Farmacocinetica - assorbimento

ASSORBIMENTO E DIFFUSIONE

DEI PA A LIVELLO

TISSUTALE E CELLULARE

I PA (Principi Attivi) possono diffondere a livello tissutale e cellulare princi-

palmente in due modi:

1. Diffusione Paracellulare:

• Avviene attraverso gli spazi interstiziali (gli interstizi) che sepa-

rano le cellule.

• È un processo di filtrazione che si verifica in compartimenti ac-

quosi comunicanti.

• Il diametro del PA non deve superare lo spazio tra le cellule.

• La sua efficacia dipende dall'organizzazione cellulare: è impos-

sibile in presenza di giunzioni serrate (ad esempio, l'endotelio

della barriera ematoencefalica) e dalla dimensione del PA

stesso.

• Esempio: Nella mucosa intestinale, gli spazi interstiziali tra gli

enterociti sono di circa 10 Å e possono essere superati da PA

con un peso molecolare (PM) inferiore a 250 Dalton. 11

3) FASE FARMACOCINETICA - ASSORBIMENTO

2. Diffusione Transcellulare:

• Implica il superamento delle membrane cellulari. 12

3) FASE FARMACOCINETICA - ASSORBIMENTO

I Principi Attivi (PA) attraversano preferenzialmente le cellule per diffu-

sione transcellulare, un processo che coinvolge il movimento attraverso

una serie di membrane che, complessivamente, agiscono come una sin-

gola membrana macroscopica. I principali meccanismi con cui i PA attra-

versano le membrane sono:

1. Diffusione Passiva :

• Definizione: Il movimento delle molecole da un'area ad alta concen-

trazione a un'area a bassa concentrazione, senza il consumo di ener-

gia metabolica (ATP) e senza l'aiuto di proteine trasportatrici.

La velocità di diffusione attraverso la membrana è descritta dalla Legge

di Fick:

velocitaˋ= D A⋅P⋅(C –C ).

⋅ out in

h

A: area della membrana

h: spessore della membrana (75 Å)

P: coefficiente di ripartizione tra la membrana lipofila e la fase acquosa

D: coefficiente di diffusione

Il PA attraversala membrana lungo un gradiente di concentrazione

(C > C ).

out in

Governata dal bilancio idrofilo-lipofilo, pKa e altri parametri chimico-fisici.

Grafico: all’aumentare della concentrazione (dose) aumenta la velocità di

assorbimento. Quindi la dose e la velocità di assorbimento sono diretta-

mente proporzionali.

NON superano le membrane per diffusione passiva:

soluti idrofili (es. glucosio, Na+, Ca++, Cl-), macromolecole (es. albu-

mina), sostanze molto lipofile (es. oli, cere), tensioattivi (saponi, sali d’am-

monio quaternari) 13

3) FASE FARMACOCINETICA - ASSORBIMENTO

2. Diffusione Facilitata :

• Meccanismo: Il PA attraversa la membrana lungo un gradiente

di concentrazione (concentrazione esterna > concentrazione

interna), ma è legato a un carrier (trasportatore).

• Caratteristiche:

Richiede un trasportatore (carrier).

o Non richiede energia.

o È strutturalmente specifica (il carrier riconosce e lega specifica-

o mente il PA).

Segue la legge di Fick (dipende dal gradiente di concentra-

o zione) fino alla soglia di saturazione del carrier.

È possibile la competizione per il carrier tra composti struttural-

o mente simili.

• Funzione: Consente il trasporto di soluti molto idrofili (es. gluco-

sio) che non potrebbero attraversare la membrana per semplice

diffusione. 14

3) FASE FARMACOCINETICA - ASSORBIMENTO

3. Trasporto Attivo (o Trasporto Mediato da Carrier):

• Meccanismo: Il PA attraversa la membrana trasportato da un

carrier specifico e richiede consumo di energia (idrolisi di ATP).

• Caratteristiche:

Richiede un trasportatore.

o Richiede energia (tipicamente derivante dall'idrolisi di ATP).

o Può avvenire contro il gradiente di concentrazione (concentrazione

o esterna < concentrazione interna), quindi non segue la legge di

Fick.

È strutturalmente specifico.

o Ha un limite di carico: è saturabile (una volta che tutti i carrier sono

o occupati, la velocità di trasporto non aumenta più, anche aumen-

tando la concentrazione del PA).

Si verificano fenomeni di competizione tra composti strutturalmente

o simili, che possono ridurre l'assorbimento.

• Importante: Essendo saturabile, dosi elevate di PA che utiliz-

zano questo meccanismo non vanno somministrate in una sola

dose, ma è opportuno frazionarle per massimizzare l'assorbi-

mento.

• Esempi di PA trasportati attivamente: amminoacidi, metildopa,

penicillamina, levodopa, 5-fluorouracile. 15

3) FASE FARMACOCINETICA - ASSORBIMENTO

4. Diffusione di Tipo Convettivo :

• Meccanismo: Passaggio per diffusione passiva attraverso pori

acquosi (idrofili) della membrana, con diametro non superiore a

7 Å.

• Caratteristiche:

Interessa solo molecole idrofile non ioniche di piccole di-

o mensioni (4-7 Å, con peso molecolare basso).

• Esempi: urea, glicerolo, etanolo.

5. Assorbimento con Coppia Ionica:

• Meccanismo: Questo meccanismo coinvolge l'associazione di

un farmaco ionizzato (acido o base) con un contro ione di

carica opposta, formando una coppia ionica neutra e liposolu-

bile. Questa coppia neutra può quindi attraversare la mem-

brana lipidica per semplice diffusione passiva.

• Applicazione: È particolarmente importante per il trasporto di

farmaci che sono altamente ionizzati a pH fisiologico e che altri-

menti avrebbero difficoltà ad attraversare le membrane. 16

3) FASE FARMACOCINETICA - ASSORBIMENTO

6. Trasporto Vescicolare :

• Meccanismo: Trasporto di sostanze all'interno o all'esterno della

cellula attraverso la formazione e il movimento di vescicole (pic-

cole sacche membranose).

• Tipi:

Endocitosi: Trasporto verso l'interno della cellula (ad esempio, en-

o docitosi del colesterolo legato alle LDL).

Esocitosi: Trasporto verso l'esterno della cellula.

o Transcitosi: Trasporto che attraversa l'intera cellula, dal lato

o baso laterale al lato apicale o viceversa.

• Caratteristiche:

Trasporto tipico delle macromolecole (o molecole molto lipofile)

o che non penetrano passivamente e non sono trasportate da re-

cettori di membrana.

Caratteristico di particelle di dimensioni tali da non poter pene-

o trare nella cellula per trasporto passivo semplice o facilitato. 17

3) FASE FARMACOCINETICA - ASSORBIMENTO

Proprietà chimico-fisiche del

principio attivo che ne

influenzano l'assorbimento

• Grado di ionizzazione

• Solubilità

• Lipofilia

• Dimensione molecolare

1. GRADO DI IONIZZAZIONE

Molti farmaci con attività terapeutica sono elettroliti deboli, ovvero acidi o

basi deboli. In soluzione acquosa, questi composti esistono in un equili-

brio dinamico tra la loro forma ionizzata (carica) e non ionizzata (neutra).

La proporzione relativa di queste forme dipende fortemente dal pH

dell'ambiente circostante.

La forma non ionizzata, essendo più liposolubile (lipofila) e apolare, può

diffondere facilmente attraverso le membrane biologiche ricche di lipidi

tramite diffusione passiva.

l pKa (costante di dissociazione acida) è un parametro chimico-fisico cru-

ciale che quantifica la forza di un acido o di una base debole. 18

3) FASE FARMACOCINETICA - ASSORBIMENTO

Nello specifico, il pKa rappresenta il valore di pH al quale un farmaco si

trova in un rapporto 50:50 tra la sua forma ionizzata e non ionizzata. Per

gli acidi deboli, un pKa più basso indica un acido più forte (che dona più

facilmente un protone), mentre per le basi deboli, un pKa più alto indica

una base più forte (che accetta più facilmente un protone).

Il pH dei vari siti di assorbimento nel corpo influenza significativamente lo

stato di ionizzazione di un farmaco e, di conseguenza, il suo assorbi-

mento. Lo stomaco, con un pH che varia da 1 a 5, è un ambiente acido.

Gli acidi deboli, come l'acido acetilsalicilico (aspirina, pKa 3.4), sono pre-

valentemente non ionizzati in questo ambiente (ad esempio, a pH 1.4, il

rapporto [A-]/[AH] è 1/100), facilitandone l'assorbimento.

Le basi deboli, invece, sono in gran parte ionizzate e quindi scarsamente

assorbite nello stomaco.

Il duodeno (pH 5-8), il digiuno e l'ileo (pH 7-8) e il colon (pH 7-7.5) pre-

sentano ambienti più neutri o alcalini, che favoriscono l'assorbimento

delle basi deboli.

L'aspirina (acido acetilsalicilico), un acido debole con un pKa di 3.4, è un

esempio classico. Nello stomaco altamente acido (pH 1.4), essa si trova

prevalentemente nella sua forma non ionizzata (rapporto 1/100 di ioniz-

zato a non ionizzato), consentendo un significativo assorbimento ga-

strico.

Tuttavia, una volta raggiunto il plasma, più alcalino (pH 7.4), l'aspirina di-

venta altamente ionizzata (rapporto 10000:1).

Questa ionizzazione è cruciale per la sua distribuzione e azione sistemica,

ma spiega anche perché sia meno assorbita dal lume intestinale a causa

della sua ionizzazione in quell'ambiente. 19

3) FASE FARMACOCINETICA - ASSORBIMENTO

2. SOLUBILITA’

Perché un farmaco possa essere assorbito nel circolo sistemico, deve

prima essere in soluzione.

La solubilità si riferisce alla quantità massima di una sostanza che può dis-

solversi in un dato solvente a una specifica temperatura e pressione.

La velocità di dissoluzione di un farmaco è un fattore critico che deter-

mina la sua velocità di assorbimento; una dissoluzione più rapida gene-

ralmente porta a un inizio più veloce degli effetti. I farmaci con bassa so-

lubilità acquosa spesso incontrano difficoltà nella formulazione e nel rag-

giungimento di una biodisponibilità adeguata.

Cosa sono le soluzioni?

miscela omogenee di 2 o più sostanze

• limpide e trasparenti

• sistemi termodinamicamente stabili

• concentrazioni: % p/v → misurate nel plasma: mol/L, mg/L o g/mL

•

Cosa sono le sospensioni?

sistemi eterogenei (particelle sostanza dispersa sono circondate da

• particelle mezzo disperdente)

opache

• sistemi termodinamicamente instabili: le fasi tendono a separarsi in

• un lasso di tempo variabile

particelle NON diffondono passivamente attraverso le membrane

• cellulari 20

3) FASE FARMACOCINETICA - ASSORBIMENTO

I PA per essere assorbiti a livello sistemico devono essere sufficiente-

mente solubili. Disgregazione e dissoluzione PA nell’intestino

FORMA FARMACEUTICA assorbimento

PA nel sangue

Il PA NON deve precipitare dopo essere stato iniettato in vena o instillato

come collirio.

3. LIPOFILIA

La lipofilia è una proprietà chimico-fisica che descrive l'affinità di un com-