Analisi dei farmaci II

ALCOLI

Proprietà spettroscopiche: gli alcoli si definiscono trasparenti poiché non assorbono nell’UV vicino

(transizioni n—>σ* con λ pari a 180-200 nm e transizioni σ—>σ* con λ pari a 120 nm); essi sono quindi ottimi

solventi per l’analisi UV di composti insolubili in acqua, non dando interferenze. Invece, all’IR danno 2 bande

caratteristiche; questo è quindi un saggio molto diagnostico che permette di differenziare gli alcooli in

primari, secondari e terziari in base alla posizione dello stiramento C-O:

1. Stiramento O-H = 3300-3500 cm-1;

2. Stiramento C-O = 1100 ± 50 cm-1.

Per l’analisi degli alcooli è quindi preferibile utilizzare la spettroscopia IR rispetto a quella UV, dato che

quest’ultima non ha alcun significato diagnostico per l’identificazione. Anche attraverso la tecnica NMR è

possibile distinguere i vari alcooli (non riprende l’argomento perché dà per scontato che noi lo sappiamo ed

è possibile che all’esame metta uno spettro sia monodimensionale che bidimensionale per facilitarci nella

descrizione analitica. Nelle slide manca una tabella con i valori degli stiramenti C-O dei vari alcooli).

Temperatura di ebollizione: gli alcoli hanno un punto di ebollizione molto più alto dei corrispondenti

idrocarburi o di molti altri composti a simile peso molecolare. Essi sono altobollenti e infatti sono usati come

solventi di estrazione poichè non danno alcun problema di tensione di vapore a temperatura ambiente e

permettono di lavorare in maniera sicura. Ad

esempio, il butanolo ha un PM=74, un P.E di

118°C e momento dipolare µ=1,63D; il

corrispondente cloro-derivato (come un cloro-

alcano) ha invece un PM pari a 78 e un P.E è 47°C, nettamente più basso. Lo stesso accade se si paragona

un’aldeide con PM simile che, a differenza dell’alcano, ha un P.E leggermente superiore (78°C), ma comunque

molto inferiore a quello dell’alcol. Tutto ciò è dovuto al fatto che negli alcooli sono presenti i gruppi OH che

formano numerose interazioni intermolecolari; in questo modo aumenta il calore di evaporazione ed anche

la temperatura di ebollizione. In tabella sono riportate le principali caratteristiche chimico-fisiche.

Solubilità in acqua: gli alcoli fino a 3 atomi di C

sono totalmente miscibili in acqua a

temperatura ambiente poiché le interazioni

dipolo-dipolo tra alcol e acqua sono più forti

delle interazioni idrofobiche C-C.

All’aumentare del numero di atomi di C, le

interazioni idrofobiche diventano

preponderanti sulle interazioni dipolo-dipolo

e quindi la solubilità in acqua diminuisce.

Infatti, il butanolo è solo parzialmente

solubile, mentre le molecole da 5 atomi di C in

poi sono da considerarsi totalmente insolubili.

L’alcol principalmente usato come solvente

estrattore è l’ottanolo, che viene anche

utilizzato per determinare il LogP; esso è una

molecola immiscibile in acqua con un odore

particolare.

Reattività chimica: la reattività chimica viene sfruttata in ambito analitico e si individuano 2 tipi di reattività:

- Reattività acida, data dalla scissione del legame RO---H; 2. Reattività nucleofila, data dalla scissione

del legame R---OH. NB: una sostanza si comporta da acido (mobilizzazione di un H come protone)

quando dal punto di vista termodinamico la forma dissociata (minore contenuto energetico) è più

stabile di quella indissociata: R-COOH —> R-COO- + H+ Reattività acida: la mobilità dell’H è molto

scarsa. Gli alcoli sono infatti acidi debolissimi e hanno una Ka molto bassa (10-15,5) che tende a

diminuire all’aumentare del residuo alifatico e della ramificazione. Gli alcoli sono poco acidi poichè

la carica negativa è estremamente localizzata sull’O; infatti, tutto quello che aumenta la carica

negativa sull’O riduce notevolmente l’acidità. La presenza di un residuo alifatico con un elevato

numero di C determina quindi un incremento dell’effetto elettrondonatore, poiché la carica negativa

viene ulteriormente localizzata su O e si riduce la possibilità di dispersione di carica. Ad esempio,

osservando le Ka dei 3 alcoli riportati si nota che passando dal CH3OH al CH3-CH2OH l’acidità

diminuisce all’aumentare del numero di atomi di C: Inoltre, l’equilibrio è sfavorito (Ka estremamente

bassa) perché la forma dissociata RO- è solo di poco più stabile della forma indissociata; la carica

negativa dell’anione è estremamente localizzata sull’ossigeno (NON ci sono forme di risonanza che

la stabilizzano). Questo non accade per i fenoli, che hanno una maggiore acidità (Ka= 10-10) dovuta

all’effetto mesomero che permette di delocalizzare la carica (si hanno 3 forme di risonanza). Per

salificare una sostanza con pKa = 10, è sufficiente una base forte (come NaOH a pH 12). Gli alcoli

hanno pKa=15 e quindi non è possibile scioglierli in NaOH ad un pH=12, poichè essa non è

sufficientemente basica. Per dissociare l’alcol è necessario un pH elevato molto basico e quindi si

utilizzano basi molto forti come, per esempio, il Na metallico (usato per la Laissagne), il Li, NaCH3,

LiCH3 e R-MgX. Per fare questi ragionamenti è necessario sapere bene l’equazione di

HendersonHasselbalch. Ai fini del riconoscimento, quindi, bisogna tenere conto che gli alcoli sono

insolubili in NaOH , tranne quelli con al massimo 3 atomi di C, che sono solubili in NaOH perché sono

solubili in acqua. Le reazioni con i metalli e con le sostanze organometalliche non vengono usate per

il riconoscimento.

- Reattività nucleofila: gli alcoli possono andare incontro a diverse reazioni nucleofile:

A. Alcoli primari a catena corta reagiscono con meccanismo SN2, un meccanismo concertato che

avviene in un unico stadio e prevede la sostituzione del nucleofilo OH (in figura sarebbe “L”) con un

nuovo nucleofilo (Nu-). In contemporanea, si ha la parziale rottura del legame tra C e gruppo uscente

e la parziale formazione del legame con il nuovo nucleofilo; si forma un intermedio a 5 termini non

isolabile perché è altamente instabile. L’attacco del Nu- e l’uscita del gruppo uscente

necessariamente deve avvenire da parti opposte. La reazione ha una cinetica di 2 ordine ed è

dipendente sia dalla concentrazione dell’alcool sia del nucleofilo. La reattività nelle SN2 segue questo

ordine: CH3OH > CH3-CH2OH > (CH3)2CHOH > (CH3)3-COH (il metanolo è più reattivo e i terziari sono

meno reattivi, non seguono mai una SN2); quest’ordine è giustificato sia da fattori elettronici (i gruppi

alchilici elettrondonatori diminuiscono il carattere positivo del C che porta il gruppo uscente,

diminuendo l’attitudine a reagire con il nucleofilo) che da fattori sterici (a causa dell’elevato

ingombro sterico si impedisce l’attacco del nucleofilo);

B. Alcoli secondari e terziari reagiscono nelle sostituzioni con meccanismo SN1, un meccanismo

composto da 2 stadi: il primo è lo stadio lento, che governa la reazione, mentre il secondo è lo stadio

veloce. Il primo stadio prevede la protonazione dell’O con perdita di una molecola d’acqua (reazione

di disidratazione) e formazione del carbocatione, mentre il secondo stadio prevede l’attacco del

nucleofilo e la formazione del prodotto finale. La cinetica di reazione è governata da una sola specie

chimica, il carbocatione. Infatti, tutto ciò che aumenta la stabilità del carbocatione aumenta la

reattività dell’alcol ed è dato dall’effetto induttivo elettron donatore che riduce la carica positiva e la

stabilizza lungo tutta la molecola. L’ordine di reattività è opposto a quello precedente: CH3OH < CH3-

CH2OH < (CH3)2CHOH < (CH3)3-COH.

Scala reattività HX: HI > HBr > HCl > HF

• Ogni sostituente che tende a stabilizzare il carbocatione intermedio facilita lo stadio lento della reazione;

• La scala di reattività per le SN1 è esattamente opposta rispetto alle SN2 a causa della maggiore stabilità

(per effetto induttivo) dei carbocationi terziari rispetto ai secondari e ai primari;

• La maggiore stabilità dei carbocationi può derivare anche da delocalizzazione di carica. Alcol benzilico e

alcol allilico reagiscono con SN1. NB: le reazioni di eliminazione (E1) sono competitive con le reazioni di SN

per la formazione di composti insaturi.

Relazioni di riconoscimento: la diversa reattività viene sfruttata per il riconoscimento:

1. Test di Lucas (non viene fatta in laboratorio): il reattivo usato è HCl/ ZnCl2 a freddo (gli alcoli devono

essere solubili); il corrispondente RCl che si forma è insolubile nella miscela e precipita e infatti la

soluzione diventa torbida.

- Un alcool primario per essere trasformato in alogenuro alchilico richiede energia (calore) e un forte

acido di Lewis come ZnCl2, che funge da catalizzatore. È fondamentale il riscaldamento perché esso

a temperatura ambiente non reagisce e si ha solo la solubilizzazione dell’alcol in HCl a dare

RCH2OH2+;

- Un alcool secondario reagisce a freddo con HX in presenza di catalizzatori come H2SO4 ed in 5

minuti forma un precipitato di alogenuro;

- Un alcol terziario reagisce a freddo con HX in assenza di catalizzatori, dando una reazione

immediata con formazione del precipitato.

Il tempo richiesto affinché la miscela di reazione si intorbidi, è la

misura della reattività. Poiché lo ione cloruro è un nucleofilo più

debole dello ione bromuro e ioduro, HCl non reagisce con gli

alcoli primari e secondari, a meno che non si

aggiunga alla miscela di reazione un acido di Lewis

come ZnCl2. Il catalizzatore scelto per gli alcooli

primari è lo ZnCl2, che forma un complesso con

l’alcol per interazione acido-base del metallo con

una coppia di elettroni non condivisi dell’O

alcolico. Questa interazione indebolisce il legame C-O e il complesso zinco-idrossidocloruro è un

migliore gruppo uscente rispetto all’acqua. Lo ione [Zn(OH)Cl2]- in ambiente acido rigenera il

catalizzatore. Si hanno 2 effetti: lo zinco aumenta il carattere positivo dell’O e si forma un ottimo

gruppo uscente.

2. Ossidazione con KMnO4: il KMnO4 acquoso a caldo (visto con i dieni a freddo) o KMnO4 + OH- viene

usato per distinguere gli alcoli. A pH basico reagisce velocemente e meglio che a pH neutro: 42 di 136

• L’alcol primario viene ossidato ad aldeide, che è estremamente reattiva e viene ossidata a sua volta

ad acido carbossilico. La positività della reazione è data dallo scoloramento del KMnO4 e formazione

MnO2 bruno. Come ulteriore verific