Farmaci Anti H2

Farmaci antistaminici anti H2

Oggi parliamo di farmaci antistaminici anti-h2.

La cellula parietale ossia la cellula che caratterizza il nostro stomaco presenta al proprio

interno nella sua parete delle zone che servono per sversare al proprio interno il succo

gastrico hcl a ph 2 tramite una pompa chiamata pompa atpasica che manda all'interno

protoni h+ nello stomaco mentre il bilancia per carica e massa con ioni potassio k+ .

Questa pompa è sotto la gestione di vari sistemi uno di essi è il sistema colinergico Infatti

l'acetilcolina agirà su recettore M2 muscarinico presente sulla cellula parietale causando un

aumento del calcio entracellulare e la pompa atpasica si attiverà e aumenterà l'acidità

gastrica per afflusso si H+ dentro lo stomaco.Questa pompa che scambia k+/H+ ATPasica

non è gestita soltanto dell'acetilcolina ma anche da un'altra sostanza chiamata la gastrina G.

Anche la gastrina al compito di aumentare la concentrazione di calcio intracellulare e attivare

a cascata la pompa nel pompare maggiormente h+ nello stomaco. La gastrina però ha

anche un altro effetto: quello di liberare istamina (lo stesso mediatore biologico visto nel

caso delle reazioni allergiche con recettori H1) la quale,quando liberata interagirá con il suo

recettore H2 che è presente sulla cellula parietale dello stomaco.

Da questa interazione genererà un aumento di adenosilmonofosfato ciclico AmpC

intracellulare che determinerà l'attivazione della pompa k + h +

Ovviamente la gestione della secrezione gastrica è anche affidata ad altri sistemi come

quello delle prostaglandine pge 2 che da una diminuzione invece di adenosi monofosfato

ciclico.

I recettori H2 sonl presenti sullo stomaco ma anche presenti nel cuore e nell'utero. I

recettori H2 del l'istamina si trovano nello stomaco cuore e utero e la loro stimolazione

produce la secrezione gastrica rilassa l'utero e anche sul cuore con un effetto ionotropo

cronotropopositivo.

l'istamina è una struttura caratterizzata da una catena etilene amminica che si lega in

posizione 5 ad un anello imidazolico che presenta in posizione 1 una mina NH e in posizione

3 una azoto N.

L'istamina agisce da agonista recettoriale sui recettori H2 ma da un punto di vista chimico

possiamo dire che essa presenta due centri basici l'azoto della Catena terminale alchilica e

quello indolico presente in posizione 3 che può essere protonato l'istamina Infatti si presenta

sotto varie forme possiamo scriverla con la padronazione sull'azoto dell'anello indazolico in

posizione 3 e con la protonazione anche come nh3 della Catena alchilica terminale Oppure

possiamo scrivere nella forma neutra

Cioè nella forma in cui non ci sono h+ in più tutte le forme della istamina cosiddette sono

tutte vere perché sono tutte in equilibrio tra loro Tuttavia possiamo dire che quello che è

fondamentale che a ph 7, 4 cioè quello fisiologico prevale l'istamina nella forma con l'assolo

protonazione nh3 nella catena alchilica terminale l'istamina prevale quindi in questa forma

ma può subire anche tautomeria cioè l'azoto dell'emidazolo in posizione 3 può essere

protonato e questo azoto viene a diventare NH e ha chiamato azotocross mentre la zona in

posizione 1 che a sua volta perderà la h più rimanendo azoto n si chiama foto telo quale

delle due sarà la struttura che interagisce con il recettore quando l'azoto protonato è quello

che si trova maggiormente distante dalla catena alchilica ossia l'azoto telo si parlerà dal

teutomero telo che è più prevalente in ambiente acquoso

Quando invece il protone h+ è presente sull'azotopros Cioè sull'azoto più Vicinale alla

catena alchilica si parla di tautomero-pross queste strutture sono fra loro confondere c'è la

necessità Tuttavia per capire quale sono le molecole ad azione anti H2 di trovare degli

antagonisti cioè delle molecole che interagiscono con I recettori occupandolo ma

bloccandolo nel sito di legame naturale con il legando naturale istamina ed evitando che

quest'ultima quindi si lega al recettore la considerando il fatto che l'istamina ha e si lega al

suo recettore H2 quando è nella forma telo e lo attiva invece nella forma cross cioè quando

si trova a essere protonata abbiamo che l'istamina deve comunque essere modificate

rispetto alla struttura naturale per trovare degli antagonisti.

MODIFICHE ALL’ISTAMINA:

La prima modifica che è stata fatta è proprio quella di andare a metilare cioè aggiungere un

gruppo metilico in posizione 5 cioè nella posizione più vicina all'azoto Pros cioè all'azoto che

è quello in posizione 3 l'introduzione del metile fa perdere l'attività agonista sul recettore H2

un'altra modifica è quella di andare a ritirare quindi a confermare quindi la meditazione della

posizione 5 quindi insulto 5 ottengo dei composti attivi che si legano al recettore H2 ma non

recettore H1 e ricordiamo che I recettori H2 sono quelli antigastrici Quindi bloccandoli o il

blocco della gastrite mettendo il metile che è un Elettron donatore andrò a favorire

l'interazione con questi recettori H2 perché il metile creerà una sorta di non attrazione di

elettroni verso di sé Perché un elettrone donatore altre modifiche che sono state fatte sono

quelle sulla metilazione dell'azoto terminale della catena e dilen amminica e si è visto che se

si va a sostituire tutti gli idrogeni della mia terminale con i mitili si otteneva un gruppo

assolutamente inattivo quindi L'unica modifica rispetto alla struttura naturale del istamina che

si poteva fare e che a noi interessa ai figli delle interazioni con il recettore è la metilazione

sul carbonio in posizione 5 dell'anello aromatico imidazolico aumentava l'affinità verso I

recettori H2 l'introduzione quindi in posizione 5 favoriva il binding con I recettori H2

interazione dell'istamina con I recettori H2. Vediamo adesso le interazioni della nostra

molecola di istamina con I recettori H2 nel tautomero Tau si lega quest'ultimo direttamente al

recettore H2 attraverso l'interazione sulla tasca resettoriale

Grazie allaspartato co- che interagisce con la testa cationica nh3 delle istamina sito ho

anche zone di legame chiamate sito 2 Dove troviamo l'asparagina che lega l'azoto in

posizione 3 e poi abbiamo il sito 3 dove abbiamo la lisina che si lega con l'azoto NH sempre

dell'anello indazolico quello che si è potuto vedere però è che quando l'istamina entra a

contatto con il suo recettore fa queste tre tipologie di interazioni cioè si lega all'aspartato si

lega alla lisina e si lega contestualmente anche appunto alla sparacina ma nel momento in

cui distamina reagisce con I recettori nella sua forma. Protonata soltanto sull'azoto terminale

nh2 della catena alchilica l'aspartato è come se tirasse verso di sé questa ammina e quindi

si creasse un distanziamento maggiore tra la cammina terminale e tutto il resto della

molecola

Questo significa che aumenta la distanza di posizione di quella h+ interscambiato dal

gruppo c o meno della spartato e della Mina terminale questo fa sì che ci sia un effetto

elettronico da parte della catena e dilena mimica mentre l'azoto protonato delimitazolo che è

quello sottostante e che l'altro c'è del suo idrogeno a un altro accettore che si trova sempre

sulla struttura sul sito di legame incinto mentre si ha la protonazione e l'interazione di h+ tra

la spartato contestualmente la h più viene passato dalla testa terminale ed Elena minicar

all'azoto Pros NH e questo passaggio di idrogeni dalla coda terminale della Mina

all'azotocross cioè quello più vicino l'anello imidazolico dell'istamina attiva e recettore quindi

recettore si lega nella forma IVA il recettore stesso nella forma post cioè quando cioè

l'idrogeno si trova ora solo sul azoto in posizione 3 dell'anello quindi il passaggio chiave è il

passaggio di protoni che attiva I recettori H2 tramite Appunto questo spostamento di idrogeni

dalla coda alla testa dell'anello imitazolico in posizione 3

Da notare che dalla situazione quindi di recettore inattivato quindi la situazione iniziale si

passa la situazione di recettore attivato quando quando cioè è inattivato poiché è l'idrogeno

h+ in più solo sulla catena terminale mentre quando diventa un recettore attivato lo diventa

perché la catena terminale nh3 + ora diventa NH e quelli idrogeno adesso promossa

dell'istamina e questa situazione in cui l'istamina Attiva recettori scoperta della cimetidina. Il

punto di partenza per la scoperta dei farmaci H2 fu listinistamina e trovare un antagonista la

prima modifica che fu fatta è appunto metilare la posizione C5 della dell'anello imidazolico

perché si sapeva che quando si trovava nello stato protonato la mia Mina nh3 della Catena

terminale attiva il sito 1 che è il sito dove questa catena terminale interagisce con la spartato

Ma la stessa cosa succede quando il posto della Mina e neh2 della Catena terminale io ho al

suo posto dei gruppi guaidici anche Anzi laguanil istamina è in grado come residuo

guaidinico di interagire e di fare binding ma agonista con I recettori H2 significa che si lega

questa struttura al recettore H2 conserva l'affinità Ma noi vogliamo l'antagonista non

l'agonista.

Allora si pensò di trasformare la guanina in una Dio urea con la teorema cambia totalmente

la struttura della molecola finale e questo cambiamento fa sì che si barrirà anche la basicità

del residuo terminale che adesso non è più guanidina basica ma diventa un gruppo neutro e

questo gruppo neutro sarà sempre utile a contrarre legame con la spartato del recettore H2

ma funzionerà come antagonista quello Appunto quello che succede è che la teoria

mettendo lo zolfo l'unico punto di aggancio sul recettore H2O ora sarà semplicemente la nh2

finale del gruppo tio urea Appunto allora si è pensato una cosa se la nostra tirea che è

messa a una distanza di due Carboni rispetto all'anello midazolico se questa distanza

l'aumento cosa succede? Come potete vedere Si è pensato che se una dissi aumenta la

distanza tra l'anello imidazolico e Lenny H2O terminale avremo molecole ancora attive cioè

molecole che si legano al recettore Ma che si trovano più Distanziate testa coda e questa

distanza Maggiore poteva dar luogo a dei farmaci attivi in qualità di anti- istaminici quindi:

allungando la catena alchilica terminale da due unità a quattro unit