Metodologie di sperimentazione clinica

DOUBLE BLIND DOUBLE DUMMY PLACEBO CONTROLLED RANDOMIZED CLINICAL TRIAL OF IMPLANTABLE

NALTREXONE (PRODETOXONE) FOR HEROIN:

Un altro esempio viene da questo trial. Si voleva andare a testare il farmaco mediante la via di somministrazione

impiantabile. Questo trial era specifico per pazienti tossico-dipendenti. Il farmaco oggetto del trial poteva avere

diverse formulazioni: orale, impiantabile o somministrabili per iniezione. Da un punto di vista della compliance si

sa che la somministrazione orale, normalmente, nel paziente vede una scarsa compliance, quindi, devono essere

ricercate delle soluzioni alternative per cercare di migliorare la terapia con il naltrexone (per trattare la tossico-

dipendenza). Lo scopo del trial era infatti quello di andare a confrontare la somministrazione orale con altre

tipologie di formulazione. Si vuole cercare di valutare l’efficacia delle vie di somministrazione differenti.

L’altra via parallela alla via orale, valutata dagli autori di questo trial, era la via mediante impiantabile, quindi

sottopelle.

Sostanzialmente era necessario un mascheramento di tipo double dummy in modo da riuscire a mantenere la

cecità del trial, sia per i pazienti, sia per i medici che andavano a somministrare il farmaco.

Nel trial vengono considerati 306 soggetti tossico-dipendenti e vengono divisi in tre gruppi e per ognuno dei gruppi

vengono utilizzate diverse somministrazioni: 81

In questa maniera il placebo viene utilizzato per fare il mascheramento. Tutti e tre i gruppi di pazienti hanno ricevuto

qualcosa per bocca e qualcosa di impiantato. Quindi era impossibile capire chi stesse ricevendo cosa. Lo scopo

era andare a confrontare l’efficacia delle diverse vie di somministrazione. Hanno fatto quindi le loro valutazioni, ma

alla fine sono riusciti a comparare la sopravvivenza di questi pazienti sotto questo trattamento arrivando alla

conclusione che effettivamente il gruppo dei pazienti che aveva ricevuto il naltrexone impiantato e il placebo orale

aveva risposto molto meglio al trattamento in termini di sopravvivenza.

Nel grafico sull’asse delle x ci sono le settimane. Si interpretano andando a vedere la sopravvivenza in settimane

quando le curve intercettano il 50% dei pazienti. 82

FASE 2

Prima della fase II e della fase III era importante valutare il profilo di sicurezza e non l’efficacia del farmaco, che

invece si inizia a valutare dalla fase 2. Per valutare l’efficacia del farmaco devo andare a lavorare sul paziente.

In fase II e fase III il numero di pazienti aumenta largamente. Prima si arruolavano volontari sani o paziente, adesso

invece è necessaria la presenza del solo paziente per valutare che effettivamente il farmaco funzioni.

Nel 2022 il numero di esposizioni di trial è arrivato a 222 in fase II e a 272 in fase III.

Si può quindi capire che la maggior parte delle sperimentazioni cliniche che vengono condotte in Italia sono di fase

II e di fase III. Abbiamo passato la fase I detta early e adesso, con la fase II e la fase III, ci si trova nelle fasi più tardive.

83

La fase II è conosciuta anche come esplorazione terapeutica e dose ranging (per identificare range di dosi che

possono essere poi utilizzate nella pratica clinica, una dose terapeutica). È condotto da medici, addestrati come

sperimentatori clinici. Si vuole vedere se il farmaco mantiene le promesse di azione terapeutica. Vengono

selezionati dai 100 ai 400 pazienti. L’obiettivo principale è l’efficacia terapeutica. Vengono inoltre studiate, nella

fase II, la tollerabilità e la PK. Si parla poi di sperimentazioni che possono essere sia in aperto che in cieco. Possono

infine essere mono o multicentriche (da 1 a 4 centri).

La fase II può essere suddivisa in fase:

• Fase IIa, in aperto. Somministro il farmaco a tutti pazienti.

• Fase IIb, controllata. Posso quindi avere un gruppo di controllo.

Circa il 33% dei farmaci che si muovono in fase II, passeranno nella fase III. La fase II è orientata sulla malattia.

Vari tipi di trial:

• Trial in doppio cieco: né il medico e né il paziente

sanno cosa stanno somministrando

• Trial in cieco: si parla di cecità per il paziente (il

medico sa cosa sta assumendo)

• Trial in aperto: sia medico che paziente sanno cosa

stanno assumendo

Obiettivi fase II:

1. Efficacia nei pazienti (obiettivo primario)

2. Problemi di sicurezza (obiettivo secondario)

3. Individuazione ottimale della dose (obiettivo primario)

4. Rapporto dose-efficacia

5. Regime di dose terapeutica

6. Durata della terapia

7. Frequenza di somministrazione

8. Finestra terapeutica.

Obiettivi primari:

• Valutare l'efficacia nel paziente con particolare patologia

• Trovare la dose migliore

Obiettivi secondari:

• Valutare occasionalmente la sicurezza

• Studiare la PK del farmaco

• Studiare la PD del farmaco

• Valutare l'immunogenicità

Siccome si vuole individuare l’efficacia del farmaco (obiettivo principale), per fare ciò si può ad esempio usare gli

endpoints. Un endpoint deve essere un qualcosa che può dare una misurazione di come il paziente sta

rispondendo, quindi quanto è efficace il trattamento, in maniera veloce. Esso permette di definire quindi quale è la

risposta al farmaco dei pazienti. Per valutare la risposta al farmaco si possono usare vari parametri come:

• Tasso di risposta

• Durata della risposta (quanto tempo il paziente risponde alla terapia)

• Tempo di risposta. 84

Definizione di endpoint: variabile

qualitativa/quantitativa utilizzata per rilevare gli effetti di

un intervento in ogni paziente (sinonimo: outcome,

intendendo tutto quello che è come il paziente sta

rispondendo al farmaco). Un esempio di endpoint

(outcome) è la sopravvivenza (globale) e dà una misura

di come il paziente sta rispondendo alla terapia.

Endpoint sarà invece diverso dallo scopo (obiettivo)

dello studio; è solo una variabile. Quindi se l’obiettivo

è valutare l’efficacia del paziente al trattamento, io

posso valutarlo mediante l’endpoint.

EFFETTI DI UN TRATTAMENTO ED ENDPOINT NATURALE

La guarigione è l’ideale obiettivo terapeutico per tutti i pazienti; tuttavia, questo parametro non è sempre valutabile:

è valutabile in malattie che si risolvono (in bene o in male) in un tempo abbastanza breve come nel caso di una

malattia infettiva o una polmonite, mentre non è valutabile, ad esempio, nel caso in cui il paziente abbia una malattia

inguaribile come alcuni tumori che cronicizzano e non guariscono. Per questo motivo nei casi in cui il paziente non

può guarire si fa riferimento alla durata della sopravvivenza come endpoint naturale. Ci possono essere delle

situazioni in cui la guarigione non può essere ottenuta ma si riesce a controllare quella specifica malattia per tempi

molto lunghi; quindi, non è misurabile sperimentalmente la guarigione ma può essere stimata perché si riesce a

controllare la malattia. Un esempio di malattia in cui la guarigione non è un obiettivo perché non è misurabile è il

carcinoma mammario operato e metastatico perché in alcuni casi ci sono delle recidive (ovvero la malattia si

ripresenta) che compaiono dopo 10 o 20 anni; quindi, in quel caso il paziente può essere definito guarito solo dopo

un tempo molto lungo ovvero dopo decenni, per essere sicuri che il paziente non ripresenti dopo un certo tempo la

malattia. Quindi in una condizione di questo tipo non si può valutare l’efficacia del trattamento e non si può usare

la guarigione come endpoint naturale per valutare l’effetto del trattamento.

Pertanto, quando si devono valutare gli effetti di un trattamento si devono avere dei parametri che sono valutabili

in tempi abbastanza ristretti altrimenti diventa difficile valutare l’efficacia della terapia.

PRO E CONTRO DURATA OS

Quando si trova scritto OS esso significa overall survival, quindi, fa riferimento alla sopravvivenza globale del

paziente.

Misurare la sopravvivenza globale del paziente ha dei vantaggi ma anche degli svantaggi:

è una misura oggettiva, non ci sono bias, è il tempo in cui il paziente sopravvive quindi si stima dalla diagnosi il

paziente o dall’inizio del trattamento fino alla morte. È una misura facile da rilevare e riflette gli interessi del

paziente; infatti, il paziente per avere beneficio maggiore vorrebbe avere una sopravvivenza più lunga. Come contro

può richiedere tempistiche molto lungo, non si sa infatti quanto il paziente sopravviverà e in molti casi può essere

poco sensibile agli effetti terapeutici specifici del farmaco perché magari ci sono altri fattori che possono far sì

che un paziente viva più a lungo di un altro come, ad esempio, fattori individuali o quanto è avanzata la malattia.

Quando non si possono usare degli endpoint naturali si possono usare gli endpoint surrogati.

85

ENDOPOINT SURROGATO

L’endpoint surrogato è una variabile clinica che può essere strumentale o di laboratorio che può essere usata

endpoint primario in un trial clinico al posto di un endpoint naturale perché permette di valutare/stimare meglio

l’effetto del trattamento rispetto alla sopravvivenza che può presentare i bias precedentemente citati.

Un esempio di endpoint surrogato può essere rappresentato dal tasso di risposta al farmaco oppure dal tempo a

evento che viene spesso usato nei trial clinici che include diverse tipologie di misura come: la PFS, progression

free survival, ovvero la sopravvivenza libera da progressione, ed è il tempo che intercorre tra l’inizio del trattamento

e l’inizio della progressione della malattia; la EFS, event free survival, ovvero la sopravvivenza libera da eventi,

evento può essere qualsiasi cosa decisa all’interno del protocollo, oppure la comparsa di una metastasi o la

variazione di un parametro clinico; la RFS, recurrence free survival, ovvero la sopravvivenza libera da recidiva.

Per risposta al farmaco si può pensare per esempio una variabile oggettiva come la grandezza del tumore.

Gli endpoint surrogati presentano i seguenti vantaggi rispetto a quelli naturali, ovvero di solito richiedono tempi più

brevi e questo consente di abbreviare i tempi dell’analisi e normalmente, da un punto di vista statistico, l’effetto

associato a un farmaco è più forte e si riesce a valutare in modo più specifico l’efficacia del trattamento.

Vediamo quanto si guadagna utilizzando un endpoint surrogato al posto di un endpoint naturale.

È stata comparta la PFS con OS. Questo è un trial su pazienti affetti da cancro al seno metastatico tratti paclitaxel

e bevacizumab in comparazione con paclitaxel da solo. Paclitaxel è un farmaco chemioterapico usato ancora oggi

per molte patologie, prob