Patologia

COSTITUZIONE DELLE LIPOPROTEINE

È formato da:

• CORE: nucleo centrale idrofobico.

- È formato da lipidi: trigliceridi e colesterolo

• RIVESTIMENTO IDROFILO: apolipoproteine e regione polare dei fosfolipidi.

TIPOLOGIA DI LIPOPROTEINE

• CHILOMICRONI.

- Si formano nell’intestino tenue 19

- Assorbono acidi grassi con la lipasi

- Combina con glicerolo per formare trigliceridi

- Per essere trasportate dal tenue al fegato dove vengono modificati, al tessuto muscolare e

adiposo viaggiano con le apolipoproteine.

• VLDL e LDL: sii accumulano nel torrente circolatorio e sono sintetizzate dal fegato.

- COSTITUZIONE: trigliceridi, colesterolo, fosfolipidi e l’apoproteina è l’APOB100

- LOCALIZZAZIONE: parete dei vasi, nello spazio extracellulare della tunica intima

- LDL entra nella parete dei vasi e dipende dai livelli plasmatici

- I tessuti per far entrare LDL dentro le cellule devono avere recettori per l’APOB100

L’acccumulo nella parete dei vasi dipende dal: NUMERO DI RECETTORI PER APOB100 CHE

DIMINUISCONO CON L’INVECCHIAMENTO E DAL FEEDBACK NEGATIVO DEL COLESTEROLO.

Più c’è colesterolo meno recettori sono disponibili.

LDL viene intrappolato nella MEC da proteoglicani, l’interazione tra LDL e proteoglicani modifica la

struttura chimica dell’LDL da enzimi ossidanti diventando LDL ossidati

Le LDL ossidati producono fattori chemotattici che richiamano i monociti e i leucociti, stimolando la

risposta infiammatoria ed è uno dei fattori che favorisce il processo dell’arteriosclerosi.

• HDL: azione protettiva e rimuove LDL dal torrente sanguigno per portarlo al fegato e le cellule

endoteliali esprimono meno molecole chemotattiche e di adesione per i leucociti. Contrasta

lo sviluppo di ateromi.

IPERLIPIDEMIA

È causata da difetti della parte proteica delle apolipoproteine APOB100 e dei recettori per APOB100.

Impedisce il legame recettore-ligando, di conseguenza, LDL rimane in circolo.

L’iperlipidemia può esprimersi in eterozigosi che provoca xantomi e aumento del colesterolo e in omozigosi

che provoca morte.

COLESTEROLO

È un lipide importante per la costituzione e la funzione della membrana cellulare rendendola fluida.

Viene sia sintetizzato e introdotto con la dieta.

È trasportato nel sangue con apoproteine.

È legato con arteriosclerosi perché:

1. Placche ateromasiche sono costituite da colesterolo

2. Livelli plasmatici

3. Ipercolesterolemia familiare è un difetto genetico riguardante il recettore per LDL

4. Polimorfismo genetico di apolipoproteine e proteine

5. Fattori di rischio modificabili e non modificabili: sesso, età, fattori genetici, dislipidemia,

diabete, dieta, attività fisica, pressione arteriosa.

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IPERCOLESTEROLEMIA

• Altera funzione endoteliale

• Aumenta i radicali liberi e i lipidi nel sangue

• Aumenta l’infiammazione: l’endotelio disfunzionale produce più molecole di adesione

legando leucociti

• Accumulo di lipoproteine nel sangue

• LDL ossidate rimangono nel circolo perché il fegato non le riconosce.

• Favorito da infezioni: herpes, clamidia e cytomegalovirus

IPERCOLESTEROLEMIA FAMILIARE

È una malattia genetica autosomica dominante ed è un difetto del recettore epatico per l’APOB100.

Aumenta il colesterolo nel sangue indipendentemente dall’alimentazione.

L’accumulo di LDL nel sangue provoca LDL ossidati perché reagisce con i proteoglicani della MEC e

rimangono intrappolati richiamano monociti e cellule muscolari lisce, favorendo l’arteriosclerosi.

9.0 DIABETE

È una patologia caratterizzata da iperglicemia ed è caratterizzato dal disordine metabolico.

Si distinguono due tipi di diabete: diabete di tipo 1 e diabete di tipo 2.

Il glucosio è una molecola reattiva e reagisce con le strutture presenti nei vasi, quindi:

- Attiva l’endotelio

- Reagisce con proteine provocando elementi glicati. Gli elementi glicati si legano ai recettori

delle cellule infiammatorie. Provoca un aumento di infiammazione nel sistema circolatorio,

produzione di ROS e arteriosclerosi.

PANCREAS

Il pancreas è formato da due componenti: esocrino ed endocrino.

La componente esocrina è costituita da cellule acinose e da condotti che portano le secrezioni al

duodeno.

La funzione della componente esocrina è quella di produrre enzimi digestivi che nel pancreas sono

proenzimi inattivi, si attivano solo quando arrivano nel duodeno. La componente esocrina è

responsabile della pancreatite (=necrosi adiposa)

La componente endocrina è quella responsabile del diabete, infatti è costituita da isole di langherans

che producono ormoni responsabili per l’omeostasi della glicemia:

- Alfa cellula: glucagone

- Beta cellula: insulina.

Le isole di Langheras producono altri ormoni:

- Delta cellula: somatostatina sopprime il rilascio degli ormoni

- Cellule PP: polipeptide pancreatico regola la secrezione esocrina del pancreas

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OMEOSTASI DEL GLUCOSIO

L’insulina e il glucagone regolarizzano i valori plasmatici del glucosio nel sangue, quindi la glicemia.

INSULINA

È un ormone anabolico proteico che abbassa la glicemia.

Il glucosio nel torrente circolatorio crea uno stato di iperglicemia, questa iperglicemia è un segnale

che va inviato al pancreas affinchè libera l’insulina che fa entrare il glucosio all’interno delle cellule

dei tessuti insulino dipendenti ( fegato, muscolo e tessuto adiposo). Il fegato e il muscolo conservano

il glucosio anche sotto forma di glicogeno, il tessuto adiposo converte il glucosio in lipidi.

L’insulina stimola la glicogenosintesi, lipogenesi e inibisce la glicogenolisi, la gluconeogenesi, lipolisi.

L’insulina non viene prodotta nel momento in cui c’è l’iperglicemia perché sarebbe un problema

perché serve del tempo per produrre insulina, infatti viene subito secreta.

L’insulina si trova nei granuli secretori affinchè quando deve essere secreta tramite l’esocitosi sia già

pronta all’uso.

Ha un’emivita di 6 minuti.

Viene degradata nei reni e nel fegato tramite l’insulinasi.

È regolata da ormoni dello stress come il cortisolo oltre alla glicemia stessa con feedback negativo.

L’alterazione dell’insulina a partire dalla sintesi proteica, cascata di segnalazione, rilascio e

l’interazione con il recettore provoca il diabete e l’insulino resistenza che è l’anticamera del diabete

di tipo 2.

GLUCAGONE

È un ormone che interviene in ipoglicemia (a digiuno) per aumentare la glicemia nel sangue, segnala

ai tessuti (fegato e muscolo) di rilasciare glicogeno come glucosio e quindi stimola la glicogenolisi e

la gluconeogenesi, stimola la lipolisi

DIABETE DI TIPO 2

È una malattia in cui i tessuti insulino dipendenti non sono più sensibili all’insulina, si verifica l’insulino-

resistenza.

I fattori di rischio sono:

- Multifattoriali

- Obesità

- Suscettibilità genetica

Il meccanismo patogenico sono:

- Resistenza all’insulina

- Disfunzione tardiva delle cellule beta 22

RESISTENZA ALL’INSULINA

I tessuti insulino-dipendenti non rispondono bene all’insulina, non assorbono glucosio perché ne

hanno troppo, di conseguenza producono meno recettori per l’insulina.

C’è tanto glucosio in circolo che rappresenta un feedback per il pancreas che produce e secerna più

insulina finchè le cellule beta non vengano esaurite.

Inizialmente il glucosio rimane a livelli normali.

Il fegato produce più glucosio, perché la gluconeogenesi non viene inibito, c’è una bassa sintesi di

glicogeno.

Il glucosio che risulta in circolo è il glucosio introdotto dai pasti e il glucosio rilasciato dal fegato.

Il tessuto adiposo è un tessuto che promuove l’infiammazione in quanto produce molecole

segnalazione (peptidi, adipochine, acidi grassi liberi) e citochine. Gli acidi grassi liberi inibisce la

segnalazione dell’insulina. Le adipochine producono leptina e adiponectina che gestiscono i livelli

del glucosio nel sangue.

Il tessuto adiposo promuove l’insulino resistenza in quanto l’iperlipidemia e l’ipercolesterolemia

segnala ai tessuti target che il glucosio non deve entrare nelle cellule e di conseguenza non devono

rispondere all’insulina.

DISFUNZIONE TARDIVA DELLE CELLULE BETA

Le cellule beta non si adattano a lungo termine per la risposta all’insulino resistenza.

È provocata da:

- IPERINSULINEMIA: produzione eccessiva provoca una carenza relativa di insulina

- IPERGLICEMIA CRONICA: provoca glucotossicità

Le incretine sono:

- Ormoni secreti dopo l’assunzione di cibo nell’intestino

- Stimolano la produzione di insulina

- Inibiscono la produzione di glucagone

- Nel diabete di tipo 2 non riescono a segnalare al pancreas cosa deve fare

DIABETE GESTAZIONALE

Si verifica nel 5% della gravidanza.

È causato dallo stato endocrino che producono ormoni che stimolano la resistenza all’insulina.

Causa una malformazione congenita che è la macrosomia: crescita eccessiva del feto.

DIABETE DI TIPO 1

È una malattia AUTOIMMUNE e non è genetica in cui i linfociti reattivi attaccano gli antigeni delle

cellule beta. Si verifica una distruzione delle cellule beta e di conseguenza c’è una carenza di insulina.

La conseguenza del diabete di tipo 1 è che i distretti insulino-dipendenti rimangono senza glucosio.

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I fattori di rischio sono:

- Suscettibilità genetica: geni MHC2

- Ambiente

- Biologici: virus

- Disbiosi intestinale

- Fallimento di autotolleranza dei linfociti T verso gli antigeni della cellula beta

Le complicanze sono:

- POLIURIA: i reni non riassorbono tutto il glucosio che circola e poiché il glucosio richiama

acqua, c’è anche una perdita di liquidi che non vengono riassorbiti

- POLIDIPSIA: la perdita di liquidi nelle urine aumenta la sensazione della sete

- POLIFAGIA: poiché il glucosio non entra nei tessuti insulino dipendenti

- CHETOACIDOSI: i tessuti insulino dipendenti devono ricavare energia da proteine e grassi, in

questo modo producono i chetoni

COMPLICANZE DEL DIABETE

Le complicanze acute riguardano sia il diabete di tipo 1 che il diabete di tipo 2:

- I tessuti insulino dipendenti che non immagazzinano glucosio

- Riserve di glicogeno sono esaurite

- Si ha glicosuria: il glucosio si trova nelle urine e provoca la poliuria osmotica che è la perdita

di elettroliti e acqua.

- Esaurisce acqua intracellulare

- Si attivano gli osmocettori nel cervello che provoca la polidipsia.

- I tessuti insulinodi