BPCO e ASMA

PATOGENESI

Nella maggior parte dei casi non è dovuto a deficit monogenico ma a polimorfismi: SUSCETTIBILITà

GENETICAMENTE DETERMINATA a cui si associano FATTORI AMBIENTALI -> stress ossidativo da

fumo che agisce per:

1) meccanismo diretto -> combustione;

2) indiretto -> reclutamento neutrofili e macrofagi che rilasciano grandi quantità di agenti ossidanti:

 sito attivo di α1 antitripsina, disattivandola

ossidazione  ↓quantitativa nel sangue di α1

Enfisema I ->

 BPCO II a fumo -> quantitativamente normale ma qualitativamente inefficace

 rilascio elastasi da macrofagi e neutrofili

 carbonilazione proteine -> autoAg non più riconosciuti come self

 Meccanismi autoimmuni (↓Treg) -> mediati soprattutto da Th1

o l B producono AutoAb verso proteine carbonilate e elastina frammentata

o CD8 -> rilascio granzima e perforina -> apoptosi pneumociti

 attivazione MAPK p38 nei macrofagi e nei l T dei setti interalveolari -> fosforilando rec di glucocorticoidi

ne impedisce traslocazione nel nucleo

 fosforilazione e disattivazione istone deacetilasi 2 -> DNA despiralizzato -> trascrizione di fattori

proinfiammatori

 macrofagi e neutrofili producono IL23 -> attivazione Th17 (+ contributo di ILC3) -> IL8 da fibroblasti e

macrofagi -> attivazione chemiotattica neutrofili.

20% ha pattern eosinofilo -> Th2 e ILC2 -> IL5 responsabile di reclutamento di eosinofili (-> rispondono

corticosteroidi)

 ↓espressione sirtuine 1 (antinvecchiamento) e inibizione attività telomerasi (che allungano estremità

cromosomi)

QC -> 3 fenotipi

1. BRONCHITE CRONICA OSTRUTTIVA

2. ENFISEMA POLMONARE

3. BRONCHIOLITE CRONICA PERIBRONCHIOLARE -> le piccole vie aeree sono il sito originario

dell’alterazione fibroproliferativa. Possono iniziare già in epoca fetale con mamma fumatrice.

QC BODE INDEX

 BMI

 Da 0 a 3 per ognuno, tranne BMI

Ostruzione vie aeree 10= prognosi peggiore

 Dispnea

 esercizio

 DISPNEA occasionale; ↓calibro bronchiale (↓FEV1)

- Asma -> air trapping (↑volume residuo) distruzione setti interalveolari fa ↓scambi alveolocapillari

- BPCO -> -> ↓tolleranza a

(normocapnia -> IR1); muscoli ausiliari respirazione man mano cedono (ipercapnia -> IR2) ->

esercizio fisico.

 IPERTENSIONE POLMONARE Reversibili con

- vasocostrizione ipossica -> redistribuzione sangue verso territori normoventilati

↑Hct e viscosità sangue OSSIGENOTERAPIA

- ipossia -> EPO ->

se progredisce -> CUORE POLMONARE con interessamento di sezioni dx

FENOTIPI

1. BLUE BLOATERS -> bronchite cronica ostruttiva; pletorico; sovrappeso; tosse con espettorato; cianosi.

2. PINK PUFFERS -> enfisematoso, cachettico, dispnea senza cianosi.

DD ASMA BPCO

ETA’ Giovane >40aa

DISPNEA Crisi episodiche per esposizione a allergeni o esercizio Da sforzo

TOSSE Notturna Produttiva, mattino

DECORSO Migliora con età Progressivo

GRAFICO DI FLETCHER -> correlazione fra tabagismo e rischio.

- Soggetti predisposti a sviluppare BPCO e fumatori per tutta la vita hanno maggior rischio.

- Chi smette a 40 ha rischio intermedio

DIAGNOSI

 l’epoca d’insorgenza). (tutti noi

FEV1 va monitorato nel corso degli aa (è importante il ritmo di declino ma anche

ml all’anno).

perdiamo 20-25

 Rapidi declinatori (enfisematosi)

 Lenti

 Non (quelli che rispondono meglio alla terapia) ↓FEV1

Limitazione del flusso aereo deve essere valutata tramite SPIROMETRIA (gold standard) ->

COSTANTE (in asma è occasionale) e INGRAVESCENTE in assenza di terapia broncodilatante:

distruzione elastina e ↓ritorno elastico polmonare

- irreversibile ->

↑resistenze dovuto a broncoostruzione e ipersecrezione di muco.

- reversibile ->

 ↑VOLUME

PLETISMOGRAFIA -> RESIDUO = grado di insufflazione polmonare (a base di dispnea e

intolleranza all’esercizio).

- irreversibile -> deficit ritorno elastico polmonare

- reversibile -> air trapping -> Pz vanno desufflati perché aumentato volume residuo, si riduce capacità

vitale (aria mobilizzabile) e quindi FEV1.

 FEV1<40% del valore teorico predetto -> EGA per valutare efficienza scambi gassosi

 RX TORACE

 HRTC -> -> Bronchitico -> ispessimento pareti bronchiali; morfologia di parenchima e trama conservati

-> enfisematoso: iperdistensione alveolare

slargamento spazio intercostale, appiattimento coste, ↓bolla gastrica

- PA -> perché ↑spazio

- LL -> più evidente retrosternale e retrocardiaco, appiattimento

emidiaframmi, rarefazione trama vascolare soprattutto in periferia (oligoemia)

Quando riacutizzazioni >2/anno -> tendenza ad accelerare deterioramento funzione respiratoria, peggioramento

qualità della vita, ↑mortalità

Determinanti delle riacutizzazioni

- Ipersecrezione muco

- Broncoostruzione

- Ipeirnsufflazione

LG GINA 2017 -> Asmatici fumatori -> hanno sostituito ACOS con ACO (asma-Copd overlap). Non più sd

autosufficiente data enorme variabilità di espressioni fenotipiche.

e sintomi. si favorisce dilatazione β2

TERAPIA ->↓riacutizzazioni Si contrasta ipertono colinergico broncocostrittore;

M2 -> autorec inibitori

M3 -> broncoostruzione, ipersecrezione muco con meccanismi Ca-calmodulina dip



LAMA dovrebbe soprattutto bloccare M3 e lasciare liberi M2 prevalgono in prossimale



si broncodilata tutto l’albero bronchiale

LABA -> prevalgono in distale

Ca-ant non funzionano perché agiscono su correnti est

ULTIMO AGGIORNAMENTO RACCOMANDAZIONI GOLD -> limitazione flusso aereo è ancora momento

diagnostico iniziale fondamentale ma si dà più rilevanza a QC e n° riacutizzazioni.

C D >/= 2 riacutizzazioni annue

sintomi lievi, alto rischio sintomi gravi, alto rischio

A B 0-1 riacutizzazioni annue

sintomi lievi, basso rischio sintomi gravi, basso rischio

mMRC 0-1 mMRC >/= 2

CAT < 10 CAT >/= 10

A. LAMA

B. LAMA + LABA

C. LABA + LAMA + CORT

D. LABA + LAMA + CORT + INIB SELETTIVO FOSFODIESTERASI 4 (isoforma iperespressa in frequenti

riacutizzatori che si trova in tutte le cell infiamm, soprattutto macrofagi e neutrofili che risp poco a cortisone)

In pz con enfisema l’unica possibilità è TRAPIANTO POLMONARE

STUDI

INDACATEROLO + GLICOPIRRONIO -> miglioramento FEV1 e desufflano meglio (migliorando dispnea)

rispetto a singole e a TIOTROPIO

OLODATEROLO + TIOTROPIO

 maggiormente volume residuo rispetto a singole;

migliora FEV1 e↓

 rispetto a steroide+LABA

 nella ↓adesione neutrofili

più efficaci risp a singola componente (Ach è un mediatore flogosi neutrofila

perché è capace di indurre IL8 e leucotrieni)

ACLIDINIO + FORMOTEROLO 2 volte al giorno:

- + efficace di singole componenti nell’↑FEV1

↓riacutizzazioni

-

- migliora CID (deterioramento clinicamente importante)

Somministrazione serale permette di contrastare più efficacemente ipertono colinergico (+ accentuato di notte)

FLUTICASONE + SALMETEROLO -> >rischio di polmoniti dose-dip perché fluticasone è immunosoppressore

↓riacutizzazione risp a terapie usuali, soprattutto comp eosinofila. In real

FLUTICASONE + VILANTEROLO ->

life, quindi non pz ideale

BUDESONIDE + FORMOTEROLO -> in formulazione extrafine raggiunge anche le piccole vie aeree ed è più

efficace nel prevenire le riacutizzazioni rispetto al singolo for. Soprattutto in pz con eosinofilia.



WISDOM sottraendo steroide a triplice terapia non si modificava n° riacutizzazioni annue

 ↓riacutizzazione,

Pz ACOS LABA + STEROIDE INALATORO -> miglioramento sopravvivenza

FENOTIPO -> insieme di caratteristiche rilevabili in EO

ENDOTIPO -> meccanismi biologici alla basse dei diversi fenotipi -> medicina di precisione

ASMA

Pato caratterizzata da manifestazioni episodiche (CRISI) di respiro sibilante e senso di oppressione toracica, con

possibile presenza di tosse.

LIMITAZIONE DI FLUSSO AEREO REVERSIBILE, spontaneamente o dopo terapia broncodilatante.



ASMA DI TIPO 2 EOSINOFILO. Sostenuto da:

 Th2 (ASMA ALLERGICO) -> in soggetti geneticamente predisposti (atopici), Th2 vengono attivati da cell

dendritiche che nelle vie aeree prendono contatto attraverso i loro prolungamenti plasmatici con allergeni ->

degradati in frammenti e esposti su membrana di cell dendritiche -> si legano a TCR -> stimolazione di

differenziamento in Th2, che producono:

o IL4 -> per indurre switch isotipico in lB (diretto: IgM->IgE | indiretto: IgM->IgG->IgE)

IgE si legano a:

 MASTOCITI: rilascio di mediatori preformati (istamina, triptasi, chinasi) e

neoformati (leucotrieni, PG, CK);

 EOSINOFILI, favorendone infiltrazione nella parete bronchiale.

o IL5 -> eosinofilia

o IL13 -> aiuta IL4 a produrre IgE.

 cell linfoidi dell’immunità innata che non esprimono BCR o TCR. Producono IL5 (eosinofilia), ma

ILC2 ->

non IL4 (no ↑IgE).

FORME:

 EOSINOFILO ALLERGICO

 “ “ NON “

 INDOTTO DA ESERCIZIO FISICO -> spesso coesiste con forma allergica in bambino e adolescente.

 “ ASPIRINA -> non allergia ma intolleranza: predisposizione genetica di leucotriene C4

sintetasi -> C4 viene trasformato in D4 e E4 (marker urinario per riconoscere intolleranza a aspirina) ->

broncospasmo e reclutamento eosinofili. In condizioni fisiologiche vengono neutralizzate da ↑PGE2, ma

se si assume l’aspirina si blocca via ciclossigenasica e si inibisce sintesi PG (anzi, si devia ulteriormente

metabolismo di AA verso leucotrieni).



ASMA NON 2 NEUTROFILO

Neutrofilia è fattore prognostico negativo perché non risponde a terapia corticosteroidea. Coinvolti:

 Th1

 Th17 IL17 -> macrofagi, cell epiteliali bronchiali, fibroblasti bronchiali subepiteliali: IL8 -> neutrofilia

 ILC3

FORME:

 DEL FUMATORE

 DELLE OBESE

 PAUCIGRANULOCITICA -> Nè eosinofili, né neutrofili; o eosinofilo che a seguito del trattamento è

regredito; o forma in cui prevale disfunzione di muscolatura liscia bronchiale.

5 CLUSTER FENOTIPICI SARP:

1. ALLERGICO LIEVE

“

2. MODERATO -> insorgenza precoce, funzionalità respiratoria ben conservata; ottima risposta a

corticosteroidi.

3. GRAVE DELLE OBESE; flogosi eosinofila; FEV1↓↓, ma buona

4. GRAVE CON PREVALENTE FENOTIPO ALLERGICO ->

reversibilità con terapia;

5. GRAVE LATE ONSET, INFILTRATO MISTO -> grave ostruzione poco reversibile.

RIMODELLAMENTO BRONCHI