trimetil-xantina

!

!

!

!

!

!

!

!

! !

!

Ci sono anche sali: Amminofillina = !

sale della teofillina con una !

!

etilendiammina => la teofillina ha !

!

caratteristiche anche acide (viene !

salificata con una base organica): ha !

!

NH (R1) e l'H+ può esser reso !

!

mobile. !

!

!

!

!

!

! Associazione di Cl-teofillina + difenidrammina

! (miscela meccanica di 2 sostanze, così come

!

! anche la caffeina Na benzoato)

!

!

!

!

! È più apolare rispetto alla caffeina (ha una

! catena lunga e un sistema aromatico invece

! "!

! di un semplice CH3) => modulando i

! !

! sostituenti in questa posizione (R1) si può

! modulare la polarità.

! Le molecole che presentano anche una pK per N1 / N9 sono quelle molecole che

Le basi puriniche non possono essere deprotonate; in particolare la teobromina è meno acida (cede meno il

sono solubili in acqua a

! !

suo protone) perché l'unione è meno stabilizzato per risonanza.

t.a Caffeina:1 parte di

! !

sostanza che solubilizza Solubilita’ (EP)

Caratteristiche chimico-fisiche - Basicità in 60 parti di acqua. => Caffeina sparingly soluble in water, freely soluble in

! Æ

queste sostanze possono

Solubilità Solubilità PF°C pKa logP !

essere considerate ! boiling water, slightly soluble in ethanol (96 per cent). It

H 0 t.a/80°C CHCl acido !

2 3 insolubili in ! dissolves in concentrated solutions of alkali benzoates or

Caffeina 1:60/5.5 1:5.5 -0.07

(N9) 1.4 !

234-9

acqua a t.a, ad 80°C invece passano in soluzione acquosa a caldo (caffè / the). Essendo ! salicylates.

!

(N9) 1.05 0.0

insolubili in acqua, sono solubili in solvente organico, sempre con una diversa gradualità

Teofillina 1:120 1:110 !

270-4 !

(N7) 8.6

(estrazione con solvente -diclorometano- delle basi per ottenere il caffè decaffeinato ! Teofillina slightly soluble in water, sparingly soluble in

Æ

!

(N9) 1.37 -0.8

dalla matrice vegetale). La cosa cambia se si prendono le xantine semisintetiche

290-5

Teobromina 1:3000 1:6000 ! ethanol (96 per cent). It dissolves in solutions of alkali

(Proxofillina) che hanno gruppi polari: servono solventi più polari per l'estrazione (esteri:

(subl) (N7) 9.9 !

!

acetato di etile etc). Amminofillina si differenzia per il pH della soluzione a freddo! hydroxides, in ammonia and in mineral acids.

!

!

! !

ETOFILLINA E PROXIFILLINA Æ

! !

MOLTO SOLUBILI IN ACQUA

! ! Teobromina very slightly soluble in water and in

Æ

! !

! ! ethanol, slightly soluble in ammonia. It dissolves in dilute

! !

AMINOFILLINA SOLUBILE pH = 9

Æ Æ

! ! solutions of alkali hydroxides and in mineral acids.

+

! !

p H È un sale e la

! !

p TEOFILLINA

! !

soluzione acq. ha

! ! Solubility (T = between 15 °C and 25 °C)

pH basico

! !

! !

TEOFILLINA forti associazioni intermolecolari

Æ

! !

!

! ! Descriptive term Approximate volume of solvent in ml

! !

I punti di fusione sono tutti

! ! per gram of solute

! !

elevati perché ci sono elevate

! ! Very soluble less than 1

interazioni intermolecolari!

! !

! ! Freely soluble from 1 to 10

! !

! ! Soluble from 10 to 30

! !

! !

! ! Sparingly soluble from 30 to 100

! !

! ! Slightly soluble from 100 to 1.000

! !

! ! Very slightly soluble from 1.000 to 10.000

! !

! ! Practically insoluble more than 10.000

! !

! !

! !

La Teofillina in N7 ha un H

! ! The term ‘partly soluble’ is used to describe a mixture where only

! !

acido che può essere some of the components dissolve. The term ‘miscible’ is used to

! !

deprotonato in basi e la

! !

In tabella, solo alcune molecole hanno 2 describe a liquid that is miscible in all proportions with the stated

! !

forma anionica è de

! !

valori di pKa: la caffeina ne ha uno solo solvent.

! !

localizzata con tutto il

perché non ha H mobili, ma può essere ! Le 3 basi puriniche hanno una differente solubilità in acqua che non si riesce a cogliere

! sistema purinico => l'azione

protonata in 9 (caratteristiche basiche) ! perché bisognerebbe lavorare con quantità stechiometriche.

è sufficientemente

!

in verde, su N9: valori che danno ! stabilizzato per consentire la

!

informazioni sulla basicità, che è ! deprotonazione => da qui

#! $!

bassissima (i valori sono pressochè !

!

! !

nascono le caratteristiche di

simili in tutte le xantine) => servono ! !

acidità della molecola.

! !

acidi minerali per protonarle. ! !

MURESSIDE: Non differenzia tra molecola e molecola, ma informa solo della presenza di

una base purinica si prende la sostanza è si tratta con acido nitrico e acqua

!

ossigenata o cloro.

!

Reazione di riconoscimento generale – MURESSIDE

! ! L'acido nitrico (in questo caso si ha la caffeina) forma acido urico sulla xantina

=> bisogna ossidare la molecola e poi N-demetilazione ossidativa ox gruppo

+ con inserzione di un

si scalda sulla reticella per far si che carbonilico. Successivamente l'acido nitrico dà origine a prodotti diversi:

tutto l'acido nitrico ossidante evapori; come ossidante rompe il sistema biciclico dell'acido urico a dare Allossana e

alla fine si deve ottenere un residuo ACIDO URICO acido Parabanico; allo stesso tempo catalizza un'idrolisi acida a dare un

giallo intenso. composto intermedio instabile che dà acido barbiturico.

!

Si espone poi ai valori di ammoniaca e Reagiscono poi fra loro Allossana e acido barbiturico: il gruppo amminico attacca

!

compare una colorazione ! il carbonilico e si perde acqua => si forma un doppio legame tra N e carbonio

!

rossa purpurea molto ! ex carbonilico. L'acido purpurico che si ottiene è in equilibrio con la sua forma

!

intensa. ! di risonanza (è quello che si vede giallo al termine della reazione di ossidazione).

!

ALLOSSANA Interviene quindi l'ammoniaca su questo prodotto giallo: fa un sale sull'H acido

!

! dell'OH: si forma un O- NH4+ => si forma un sale d'ammonio dell'acido

! purpureo, colorato diversamente perché la struttura dell'anione è stabilizzata

!

! per risonanza => coniugazione maggiore.

!

!

!

!

! ACIDO 5-NH3

ACIDO

! BARBITURICO

! PSEUDOURICO

! !

! !

!

! !

! !

! !

! !

! !

! !

!

! !

! !

! !

! !

! !

! !

ACIDO PURPURICO !

! !

! (giallo) !

! !

! !

! !

! !

!

! ANIONE !

! !

! STABILIZZATO PER !

! !

MESOMERIA

! !

! !

! !

!

! CROMOFORO !

! !

ROSSO-VIOLETTO

! !

! !

! !

!

! !

! !

!

!

! %!

!

! !

!

!

!

! Entrambe Caffeina e Teofillina vanno incontro ad una reazione generale che genera

!

! l'ammina II, ma poi bisogna fare altre reazioni specifiche:

! ! !

! ! !

!

! (Specifiche per queste 2 xantine)

Reazioni in NaOH Reazioni specifiche – Caffeina

! !

! !

! !

! !

Caffeina e Teofillina Una reazione specifica, che può essere utilizzata anche per

! !

! ! la determinazione spettrofotometrica, prevede

! !

! !

In ambiente basico caffeina e teofillina vengono facilmente

! ! condensazione con acetilacetone e 4-dimetilamino-

! !

idrolizzate a derivati imidazolici caffeidina e teofillidina per

! ! benzaldeide in ambiente basico (determinazione quantitativa).

apertura dell’anello.

! !

! !

! !

! !

! !

! !

! !

! !

! !

! !

! ! CAFFEIDINA

! !

! !

! ! La caffeidina (3) forma con acetilacetone l’enammina (4)

! !

! !

! !

! !

! !

! !

! !

! !

! !

! !

Caffeidina R = CH 3

! !

Teofillidina R = H

! !

! !

! !

! !

Teobromina in NaOH prevale la formazione dell’anione

Æ Æ

! ! Per condensazione con 2 moli di 4-dimetilamminobenzaldeide

! !

non si osserva scissione idrolitica

! ! in ambiente acido si forma un cromoforo blu (5)

! !

! !

La caffeidina formata, essendo un'ammina

! !

! !

può reagire con acetilacetone: il gruppo

! !

! !

amminico come sempre attacca il C

! !

carbonilico dell'acetil acetone => si forma un

! !!

! prodotto di condensazione = base di Shiff tra

! !!

! C ex carbonilico e gruppo amminico. !

La base attacca il gruppo carbonilico: si lega l'OH, si forma la specie O- e si apre !

A questo punto si condensa con 2 moli di !

l'intero anello formando una specie molto instabile (N-CH3 legato ad un carbossile) dimetil ammino benzaldeide: si forma un !

!

=> si perde CO2 e si forma un'ammina secondaria (prodotto finale). Visto però che cromoforo blu, visibile. !

queste molecole non sono cromofori, non si possono evidenziare (non hanno una !

!

N.B. La teobromina non si idrolizza facilmente in queste condizioni

delocalizzazione di sistemi estesa) => si va avanti con altre reazioni. !

π ! e la teofillina non interferisce perché la teofillidina che si forma

! tende a dare reazioni all’anello imidazolico

! => fortunatamente si ha

La Teobromina tende a formare l'anione che è delocalizzato per cui non va incontro ! reattività diversa

!

a scissione idrolitica. &! '!

! caffeidina-teofillidina.

!

! !

! !

! !

! !

! !

! AMMINOFILLINA = Sale della Teofillina con etilendiammina => valgono le stesse

!

! considerazioni fatte per la Teofillina, ma va identificata l'etilendiammina, base organica. Si

! !

! ! !

! possono fare 2 cose:

! Reazioni specifiche – Teofillina

! 1. Derivato con benzoilcloruro: si forma una di-ammide che ha un p.f ben definito

! VIOLA

Reazione di copulazione con Sali di diazonio elettrofili

= 2. Reazione con naftochinone che si basa sul fatto che il gruppo NH2 attacca il C per

! INTENSO

! fare una Sn: entra NH e Cl fa da gruppo uscente. Il doppietto sul 2º N attacca uno

! Formazione teofillidina: ZWITTERIONE

! dei 2 carbonili, dando perdita di H2O e formazione di un doppio lega a tra N basico

!

! ed ex C carbonilico. Il composto che si ottiene è già colorato di giallo perché la

! MONO-

struttura è già sufficientemente coniugata. In H+ (amb acido) cambia il colore

! CATIONE

! perché si protona il carbonile e quindi il doppietto di N viene richiamato, si elimina

! ROSSO

! la forma chinonica perché instabile in questa forma, l'N prende la carica + ed

! CILIEGIA

TEOFILLINA ! aumenta la coniugazione, oltre ad esserci la carica + che può essere delocalizzata =>

NB: Si ottiene l'anione della teofillidina (stabilizzato per cambio di colore da giallo a rosso.

risonanza) perché si è in amb basico. Questa specie ! Reazioni specifiche – Aminofillina

negativa reagisce molto bene con un elettrofilo, anche !

! Identificazione H N-CH -CH -NH

debole = sali di diazonio, che vanno costruiti al ! 2 2 2 2

!

momento a partire dalla corrispondente ammina => in !

!

questo caso si prepara a partire dall'acido sulfanilico !

(vedi anche intermedio della sintesi dei sulfamidici). È !

!

un p-amino benzen solfonico che, trattato con sodio !

!

nitrito in ambiente acido dà origine al sale di diazo, !

!

sufficientemente stabile perché delocalizzato sul !

!

sistema aromatico. Questo è un ELETTROFILO !

DEBOLE => la copulazione richiede un substrato

DIANIONE !

!

elettron-ricco come l'anione Teofillidinato: si forma una

COLORATO !

!

specie di-anionica già colorata. !

!

In ambiente acido si ottiene poi il mono-anione !

!

(SO3-), in equilibrio con tutte le sue forme. !

!

Se si diminuisce ulteriormente il pH => aggiungendo !

H+ si protona prima l'anello imidazolico, mentre il !

MONO- !

solfone, essendo un acido, ha bisogno di un acido !

ANIONE !

forte per essere protonato => man mano si

COLORATO !

!

aggiungono H+ si protona anche questo e cambia il !

colore della molecola perché si ottiene un catione. !

!

=> dalla forma di-anionica si ottiene il mono-catione. !

!

!

!

!

!

!

!

! GIALLO 420 nm

!

! ROSSO VIOLETTO 525 nm

!

!

(! )!

STRUTTURA !

!

! !

TRIAZAFLUVENICA

CONFERMATA !"C NMR

! !

! !

Reazioni specifiche – Etofillina Reazioni specifiche – Diprofillina

In questo caso, oltre alla reazione con muresside, si

deve identificare anche l'alcol I: si può fare per via

strumentale (IR), oppure tramite ossidazione chimica

ad acido carbossilico (carbossilato). Ci sono 2 alcoli

identificazione alcool primario + secondario

=>

identificazione alcool primario -1

a) IR – stiramento O-H alcool 3300-3500 cm

-1 -1

n. 2 stiramenti C-O (1050 cm + 1100 cm )

-1

a) IR – stiramento O-H alcool 3300-3500 cm - + +

b) KMnO a caldo R-N-CH -CO-COO K + H

Æ Æ Æ

-1

stiramento C-O alcool primario 1050 cm 4 2

isolamento R-N-CH -CO-COOH Attenzione però

Æ

- + +

b) KMnO a caldo R-N-CH -COO K + H

Æ Æ Æ 2

4 2 al valore di pH!

x IR n. 2 stiramenti C=O

Æ

isolamento R-N-CH -COOH IR + solubilità in NaHCO

Æ

2 3 (per il chetone)

x reazione positiva con 2,4-dinitrofenilidrazina

c) P.F. 164°C Permanganato a caldo => Ossidando un alcol I si ottiene un acido,

x solubilità in NaHCO

Si ottiene sale di potassio 3

d) Essendo un alcol I dà anche la Sarrett-Collins mentre ossidando un alcol II si ottiene un

dello ione carbossilato: si

Reazioni specifiche – Proxifillina chetone => in questo caso si ottiene un α-

isola all'opportuno valore chetoacido, in forma di anione carbossilato: si

di pH isoelettrico. deve isolare il prodotto (=> si deve andare al

Proprietà spettroscopiche

punto isoelettrico perché si ha un N basico!)

In questo caso l'alcol è II => si usa IR o IR doppia banda stiramento C=O

permanganato a caldo: ossidazione a Æ (vedi barbiturici)

chetone che deve essere isolato ed

identificato.

identificazione alcool secondario

-1

a) IR – stiramento O-H alcool 3300-3500 cm -1

stiramento C-O alcool secondario 1100 cm

b) KMnO ' R-N-CH -CO-CH isolamento R-N-CH -COOH

Æ Æ

4 2 3 2

x IR stiramento C=O chetone

Æ Sbagliato! È il

x reazione positiva con 2,4-dinitrofenilidrazina chetone che va

isolato!

x Reazione di Lieben per metilchetoni

(Con soda e

c) P.F. 134-136 °C iodio) Così come per i barbiturici, anche le basi puriniche hanno la doppia banda carbonilica

dei 2 gruppi carbonilici => accoppiamento vi razionale che porta a sdoppiamento della

*! "+!

! !

banda carbonilica (stiramento simmetrico e asimmetrico).

!

Tutte le basi puriniche assorbono alla stessa (~ 270 nm) => in UV non si differenziano. Solo

λ 09/12

!

!

la Teofillina, dato che in basi può dare lo ione teofillinato che è molto coniugato, ha una banda !

!

leggermente spostata (shift batocromico accompagnato da effetto ipercromico): può essere !

! !

deprotonata in ambiente basico. !

UV shift batocromico in NaOH solo per teofillina !"#$%!&#'#(

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La banda in soda non può essere sovrapposta a quella in soda ma si ha uno spostamento verso di ! (

!

(cmq non evidente come per i fenoli) => se portando in soda si modifica lo spettro è Teofillina, !

altrimenti è un'altra xantina. !

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In questo caso in soda le 3 linee si sovrappongono perfettamente. !

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! NB:

! sono tutti scritti in forma zwitterionica

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! Si ha una scala di polarità

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diversa in base a R

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