Fase farmacocinetica, distribuzione, metabolismo - Appunti

• NUMERO DI SITI DI LEGAME

• INTERAZIONE CON ALTRI FARMACI (SPIAZZAMENTO)

molti PA legano le proteine plasmatiche, è importante conoscere la % di

PA legato. 5

4) FARMACOCINETICA-DISTRIBUZIONE E METABOLISMO

Conseguenze legame con proteine plasmatiche:

SEQUESTRO DEL PA NEL COMPARTIMENTO EMATICO: il complesso far-

maco-proteina non può superare le barriere biologiche; perciò, ha una di-

stribuzione limitata rimanendo confinato nel plasma (liquido in cui sono

sospese le cellule del sangue; contiene proteine, nutrienti, prodotti del me-

tabolismo, ormoni ed elettroliti. Composto principalmente da acqua (92%),

proteine (8%) e sali minerali.).

il complesso farmaco-proteina è generalmente inattivo.

RIDOTTA ELIMINAZIONE RENALE e DURATA D'AZIONE MAGGIORE: un

PA legato ad una proteina rimane più a lungo nell’organismo e la sua

concentrazione libera, è decisamente più bassa rispetto alla concentra-

zione totale.

SOLUBILITA' AUMENTATA

POSSIBILITA’ DI SPIAZZAMENTO 6

4) FARMACOCINETICA-DISTRIBUZIONE E METABOLISMO

TROPISMO TISSUTALE

Distribuzione preferenziale di alcuni PA in tessuti “deposito” per i quali

hanno particolare affinità.

PA lipofili tessuto adiposo

Tetracicline, Bisfosfonati tessuto connettivo (ossa)

Griseofulvina tessuti ricchi di cheratina (cute, unghie, capelli)

Chinina eritrociti

Distribuzione dei PA per tutto l’organismo: solo una porzione molto pic-

cola della quantità totale di un PA presente nell’organismo è a contatto

con i reali siti d’azione; la maggior parte si trova in aree dell’organismo

distanti dalla sede d’azione effetti collaterali

Volume distribuzione (Vd)

Il volume di distribuzione (Vd) è un parametro che descrive quanto un

farmaco si distribuisce nei tessuti rispetto al plasma dopo la somministra-

zione. Quindi, descrive l’entità di distribuzione del farmaco nei tessuti.

Definizione:

È un volume teorico che indica quanto spazio sarebbe necessario per

contenere la dose somministrata alla stessa concentrazione presente nel

plasma.

Formula:

Vd = Dose somministrata / Concentrazione plasmatica iniziale (Cp0).

7

4) FARMACOCINETICA-DISTRIBUZIONE E METABOLISMO

Interpretazione:

• Basso Vd (<0,3 L/kg): il farmaco rimane principalmente nel pla-

sma (es. farmaci idrofili o legati alle proteine plasmatiche).

• Medio Vd (0,3-1 L/kg): il farmaco si distribuisce moderatamente

nei tessuti.

• Alto Vd (>1 L/kg): il farmaco si distribuisce ampiamente nei tes-

suti (es. farmaci lipofili).

Fattori che influenzano il Vd:

• Favoriscono: lipofilia e piccole dimensioni del farmaco.

• Sfavoriscono: legame con proteine plasmatiche, alto peso mo-

lecolare, presenza di cariche.

Importanza:

• Aiuta a capire quanto farmaco raggiunge i tessuti e a calcolare

la dose necessaria per ottenere una concentrazione efficace.

• Un Vd elevato indica che il farmaco si accumula nei tessuti,

mentre un Vd basso indica che rimane nel sangue.

In sintesi, il Vd è utile per valutare la distribuzione del farmaco nell'orga-

nismo e per stabilire la posologia. 8

4) FARMACOCINETICA-DISTRIBUZIONE E METABOLISMO

Xenobiotici

Definizione:

(coniato negli anni ‘70) sta ad indicare un composto estraneo all’organi-

smo e che, di conseguenza, deve essere eliminato.

Uno xenobiotico:

- può essere dotato di un’attività biologica (benefica o tossica)

- può non essere dotato di attività biologica, ma diventare attivo a seguito di

metabolismo (attivazione metabolica).

Come si difende l’organismo?

Impedendone l’assorbimento o la distribuzione:

barriera emato-tessutale, pompe di efflusso (MDR proteins, Pgp)

Per eliminazione fisica:

via renale

• via biliare/intestinale

• attraverso la pelle

• attraverso i polmoni

• altro (latte)

•

Per eliminazione chimica (METABOLISMO = BIOTRASFORMAZIONE):

gli xenobiotici sono trasformati chimicamente in prodotti (metaboliti) di

norma più facili da eliminare. 9

4) FARMACOCINETICA-DISTRIBUZIONE E METABOLISMO

Metabolismo

Il metabolismo è il processo chimico-enzimatico che altera la struttura dei

farmaci (PA) e di altre sostanze esogene (xenobiotici).

Concetto, Scopo e Sedi

Scopo Primario: Convertire le molecole lipofile (facilmente riassorbite e

difficili da eliminare) in derivati più polari e idrosolubili. Questa maggiore

polarità facilita l'eliminazione attraverso l'escrezione renale o biliare.

Sedi di Metabolismo:

• Fegato: È il sito principale, contenente l'alta concentrazione di enzimi

microsomiali e non microsomiali.

• Altri siti: Intestino (cellule della mucosa), polmoni, reni, plasma (idrolisi

da esterasi).

• Metabolismo Presistemico (Effetto di Primo Passaggio): Avviene per via

orale, dove il farmaco è metabolizzato dagli enzimi intestinali e/o epa-

tici prima di raggiungere la circolazione sistemica. Riduce drasticamente

la biodisponibilità orale di alcuni farmaci (es. Propranololo, Morfina). 10

4) FARMACOCINETICA-DISTRIBUZIONE E METABOLISMO

Conseguenze Funzionali della Biotrasformazione

Il metabolismo non è solo detossificante, ma può alterare l'attività del far-

maco:

1. Inattivazione (Detossificazione): Trasformazione del PA attivo in un

metabolita inattivo (risultato più comune).

2. Attivazione (Profarmaci o Prodrugs): Trasformazione di un compo-

sto inizialmente inattivo (il profarmaco) nella sua forma attiva.

3. Formazione di Metaboliti Attivi: Il farmaco produce un metabolita

che mantiene o estende l'attività farmacologica.

4. Formazione di Metaboliti Tossici: La biotrasformazione può gene-

rare specie chimiche reattive ed elettrofile (es. epossidi) responsabili di

tossicità tissutale (es. necrosi epatica da Paracetamolo). 11

4) FARMACOCINETICA-DISTRIBUZIONE E METABOLISMO

Le Reazioni Metaboliche: Fasi I e II

La biotrasformazione è classificata in due fasi sequenziali che agiscono

spesso in successione sulla stessa molecola.

Fase I: Reazioni di Funzionalizzazione

Introducono o espongono gruppi funzionali polari (es. -OH, -NH2, -

SH, -COOH) per rendere la molecola reattiva per la successiva Fase II.

• Ossidazioni: Sono le reazioni predominanti.

Citocromo P450 (CYP450) Monoossigenasi: Il sistema enzima-

▪ tico più importante, localizzato nel reticolo endoplasmatico

(microsomi) degli epatociti.

Meccanismo: Catalizza l'incorporazione di un atomo di ossi-

▪ geno nel substrato, richiedendo NADPH e O 2

Isoforme e Substrati: Il sistema è composto da numerose fa-

▪ miglie e sottofamiglie (es. CYP1, 2, 3), con CYP3A4 che è la più

abbondante e versatile, metabolizzando circa il 50% dei far-

maci.

Induzione e Inibizione Enzimatica:

▪ Induzione: Aumento della sintesi degli enzimi CYP450 (es. Bar-

▪ biturici, Rifampicina). Risultato: riduzione dell'effetto del farmaco

substrato a causa della sua rapida eliminazione.

Inibizione: Blocco o riduzione dell'attività degli enzimi (es. Far-

▪ maci azolici, Succo di pompelmo). Risultato: aumento della con-

centrazione plasmatica e potenziale tossicità del farmaco sub-

strato.

Ossidazioni non-CYP450: Monoammino ossidasi (MAO), Xantina ossi-

▪ dasi, Alcol deidrogenasi. 12

4) FARMACOCINETICA-DISTRIBUZIONE E METABOLISMO

• Riduzioni: Reazioni opposte alle ossidazioni, mediate da reduttasi

microsomiali o citosoliche.

• Idrolisi: Reazioni che rompono legami esterei o amidici tramite l'ag-

giunta di acqua (mediate da esterasi/amidasi, spesso non microso-

miali). Fase II: Reazioni di Coniugazione

Il farmaco (o il metabolita di Fase I) viene accoppiato (coniugato) a una

molecola endogena di grandi dimensioni (es. acido glucuronico, solfato).

Risultato: Si ottengono metaboliti molto polari, più grandi, quasi sempre

inattivi e prontamente escreti.

• Glucuronidazione: Reazione di Fase II più comune, catalizzata dalle

Uridina Glucuronosil Transferasi (UGT). È l'unica reazione di Fase II

che avviene nei microsomi (come il CYP450).

• Solfatazione: Catalizzata dalle Sulfotransferasi (SULT) nel citosol.

• Acetilazione: Catalizzata dalle N-Acetiltransferasi (NAT). Caratteriz-

zata da un importante polimorfismo genetico che definisce i metabo-

lizzatori lenti (rischio di tossicità, es. Isoniazide) e i metabolizzatori ra-

pidi (rischio di inefficacia).

• Coniugazione con Glutatione (GSH): Reazione di vitale importanza

catalizzata dalle Glutatione S-Transferasi (GST). Il glutatione inattiva le

specie reattive elettrofile e tossiche. 13

4) FARMACOCINETICA-DISTRIBUZIONE E METABOLISMO

Variabilità Interindividuale nel Metabolismo

La velocità di metabolizzazione varia significativamente tra gli individui a

causa di:

• Fattori Genetici (Polimorfismo): Variazioni genetiche nelle isoforme

CYP450 (es. CYP2D6, CYP2C19) che definiscono i fenotipi metabolici

(ultra-rapidi, estensivi/normali, intermedi, lenti).

• Fattori Fisiologici: Età (metabolismo ridotto in neonati e anziani), ge-

nere, dieta.

• Fattori Patologici: Malattie epatiche o cardiache che riducono la fun-

zionalità del fegato e/o il flusso sanguigno epatico. 14

4) FARMACOCINETICA-DISTRIBUZIONE E METABOLISMO

Escrezione dei Farmaci

L'escrezione è l'eliminazione finale del PA (inalterato) o dei suoi metabo-

liti dall'organismo. Escrezione Renale (Via Dominante)

Avviene attraverso il rene, combinando tre processi nel nefrone: 15

4) FARMACOCINETICA-DISTRIBUZIONE E METABOLISMO

1. Filtrazione Glomerulare (Passiva)

• Meccanismo: Passaggio passivo attraverso i pori del glomerulo.

• Dipendenza: Solo la frazione libera del farmaco (non legata alle pro-

teine plasmatiche) viene filtrata. Le molecole con PM > 70.000 Da (es.

farmaci legati all'albumina) non vengono filtrate.

2. Secrezione Tubulare Attiva

• Meccanismo: Trasporto attivo dal sangue (capillari peritubulari) al

lume del tubulo renale.

• Trasportatori: Mediata da carrier non selettivi per anioni organici

(OAT) e cationi organici (OCT). Un importante trasportatore è la P-

glicoproteina (Pgp).

• Caratteristiche:

Saturabilità: I carrier possono saturarsi a concentrazioni ele-

o vate di farmaco.

Competizione: Due farmaci che condividono lo stesso carrier

o possono competere per l'escrezione, riducendo la clearance

reciproca (es. l'uso di Probenecid per ridurre l'escrezione di

Penicillina). 16

4) FARMACOCINETICA-DISTRIBUZIONE E METABOLISMO

3. Riassorbimento Tubulare Passivo

• Meccanismo: R