Chimica farmaceutica e tossicologica 1 - parte 5

I CLASSE

Fludrocortisone porta un fluoro in C9 alpha. Fludrocortisone è una crasi per fluoroidrocortisone ovvero

l’idrocortisone (= cortisolo) che porta in C9 alpha il fluoro. Aumento di lipofilia che si misura attraverso il

logP.

Predmisone Derivato del cortisone che ha un doppio legame aggiuntivo sull’anello A tra C1 e C2.

Prednisolone Possiede la struttura del prednisone ma il chetone in C11 è stato ridotto ad OH. Il prednisone

e prednisolone posseggono una serie di derivati sostituiti sull’anello D in C9 e in C6. Sono presenti

sostituenti piccoli (per entrare nella tasca dell’enzima, devono

rispettare i requisiti sterici) e lipofili. Non si vanno a creare nuovi

legami con il target ma si modifica la lipofilia con metili o F.

Metilprednisolone Prednisolone che porta in C9 porta un metile

Fluprednisolone Prednisolone che porta in C9 un F

Fluorometolone Prednisolone che porta in C6 porta un metile e

in C9 un fluoro.

II CLASSE

Altri derivati hanno come caratteristica il fatto che portano il DOPPIO LEGAME IN C1E C2 e un OH in C16 alpha o un metile in C16

beta. L’introduzione di un OH (sostituente polare) in C16 è favorevole all’aumento della potenza verso i recettori per i

glucocorticoidi limitando quella diretta verso i recettori ad attività mineralcorticoide.

Triamcinolone, Flurandrenolone e Fluocinolone Portano in posizione

→

C9 o in C6 di F o degli H. Queste molecole sfruttano il diolo costituito

dall’OH in C16 alfa e in C17 per formare l’acetonide che è ottenibile

mediante la condensazione di un diolo vicinale (in cui i 2 OH si devono

trovare dalla stessa parte) con una molecola di acetone a formare un

diossolano (= chetale ciclico a 5 termini). Questi sono dei profarmaci:

l’acetonide va a mascherare i 2 OH rendendo il composto nettamente

meno polare rispetto alla forma che vede la presenza del diolo. La minor

polarità è favorevole ad una somministrazione per via topica. A pH

fisiologico la porzione di acetonide viene rimossa e il profarmaco si attiva.

Betametasone presenta in C16 beta un metile

→

Desametasone è l’epimero del betametasone. Ha un metile, il metile e l’OH sono in alfa, dalla stessa parte

(epimeri= diasteroisomeri che presentano una differente configurazione presso un solo stereocentro)

Parametasone parametasone possiede rispetto al Desametasone un F in C6 e un H in C9

Se cambio la lipofilia cambio anche la durata d’azione. I chimici farmaceutici cercarono dei derivati per modificare il profilo

farmacocinetico e per diminuire gli effetti collaterali.

1. Si cercano molecole con caratteristiche di drug-likeness migliori di quelle del cortisolo e del cortisone (soggetti ad un

massivo effetto di primo passaggio). L’ attività delle molecole si valuta con EC50. Qui dà al cortisolo un valore di 1, il cortisolo

è meno attivo, ma la potenza glucocorticoide e mineral corticoide è lo stesso per questo si ha come effetto collaterale la

ritenzione idrica.

2. Tra prednisone e prednisolone ho miglirato la potenza, la molecola diventa un po’ selettiva. Il recettore mineral corticoide è

offtarget. L’aggiunta dell’insaturazione in 1-2,

che rende la molecola più rigida, facendole

assumere una conformazione tale che le fa

riconoscere di più il recettore glucorticoidi.

3. Betametasone e desametasone sono molto

più selettivi. Una diminuzione dell’effetto di

primo passaggio aumenta la durata d’azione

del farmaco. Aumenta la durata d’azione

anche a causa delle modifiche sulla lipofilia.

III CLASSE

Nei glucocorticoidi più recenti hanno introdotto tra 1 e 2 un doppio legame che non è presente nelle molecole neutrali, che

aumenta l’attività glucocorticoide. Sono stati introdotti atomi di F e Cl, in generale alogeni che rendono la molecola più lipofila. In

16 alfa c’è metile.

Fluocortolone, diflucortolone, clocortolone viene mantenuto il metile in C16

alpha, viene introdotto un F in C6, sulla posizione C9 viene introdotto

rispettivamente un H per il Fluocortolone, un F per il difluocortolone o un Cl per

il clocortolone. 57

Fluocortil possiede un metile in C16 alpha e un F in C6, inoltre possiede la

catena in C17 modificata. E’ alfa cheto acido

Cortivazol non è un derivato steroideo in quanto non possiede più il nucleo del

pregnano poiché l’anello A è fuso con un pirazolo (N-fenilpirazolo). Ha un ciclo

addizionale, non è una struttura tetraciclica.

Deflazacort Anello A ha ulteriore doppio legame. Tra 16 e 17 ci sono 2

sostituenti dalla stessa pate che quindi possono essere inclusi in un ciclo. Esso a livello del C16 e C 17 presenta un ciclo metil-

ossazolidinico.

CORTICOSTEROIDI INALATORI (ICS)

Negli ultimi anni sono molto aumentate le malattie respiratorie per via anche della qualità dell’aria. Essi sono molto utilizzati per

le malattie respiratorie come l’asma e la broncopneumopatia cronica. La grande innovazione di questa classe è la forma

farmaceutica che ci consente una somministrazione per via inalatoria (tipo di via topica). Questo tipo di somministrazione ci

consente di risolvere i problemi di tossicità legati alla somministrazione sistemica. Si fa uso di particolari dispositivi medici che

consentono di inalare il corticosteroide direttamente nelle vie aeree. Il principio attivo inspirato come polvere va a depositarsi

direttamente all’interno delle vie respiratorie, arrivando fino ai polmoni. Evitano il problema dell’effetto di primo passaggio e

l’effetto sistemico (come una crema) e il principio attivo è direttamente dove serve (targeting). Ha insorgenza dell’azione molto

veloce. Ci sono 2 principi attivi, gli ICS (azione antinfiammatoria) con LABA (agonisti del recettore adrenergico → ha azione

broncodilatatrice). Qual è il vantaggio di somministrare il corticosteroide per via inalatoria?

1. Il corticosteroide viene rilasciato nel sito d’azione → L’insorgenza dell’azione è molto più rapida.

2. Si controllano gli effetti locali

3. Si ha una bassa esposizione sistemica

4. Si abbassa la dose

5. Aumenta la compliance del paziente → il paziente preferisce l’inalazione rispetto ad un’iniezione.

È necessario considerare però che non è semplice inalare il principio attivo nel modo migliore in quanto, durante l’inalazione, è

presente il riflesso della deglutizione che può portare al passaggio di una parte del principio attivo nel tratto gastrointestinale. Quel

piccolo quantitativo di principio attivo, passando per il tratto gastrointestinale, si diffonderà a livello sistemico dandomi quindi un

po’ di effetti collaterali.

Modificazioni funzionali dei corticosteroidi inalatori hanno lo scopo di:

1. Avere un potente effetto antinfiammatorio per somministrazione topica

2. avere una lunga persistenza nel polmone senza un accumulo significativo

3. Avere un’esposizione sistemica minima

4. Avere un’elevata clearance e potessero formare metaboliti inattivi

5. Fossero compatibili con dispositivi inalatori predosati e con eccipienti comuni come il lattosio per una formulazione come

polvere secca, largamente utilizzata dai pazienti con BPCO. È importante quindi anche la forma cristallina della molecola.

Elevata clearance e formazione di metaboliti inattivi

Devo fare in modo che il composto sia più attivo a livello locale e, al contrario, la porzione ingerita a causa del riflesso di deglutizione

sia mal assorbita in modo da limitare gli effetti tossici a livello sistemico. Due molecole con queste caratteristiche sono:

Fluticasone fluroato che possiede l’OH in C17 alpha esterificato con l’acido furoico (deriva dal

furano). In posizione C18 beta è posto un tioestere con un fluoro sul carbonio terminale. In 17 c’è

tioestere (COS) che termina con atomo di F

Fluticasone propionato L’OH in 17alpha è esterificato con l’acido propionico. Analogamente al

fluticasone fluroato è presente in beta un tioestere con un fluoro sul carbonio terminale. Entrambi

gli acidi sono lipofili, sono relativamente piccoli.

Budesonide possiede il chetale ottenuto facendo reagire i 2 OH

(diolo vicinale) in C16 e C17 con il butanale. In questo modo

mascherando i 2 OH la molecola risulta maggiormente lipofila.

Quello che viene inghiottito se è troppo lipofilo non viene assorbito

(non si dissolve bene nei fluidi intestinali) quindi non si hanno effetti

sistemici perché viene escreto.

La budesonide ha lunga attività topica, ma minima esposizione

sistemica perché questo farmaco va facilmente in contro a reazioni metaboliche (metaboliti che si formano sono inattivi):

• La catena può andare in contro a ossidrilazione alifatica ottenendo la 23 idrossibudesonide.

• Può essere ossidrilata anche a livello del ciclo steroideo, in posizione beta (C6) viene inserito OH.

• A livello dei microsomi OH può essere eterificato con acidi a lunga catena. La budesomide possiede un profilo farmaco-

cinetico molto peculiare, una volta raggiunte le vie aeree, degli enzimi ne coniugano l’OH in C21 con acidi grassi a lunga

catena. Coniugato prende il nome di 21-fatty acid ester. 58

Dal punto di vista farmacocinetico avere la budesomide coniugata con un acido grasso è un grande vantaggio perché nelle vie

aeree, aumenta la lipofilia grazie alla presenza delle lipasi (in grado di scindere i legami esterei degli acidi grassi), la budesomide

coniugata è in equilibrio con la budesomide libera e ciò ci consente di avere una sorta di deposito di budesomide libera a livello

delle vie aeree, si libera gradualmente quindi c’è bisogno di un minor numero di somministrazioni. L’azione del farmaco risulta così

più prolungata.

SOFT DRUGS Per soft drugs si indica l’introduzione sul nostro farmaco di funzionalità che rende la molecola suscettibile al

→

metabolismo. La stabilità metabolica è importante per ottenere una durata d’azione sufficiente e deve avere una lunga shelf life,

quindi non può essere instabile. Il concetto che sta alla base delle soft drugs è quello di pensare a dei profarmaci che in seguito a

metabolismo mi diano un metabolita inattivo. Perché il concetto di soft drugs viene applicato ai corticosteroidi inalatori e ai

colliri? Perché in questo modo si riesce ad ottenere un’azione localizzata e contemporaneamente si limitano gli effetti per via

sistemica in quanto, una volta assorbito per via sistemica, essi vengono immediatamente trasformati in metaboliti inattivi.

Loteprednolo etabonato Usato prevalentemente

per la terapia oftalmica per combattere

l’infiammazione in seguito all’intervento chirurgico

per la cataratta. Questo composto porta due

funzioni esteree in C20 e C17. I