Asma bronchiale

Sono quei fattori, che agendo su una sottostante predisposizione, determinano la flogosi cronica delle vie aeree e l’iperreattività

bronchiale, che sono gli elementi fondamentali dell’asma. I fattori inducenti e i fattori scatenanti sono gli stessi a volte. Alcune

persone raccontano di una bronchiolite in infanzia e poi a 20 anni c'è asma.

• Fattori genetici. è stato possibile identificare l'esistenza di polimorfismi genetici a carico di molti geni che codificano per

proteine (citochine, i recettori ecc.) che rivestono un ruolo importante nella patogenesi dell'asma.

• Iperreattività bronchiale. Studi su modelli animali suggeriscono un'ereditarietà di tipo autosomico recessivo.

• Fattori allergici. Le manifestazioni allergiche hanno carattere familiare e insorgenza precoce, cosicché la loro importanza è

prevalente nell'infanzia e nell'adolescenza. Anche se le sostanze allergizzanti in natura sono innumerevoli, l'asma allergica

è sostenuta da un ristretto numero di allergeni. Nell'infanzia più frequentemente responsabili sono alcuni derivati del

Dermatophagoides pteronyssinus e di altri acari presenti nella polvere domestica. Nelle altre età, o un ruolo rilevante è

svolto dai pollini.

• Fattori professionali. Si sviluppa in soggetti che si sensibilizzano a sostanze presenti nell'ambiente di lavoro; in questo

senso essa è da tenere assolutamente distinta dalla broncoostrizione con secondario temporaneo incremento della reattività

bronchiale, che può insorgere in modo aspecifico per l'esposizione occasionate a sostanze irritanti. Numerose lavorazioni

agricole e industriali espongono all'inalazione di agenti capaci di indurre broncocostrizione per via immunologica o non

immunologica.

• Fattori farmacologici. Un certo numero di pazienti asmatici riferisce il riesacerbarsi della sindrome a seguito della

somministrazione di acido acetilsalicilico o di altri antinfiammatori non steroidei (indometacina, fenilbutazone ecc.).

Fattori scatenanti.

Nessuno di loro ha carattere di specificità, essendo comuni a tutti gli asmatici. Alla base di questa iperreattività aspecifica si pone

verosimilmente l'esistenza di alterazioni di uno o più meccanismi regolatori del tono bronchiale oppure interessanti il muscolo liscio.

L'esistenza di una disregolazione parasimpatica è suggerita sia dal fatto che molti stimoli attivi sui recettori colinergici determinano

broncospasmo, sia dall'effetto broncospasmolitico dell'atropina e degli altri anticolinergici. Il sistema simpatico invece potrebbe

esercitare un ruolo per effetto di una riduzione del numero o della sensibilità dei recettori muscolari o attraverso un aumento di

quelli, la cui stimolazione determina broncocostrizione e ipersecrezione. I caratteri anatomici e funzionali del muscolo stesso

possono svolgere un ruolo rilevante. Tra i primi va segnalato il frequente rilievo negli asmatici di iperplasia e ipertrofia muscolari; tra

le possibili alterazioni funzionali muscolari devono essere ricordate le turbe del metabolismo del calcio.

• Esercizio fisico. Lo sforzo fisico costituisce un comune fattore aspecifico di induzione del broncospasmo.

• Infezioni delle vie aeree. Particolarmente in età pediatrica l'asma è spesso riesacerbata da infezioni delle vie respiratorie,

più frequentemente di natura virale. Le infezioni virali determinano lo sviluppo di un'intensa risposta infiammatoria nelle

vie aeree, caratterizzata dalla presenza di un numero aumentato di eosinofili e linfociti. Anche le infezioni hatteriche dei

seni paranasali e dei bronchi possono svolgere il ruolo di fattori scatenanti. In questi casi la flogosi indotta dal processo

infettivo abbassa la soglia di reattività dell'albero bronchiale nei confronti della moltitudine di stimoli aspecifici, presenti

nell'ambiente.

• Fattori irritativi ambientali. Stimoli fisici (specie aria fredda e umida) o chimici (fumo di sigaretta, smog, gas discarico

ecc.), possono scatenare l'accesso asmatico in soggetti iperreattivi per altre cause.

• Fattori emozionali. Intense emozioni o anche soltanto condizioni di ansia sono in grado di facilitare l'insorgenza degli

accessi stessi;

• Reflusso gastroesofageo. Il transito per via retrograda di materiale gastrico dell'esofago, per effetto di una disfunzione dello

sfintere esofageo inferiore, può dare luogo a un'esacerbazione dell'asma attraverso due distinti meccanismi: in primo luogo

irrita la mucosa esofagea e può stimolarne le terminazioni vagali, provocando una risposta riflessa di broncocostrizione; in

alternativa, il materiale refluito può risalire l'esofago ed essere aspirato in minima quantità nell'albero respiratorio, dando

luogo a una risposta irritativa.

Patogenesi.

L'asma è una malattia infiammatoria. L'infiammazione è il meccanismo basale che determina iperattività delle vie aeree. Però

l'iperreattività non è detto che implichi infiammazione.

Anche nei periodi in cui il pz non ha sintomi, l'infiammazione rimane. Per cui il trattamento deve essere costante con

antinfiammatorio.

Infiammazione.

Partecipano molte cellule infiammatorie, mediatori dell'infiammazione: radicali liberi dell'ossigeno e proteina basica maggiore,

citochine. Il risultato è creare vasodilatazione. Nell'asma ci sono dei mediatori preformati che agiscono da chemoattrattori, come le

citochine prodotte da neutrofili, eosinofili e basofili; e mediatori prodotti e liberati in risposta allo stimolo che agiscono da

spasmogeni, come l'istamina e il PDGF. Una volta che abbiamo l'arrivo delle cellule, abbiamo diversi mediatori che determinano

infiammazione.

Un'interleuchina fondamentale è IL-5, prodotta dai linfociti CD4+, che determina un accumulo di granulociti indipendentemente

dalle IgE.

L'altro elemento fondamentale è quello del meccanismo neurogeno che controlla il tono della muscolatura liscia. Il tono bronchiale è

controllato da:

• simpatico: broncodilatazione

• parasimpatico: broncocostrizione.

Nell’asma il danno epiteliale determina una minor efficacia dell’endopeptidasi neutra, che normalmente contrasta l’azione dei

neuropeptidi ad azione broncocostrittrice, che a loro volta potenziano l’azione del s. vagale.

È utile riferirsi al modello rappresentato dalla prova di broncostimolazione specifica, che consiste nella valutazione della risposta

all'inalazione di un allergene da parte di un soggetto precedentemente sensibilizzato a esso. La maggioranza dei pazienti va incontro

a una reazione broncoostruttiva, la cui intensità cresce rapidamente sino a raggiungere un acme entro 20-30 minuti, dopo il quale va

progressivamente attenuandosi sino a cessare nell'arco di 2-3 ore (reazione precoce). In un certo numero di pazienti, e a distanza di 4-

5 ore dallo stimolo si osserva una ripresa della broncocostruzione, che raggiunge un picco entro 8-12 ore e, pur attenuandosi, si

prolunga ulteriormente per alcune ore (reazione tardiva).

Nella breve serie di eventi presentata vengono ripercorse alcune delle tappe attraverso cui si articolano le manifestazioni spontanee

della malattia, che comprendono quelle indicate di seguito.

Sensibilizzazione.

Può essere ereditata una condizione di disregolazione immunitaria relativa al controllo della sintesi delle IgE che predispone all'asma.

Le cause che determinano la differenziazione linfocitaria verso il fenotipo Th2 non sono ancora del tutto chiare. Tuttavia,

recentemente è stata ipotizzata una scarsa esposizione ad agenti infettivi, soprattutto durante i primi anni di vita: si tratta della

cosiddetta ipotesi igienica. La cellularità del neonato è prevalentemente orientata verso i Th2, ma via via che il bambino cresce e si

espone ad agenti infettivi, la polarità si sposta verso la risposta Thl.

Reazione immediata.

Nel soggetto allergico sensibilizzato l'esposizione all'allergene scatena immediatamente una serie di eventi connessi con la

liberazione di mediatori spasmogeni: Istamina, PAF, PGD, TxA2, Proteasi, Ossidanti. È necessario sottolineare che anche altri fattori

del tutto aspecifici possono provocare una simile liberazione di mediatori, così che la sequenza degli eventi può essere del tutto

simile nei casi allergici e in quelli non allergici.

Per quanto riguarda i soggetti allergici, i mastociti e i basofili esprimono in superficie recettori ad alta affinità per le IgE che fissano

grandi quantità di queste immunoglobuline attraverso il frammento Fc. Se il soggetto inala l'allergene, le molecole di quest'ultimo si

legano attraverso il frammento Fab, ciascuna a una coppia di IgE specifiche, fissate sulle cellule; questo fenomeno costituisce un

segnale di attivazione in particolare per i mastociti, presenti sia liberi nel lume bronchiale. Quest'attivazione conduce, a sua volta, alla

liberazione del contenuto dei granuli esistenti all'interno della cellula e tra i mediatori preformati il principale è rappresentato

dall'istamina. Questa stimola in maniera diretta la contrazione muscolare e la secrezione ghiandolare, determina vasodilatazione e

inoltre interviene in maniera indiretta eccitando i recettori da irritazione di pertinenza vagale. Tra gli altri mediatori preformati vi

sono il fattore chemiotattico per gli eosinofili (ECF), il fattore chemiotattico per i neutrofili (NCF). Le sostanze che invece vengono

sintetizzate ex novo per effetto della stimolazione sono rappresentate dal fattore attivante piastrinico (PAF) e dai metaboliti dell'acido

arachidonico.

Reazione infiammatoria tardiva.

Non solo riesacerba e perpetua la broncocostrizione, ma determina anche una condizione di accentuata reattività, una volta che sia

cessata l'ostruzione stessa. Le premesse per questa risposta sono già nella reazione immediata, poiché nel corso di questa sono

liberati mediatori citotossici e chemiotattici che esercitano un effetto flogogeno. La conseguenza morfologica più evidente è il denso

infiltrato di cellule infiammatorie che caratterizza le pareti bronchiali; necessaria l'adesione delle cellule all'endotelio, resa possibile

dal legame tra molecole di adesione presenti sulle membrane dei leucociti e uno specifico ligando presente sulla superficie delle

cellule endoteliali. A determinare la reazione tardiva contribuisce alche un altro importante fenomeno: la flogosi neurogena. È noto

come al di sotto dell'epitelio bronchiale siano disposte terminazioni nervose non mielinizzate (dette di tipo C) che vengono rese più

accessibili agli stimoli a seguito dello sfaldamento dell'epitelio stesso. La loro stimolazione può dare luogo a una risposta sia

mediante un classico arco riflesso (mediato per la via vagale), sia mediante un riflesso assonico per il quale si realizza il rilascio

periferico di tachichinine e altri mediatori ad attività broncocostrittrice e flogogena.

anatomia patologica.

L'approccio più semplice è l'esame morfologico dell'espettorato; in questo materiale è talora possibile rilevare una notevole

popolazione cellulare, costituita da neutrofili, macrofagi ed eosinofili, oltre alla presenza di spirali di Curschman (consistenti in veri e

propri calchi delle strutture bronchiolari, formati a opera del secreto denso), di cristalli di Charcot-Leyrlen (costituiti da materiale

proveniente dagli eosinofili) e di corpi di Creola (consistenti in ammassi di cellllleepiteliali desquamate).

L'alterazione istopatologica comune a tutte le forme di asma è la flogosi cronica delle vie aeree: Sebbene l'asma sia classicamente

considerato una malattia a carico delle vie aeree di medio e grosso calibro, studi recenti sembrano rivalutare il coinvolgimento delle

vie aeree distali (diametro <2 mm), in cui vi sono alterazioni flogistiche sovrapponibili a quelle delle vie aeree prossimali.

La parete delle vie aeree può mostrare gradi diversi di edema e di vasodilatazione; l'epitelio mostra alterazioni di vario grado, dalla

perdita delle ciglia alla completa esfoliazione. Lo sfaldamento dell'epitelio assume un particolare rilievo perché si correla con il

grado di iperreattività delle vie aeree; questo rapporto è la conseguenza del fatto che il danno epiteliale priva la mucosa di una

fondamentale barriera protetti va. Un altro rilievo molto importante è costituito dall'ispessimento della membrana basale e

verosimilmente connesso con l'esistenza di una significativa popolazione di miofibroblasti in sede sottoepiteliale. Per quanto riguarda

il muscolo liscio mentre nelle forme caratterizzate da accessi episodici è rilevabile soltanto il classico reperto dello spasmo, nelle

condizioni croniche è possibile apprezzare una condizione di iperplasia e di ipertrofia muscolari. Nei casi venuti a morte, invece,

l'aspetto macroscopico dei polmoni ci dimostra l'importante iperdistensione degli spazi aerei distalmente alla broncocostrizione

serrata. Questa è in parte dovuta a contrazione muscolare intensa, ma soprattutto a numerosi tappi di muco costituiti da secrezioni

dense e vischiose, cui sono frammisti eosinofili e cellule cilindriche desquamate.

QUADRO CLINICO.

Le manifestazioni soggettive dell'asma conclamato sono in genere chiare e di immediata evidenza: il paziente si presenta dispnoico e

sofferente, spesso manifesta senso di costrizione toracica e tosse spesso stizzosa e non produttiva, altre volte accompagnata da

emissione di modesto escreato; in alcuni casi la tosse può costituire la principale o, più raramente, l'unica manifestazione clinica. A

volte la broncocostrizione viene riferita come profonda astenia sino alla ridotta tolleranza allo sforzo.

Tipi di asma:

• asma allergico (estrinseco). pazienti atopici (così definiti per la presenza di una o più positività allo skin prick test associata

frequentemente, ma non invariabilmente, con elevate concentrazioni di IgE sieriche totali e specifiche per l’allergene)

• asma non allergico (intrinseco). pazienti non atopici (skin prick test negativo e concentrazioni di IgE sieriche totali

specifiche per l’allergene nel range normale)

• asma professionale: è legato all'inalazione di composti tossici. I pz riferiscono di avere attacchi solo in particolari luoghi e

in particolari periodi della giornata. Questo è importante anche dal punto di vista medico-legale. Questi pz possono

sviluppare nel corso degli anni asma e hanno un esordio tardivo della malattia.