Appunti di Chimica farmaceutica e tossicologia 1

MAO.

Le COMT sono enzimi che riconoscono

l’anello catecolico (trasferiscono un

gruppo metilico sulla posizione meta). La

dopamina quindi si trasforma in un

composto inattivo (non è più in grado di

attivare efficacemente i recettori).

La dopamina è un neurotrasmettitore che viene

biosintetizzato all’interno dei neuroni partendo dalla

fenilalanina.

La fenilalanina viene trasformata in tirosina e poi in

levodopa. Questa va in contro a una reazione di

decarbossilazione per generare la dopamina.

La dopamina viene immagazzinata all’interno delle

vescicole e poi viene rilasciata nello spazio sinaptico in

seguito a stimoli opportuni.

Su cosa possono agire i farmaci?

• Tutti gli enzimi che sono coinvolti nella biosintesi della dopamina possono essere

bersagli molecolari.

• Meccanismi di deposito.

• Enzimi coinvolti nella degradazione metabolica.

Ciclo delle catecolamine Sistemi dopaminergici

La lesione dei sistemi dopaminergici

nigro-striatali (fanno parte del sistema

extrapiramidale e sono preposti al

controllo del tono muscolare e alla

coordinazione motoria) causa il morbo di

Parkinson

*Tipologie di farmaci che potrebbero

essere utili per il trattamento del

Parkinson:

• Farmaci che aumentano la

stimolazione;

• Agonisti dei recettori dopaminergici.

*Farmaci utili per la schizofrenia: antagonisti dei recettori dopaminergici.

Dopamina e funzioni psichiche:

ipotesi dopaminergica della patogenesi della schizofrenia

• La potenza clinica dei farmaci antipsicotici (neurolettici) è linearmente correlata

alla capacità di bloccare i recettori dopaminergici D2–like.

• Effetto collaterale extrapiramidale (sintomatologia simile al morbo di Parkinson) dei

farmaci antipsicotici.

• Farmaci che causano un aumento dei livelli di DA (ad es. L-DOPA, cocaina,

amfetamine) provocano una psicosi simile alla forma paranoide della schizofrenia.

• La PET evidenzia una elevata densità di recettori DA post-mortem in cervelli di

schizofrenici trattati o non con farmaci.

• Dopamina e controllo del vomito: l’attivazione di recettori D2 presenti nella

CTZ induce il vomito.

• Dopamina e sistemi ipotalamici: l’attivazione di recettori D2 diminuisce il

consumo di cibo e induce un abbassamento della temperatura corporea.

• Dopamina e sistemi endocrini: la DA è il principale fattore inibitorio della

secrezione di prolattina (D2).

• Probabile coinvolgimento della DA nei processi cognitivi.

La dopamina interagisce con 5 sottotipi recettoriali.

Quali tipologie di interazioni possono verificarsi tra la dopamina e i recettori?

• L’ammina primaria e i due gruppi fenolici sono coinvolti nella formazione di legami H e

legami dipolo-dipolo.

• L’anello aromatico è coinvolto nelle interazioni π-π e ione-π.

• NH2 è coinvolto in interazioni ioniche (ione- ione, ione-dipolo e ione- π), interazioni

idrofobiche e di Van der Walls. *L’anello benzenico è planare. I

due gruppi OH escono sul piano e

c’è libera rotazione in questi

legami.

Siccome il legame H è direzionale,

la disposizione di questi gruppi può

influenzare le interazioni.

*Modifiche:

• Si potrebbe formare un ammide: ammina + anidride acetica acetil derivato.

→

• Alchilazione del gruppo amminico (ammina I ammina II o III): ci può dare

→

informazioni sulla dimensione della tasca coinvolta nell’interazione.

• I due OH sono coinvolti nella formazione del legame H come donatori perché se le

COMT li metilano il composto diventa inattivo (come accettori la capacità verrebbe

mantenuta).

Quello che è emerso dalle prove che sono state fatte:

• Il gruppo amminico è coinvolto nella interazione ionica con un residuo di aspartato.

• La presenza dell’anello aromatico è importante (non necessariamente deve essere un

anello benzenico).

• La presenza di un gruppo in grado di dare legame H (in posizione meta rispetto alla

catena laterale) è importante.

• Il secondo gruppo OH non sembra essenziale.

Domanda: A che distanza devono essere questi gruppi per massimizzare queste

interazioni? Questa distanza potrebbe essere differente nei diversi sottotipi recettoriali

Analisi conformazionale della dopamina La differenza energetica tra le

varie conformazioni non è

particolarmente rilevante, quindi si

può facilmente passare da un

conformero all’altro.

Farmacoforo: Arrangiamento

tridimensionale di atomi o

gruppi funzionali comuni ai

ligandi attivi, la cui

orientazione nel sito attivo è

essenziale per l’attività.

Analisi Farmacoforica

-Applicazioni–

Fornisce una proiezione reale

della struttura del recettore

Farmaci attivi sul sistema dopaminergico Impiego clinico di farmaci

dopaminergici

Agonisti: Parkinson

Antagonisti: Schizofrenia

*Possono essere utilizzati

anche nel trattamento di

forme depressive.

Morbo di Parkinson

Malattia neurodegenerativa

cronica causata dalla distruzione

selettiva e progressiva dei

neuroni dopaminergici della

substantia nigra (mesencefalo).

Generalmente insorge dopo i 50

anni e ha una progressione

piuttosto lenta

• I sintomi si manifestano

quando la degenerazione dei

neuroni dopaminergici

striatali è > 80%

• I trattamenti terapeutici alleviano i sintomi ma non rimuovono le cause alla base della

patologia *Interrompe la catena Due vie neuronali più importanti

respiratoria a livello sono quella dopaminergica e

mitocondriale. quella colinergica.

Nello stato fisiologico normale

queste due vie sono in equilibrio

tra di loro.

Terapia dopaminergica Il potenziamento della

trasmissione dopaminergica può

essere ottenuto attraverso un

precursore (L-dopa).

Si utilizza L-dopa e non

dopamina perché L-dopa

essendo un amminoacido può

essere somministrato perché

viene riconosciuto dai

trasportatori. La levodopa non si utilizza

da sola ma deve essere

associata con inibitori

della DOPA-decarbossilasi

(carbidopa e benserazide).

Bisogna cercare di ridurre

la degradazione a livello

periferico.

Terapia dopaminergica

Modulatori della biosintesi di DA

La somministrazione di DA è resa vana dalle sue caratteristiche chimico-

fisiche:

• Funzione catecolica facilmente ossidabile

• Non supera la BBE

• Rapidamente metabolizzata da COMT, MAO ed altri enzimi

• No selettività per i sottotipi recettoriali La L-DOPA deve arrivare

integra nel SNC e qui deve

trasformarsi in dopamina.

Quindi si sfruttano gli inibitori

che non riescono ad

attraversare la BEE.

Questo inibitore:

• Deve essere riconosciuto

dall’enzima

• Non deve essere riconosciuto dai trasportatori.

Per inibire l’enzima, questo inibitore deve avere delle caratteristiche strutturali simili a

quelle della L-DOPA.

Quindi deve essere qualcosa che assomiglia la L-DOPA ma non deve essere in grado di

attraversare la BEE.

Struttura abbreviata del PLP legato al sito attivo

Terapia dopaminergica: Levodopa

Carbidopa: molecola simile alla levodopa, invece di un’ammina c’è una idrazina e c’è un

metile in alfa al COOH.

(NH2 viene riconosciuto dall’enzima e può dare la base di shift).

Sono molecole abbastanza idrofile, non vengono riconosciute dai trasportatori. Competono

con la levodopa a livello periferico per l’enzima.

• Sono stati sviluppati inibitori della decarbossilasi che però non attraversano la

BBB.

• La carbidopa viene somministrata con la levodopa: il suo gruppo idrazinico

attacca il cofattore. Riassumendo: si cerca di aumentare

la biosintesi del neurotrasmettitore.

Il neurotrasmettitore non riesce ad

attraversare la BEE quindi si

utilizza un precursore che viene

convertito all’interno dei neuroni

dopaminergici.

Per evitare che la decarbossilazione

avvenga a livello periferico associo

un inibitore in grado di inibire

l’enzima ma non in grado di

attraversare la BEE.

DUODOPA

Associazione a dosi fisse di levodopa e carbidopa sotto forma di gel per somministrazione

intestinale.

La dose deve essere aggiustata per una risposta clinica ottimale nel singolo paziente, il

che significa massimizzare il periodo “ON“ funzionale durante il giorno, riducendo al

minimo il numero e la durata di episodi “OFF“ (bradicinesia) e riducendo al minimo il

periodo “ON“ con discinesia invalidante.

*Uno dei problemi di questo farmaco è che nel tempo non solo diminuisce l’effetto ma

addirittura sembra che può peggiorare la situazione.

Inibitori COMT

FARMACI ATTIVI SUL SISTEMA DOPAMINERGICO

• ANTIPSICOTICI

Malattie psichiatriche (ansia, depressione, schizofrenia)

Alterazioni significative e persistenti nel tempo delle capacità cognitive, relazionali ed

emotive di un individuo altrimenti sano

- Non hanno una eziologia definita o chiarita

- Non identificati biomarker predittivi

- Diagnosticabili esclusivamente su base clinica osservazionale

Schizofrenia (dal greco “dissociazione della mente”)

Patologia mentale caratterizzata da gravi sintomi psicotici, apatia, ritiro sociale e

compromissione delle funzioni cognitive; comprende un ampio spettro di manifestazioni,

cognitive ed emotive, che vanno dai disturbi della percezione, della forma e del contenuto

del pensiero, alla disorganizzazione del comportamento, alla perdita del tono emotivo ed

affettivo, deterioramento delle funzioni intellettive, razionali, vocazionali e lavorative.

• Si manifesta tra i 15-45 anni

• Colpisce 1% popolazione mondiale

• Non ci sono correlazioni con il sesso, la razza, il grado culturale od economico

Schizofrenia: sintomi

Sintomi positivi Sintomi negativi

• Deliri, Allucinazioni • Mancanza di emotività, passività

• Distorsioni o esagerazioni • Scarsità di rapporti sociali, apatia

linguistiche e comunicative sociale

• Eloquio disorganizzato • Difficoltà di astrazione

• Comportamento disorganizzato • Mancanza di spontaneità, pensiero

• Disordine del pensiero, Idee fisse stereotipato

• Incoerenza emotiva • Appiattimento affettivo, distacco

• Agitazione emotivo o assenza di emozioni

• Mancanza di volontà, anedonia

• Attenzione compromessa

Alcuni farmaci anticolinergici riescono a controllare abbastanza bene i sintomi positivi

ma non sono in grado di controllare i sintomi negativi (questi possono ess