Chimica farmaceutica applicata

NANOPARTICELLE NELL’ORGANISMO, PERMETTENDO IL

TARGETING AD ALTRI DISTRETTI CORPOREI.

Quindi il PEG:

per i sistemi idrofobici, li rende un po’ più idrofilici

 forma un ingombro sterico intorno alla nanoparticella

 liposomi decoratipresentano sulla superficie dei ligandi

 specifici o anticorpi per il riconoscimento con recettori

specifici sul nostro sito target

COMPOSIZIONE LIPOSOMI + COLESTEROLO

FOSFOLIPIDI

FOSFOLIPIDI vengono utilizzati i glicerofosfolipidi, che sono un gruppo

o specifico di fosfolipidi. Sono lipidi formati da glicerolo(costituisce il nucleo

centrale), esterificati su due -OH con acidi grassi, il terzo -OH è legato

mediante legame fosfoestere a un’unità di fosfato, che a sua volta è

legato mediante un legame fosfoestere a un gruppo idrofilico, che

rappresenta la testa polare sulla base di questa testa polare, possiamo

classificare questi glicerofosfolipidi in sottogruppi.

La natura della testa polare determina anche la caricapossono essere

cationici, anionici o zwitterionici

COLINAha un AMMONIO QUATERNARIO carica + ma il



glicerofosfolipide ha un gruppo fosfato che impartisce carica - abbiamo



carica + della colina, carica – del gruppo fosfato, quindi due cariche

separate molecola in toto è neutra, ma ha due cariche separate,

la

quindi è una molecola zwitterionica.

Lo stesso vale per l’etanolammina

FOSFADITILSERINA è un aa avrà un gruppo -NH e un gruppo -COO -



può avere diverse. cariche, a seconda del pH nel caso in cui entrambi i

gruppi sono ionizzati, quindi abbiamo COO e NH3, considerando la carica

-

negativa del gruppo fosfato, abbiamo 2 cariche – e 1 +, la carica è

sbilanciata verso il - , quindi le fosfaditilserine sono glicerofosfolipidi

anionici

Lo stesso vale per il fosfaditilglicerolo

A sua volta, se ad esempio prendiamo le fosfaditilserine, che sono

glicerofosfolipidi che hanno come testa polare le coline, a sua volta

differiscono tra loro per la lunghezza degli acidi grassi esterificati con

glicerolo, quindi all’interno delle fosfaditilcoline possiamo avere tanti

diversi fosfolipidi, sulla base della natura degli acidi grassi.

I fosfolipidi ,utilizzati per la preparazione dei liposomi, si trovano in

commercio sia come miscele di fosfolipidi, sia come fosfolipidi singoli.

LECITINE di fosfolipidi naturali, principalmente

Miscele

fosfaditilcoline

2 tipi :

SOY LECITHIN mix di fosfolipi che derivano dalla foglia

 EGG LECITHIN mix di fosfolipidi che derivano dal tuorlo dell’uovo. NON

 HANNO FOSFADITILINOSITOLO e ACIDO FOSFATIDICO. HANNO le

ISOFOSFADITILCOLINE (sono esterificate solo con 1 acido grasso)

HANNO DELLE DIFFERENZE IN COMPOSIZIONE

IN ENTRAMBI I CASI LE PIU’ ALTE SONO LE FOSFADITILCOLINE e al II°

posto troviamo le FOSFADITILETANOLAMMINE

Principalmente sono di origine naturale, quindi sono estratte, però ci sono

anche quelle modificate chimicamente soy fosfaditilcoline saturate,



dove non ci sono più degli acidi grassi insaturi, per evitare irrangidimento e

quindi la perossidazione lipidica.

I FARMACI CHE SI TROVANO IN COMMERCIO SONO PRODOTTI CON LE

LECITINE DELLA SOIA SATURE con un grado di purezza al 95 % le

performance per ottenere i sistemi con le soy lecithin sono buone vengono



usati mix di lecitine o mix di fosfaditilcoline

ESISTONO CON GRADI DI PUREZZA DIVERSI che vanno dal 10% al 90%

che hanno grado farmaceutico sono solo le miscele che hanno

quelli

un grado di purezza di fosfaditilcolina o comunque di fosfolipidi

superiore al 90%, quindi dobbiamo fare molta attenzione

Altri fosfolipidi:

Sfingomielina non c’è glicerolo, ma come nucleo centrale c’è la

 

sfingosina

Glicerofosfolipidi (eteri) acido grasso non è legato mediante legame

 estere, ma mediante legame etere

Lisofosfolipidiglicerolo esterificato con 1 acido grasso hanno un Cpp

 più basso di 1non danno vescicole, ma daranno micelle.

La fosfatidiletanolammina tende a dare micelle invertite o fasi esagonali

invertite

I LIPOSOMI ERIVANO DAL SELF-ASSEMBLING DEI FOSFOLIPIDI, perché i

GLICEROFOSFOLIPIDI, in modo particolare le FOSFADITILCOLINE hanno

Cpp circa uguale a 1 e quindi danno maggiormente VESCICOLE

il self-assembling dipende dalle caratteristiche del fosfolipide e dalle

caratteristiche del mezzoforza ionica, pH, presenza di cationi.

La maggior parte dei liposomi che vengono utilizzati a scopo terapeutico sono i

liposomi “stealth”, i quali sfuggono dalla captazione dei macrofagi, perché

presentano sull’esterno una superficie PEGhilata ad esempio se abbiamo

l’etanolammina, l’estremità di questa è legata mediante un legame ammidico

con il PEGsi ha un’alterazione del valore del Cpp, perché cambia l’area

della testa polare, che è un parametro che si trova nel Cpp.

Questi liposomi PEGhilati che servono per fare i liposomi stealth, come

impattano sul processo di self-assembling in vescicole?

Tendenzialmente, la situazione migliore è quella di utilizzare PEG con peso

molecolare 2000 dalton se utilizzo ad esempio PEG 5000, questo è troppo

grande e non si ha più formazione di vescicole.

Viene utilizzato il PEG 2000 perché ha proprietà di “barriera” “stealth”

migliori. (più basso non è efficace come potere schermante; più alto non

forma vescicole)

Caratteristiche del doppio strato fosfolipidico

STABILITA’

Rappresenta un problema per i liposomi le vescicole, nel tempo,

tendono a fondersi tra di loroquando superano il micron risentono

della forza di gravità e quindi c’è separazione di fase

La micella è un sistema termodinamicamente stabileè difficile che

aggrega

LE MICELLE SONO UN SISTEMA REALMENTESELF-ASSEMBLING; I

FOSFOLIPIDI SONO SISTEMI PARZIALMENTE SELF-ASSEMBLING in

strutture membranose (lamelle) o al massimo SELF-ASSEMBLING

CASUALE in stutture VESCICOLARI (quando si formano possono essere

una più grande e una più piccola)

PER OTTENERE DEI LIPOSOMI CON UNA DIMENSIONE BEN DEFINITA, SI

DOVRA’ AGIRE DALL’ESTERNOper self-assembling si formano dapprima

lamelle (bylayer), si chiudono, ma da un punto di vista di self-assembling non si

chiudono con le stesse dimensioni, quindi si formano vescicole , che non è il

liposoma finale, ma è una dispersione in acqua di vescicole che sono

disomogenee tra di loro, sia per quanto riguarda la loro dimensione, a ciò che

riguarda l’ultrastruttura, quindi si formeranno unilamellari e

multilamellariprovoca instabilità, perché le vescicole più grandi tendono ad

inglobare vescicole più piccole, si formano vescicole ancora più grandi, che alla

fine precipitano e si ha separazione di fare.

FLUIDITA’

I liposomi sono dei sistemi vescicolari, quindi non sono né solidi né

liquidi, ma esistono solo in fase acquosa. Sono dei sistemi deformabili,

perché comunque sono delle mb, quindi avranno una certa fluidità proprio

perchè sono deformabili, posso essere ottenuti in modo relativamente semplice

in taglie differenti.

Alla fluidità della mb è legato lo svantaggio della perdita di farmaco

incapsulato durante lo stoccaggio, quindi la shelf-life

LEZIONE 6 PERINELLI

I fosfolipidi, quando si organizzano in mb (sistemi lamellari planari o vescicole

chiuse) presentano un comportamento termotropico caratteristico le

mb si possono trovare in uno stato fisico differente in funzione della T. LO



STATO FISICO, IN CUI I FOSFOLIPIDI SI ORGANIZZANO A FORMARE

SISTEMI LAMELLARI PLANARI O VESCICOLE CHIUSE, è fortemente

dipendente della Tci saranno dei valori critici di T, attraverso i quali

avviene il passaggio da uno stato fisico di organizzazione strutturale del

bylayer, ad un altro stato fisico I FOSFOLIPIDI organizzati nel bylayer

PRESENTANO DELLE TRANSIZIONI TERMICHE.

La principale transizione termica dei fosfolipidi organizzati in bylayer, quindi sia

nei sistemi lamellari che nelle vescicole, è la T o main transition o

m

transizione di fase gel sol fosfolipidi è UNA TRANSIZIONE DI FASE,



quindi ci sarà una T critica, specifica per ogni fosfolipide o per ogni sistema in

cui il principale componente è il fosfolipide, in cui lo stato fisico e quindi

l’arrangiamento di questi fosfolipidi all’interno del bylayer cambia in funzione

della T il modo in cui i fosfolipidi sono arrangiati al di sopra o al di sotto di

questa T è diverso al di sotto di questa T i fosfolipidi si trovano in una

fase gel; mentre al di sopra si trovano nella fase sol

FASE GELal di sotto della Ti fosfolipidi si trovano in una

 conformazione in cui si trovano il più impaccati possibile mb più

compatta, perchè i fosfolipidi nel bylayer sono più impaccati tra

di loro (più vicini)occupano il minor volume per molecola, hanno

la max interazione tra le code idrofobiche e il bylayer ha il max

spessore, perché le catene di acidi grassi dei fosfolipidi sono il

più distese possibiliBYLAYER PIU’ DENSO, MENO FLESSIBILE E

MENO PERMEABILE ai liposomi la caratteristica di essere

impartisce

meno permeabile (quando dobbiamo ridurre il leakege. Dovranno essere

conservati a una T inferiore alla T di transizione. Quando vogliamo che

venga rilasciato il farmaco, il fatto che sia poco permeabile è uno

svantaggio)

FASE SOL o fase liquida cristallina quando aumento T e supero la T

 

di transizione diminuisce l’impaccamento, quindi avrò una struttura più

lassa, più disordinata, meno compatta, meno densaaumenta il

volume occupato dalla singola molecola di fosfolipideDENSITA’

DEL BYLAYER DIMINUISCE AUMENTA FLESSIBILITA’ E

PERMEABILITA’

Da un punto di vista molecolare, si ha il passaggio tra fase gel e fase sol,

perché il passaggio tra cui le mb dei fosfolipidi sono impaccate tra loro e lo

stato in cui lo sono meno, è legato a una transizione termica dovuta al

superamento di una barriera energetica, che fa si che al di sotto di una T

critica, da un punto di vista termodinamico, sia avvantaggiata la

conformazione trans dei rotameri dei legami covalenti singoli C-C delle

catene aciliche e quando tutti i rotameri hanno conformazione trans, il

fosfolipide si trova in una conformazione distesa; quando la T permette

di superare la “barriera energetica” che c’è tra la conformazione trans

e la gauche, al di sopra di una certa T sarà favorita la conf