Alimentazione e promozione della salute, parte 2

Corso di alimentazione e promozione della salute

Prof.ssa Marisa Porrini (Cristian Del Bò)

Parte 2: revisione critica della letteratura sulla relazione tra dieta e alcune malattie; dieta mediterranea e vegetariana

Laila Pansera

Prevenzione dei tumori

Questi dati mettono in evidenza i principali fattori di rischio delle principali malattie a livello globale, considerando anche le malattie trasmissibili, presenti nelle aree meno sviluppate. La malnutrizione materno-infantile, l’esposizione a diete non adeguate, l’ipertensione e altre patologie sono correlate con l’alimentazione.

In alcuni casi il trend di tumore è in diminuzione, negli uomini c’è un calo importante di tumore al polmone, mentre nelle donne c’è un aumento importante del tumore al polmone, in entrambi i casi legato all’abitudine del fumo. Il tumore al seno è in diminuzione, per diagnosi precoce.

Dieta del paleolitico e longevità

Spesso si sente parlare di dieta del paleolitico, in quanto si pensa che una volta i tumori non c’erano, e ora ci stiamo avvelenando. Ma va considerato che 100 anni fa la speranza di vita alla nascita era 50 anni, mentre oggi è più di 80 anni, perciò ora si invecchia e ci si ammala. I dati di mortalità ci permettono di capire come non ammalarsi troppo da giovani, agendo su stile di vita e alimentazione.

In letteratura si parla di frutta, ortaggi, fibre, carne rossa, sale, bevande alcoliche, grassi, micronutrienti, fitocomposti.

Diet, nutrition, physical activity and cancer: a global perspective

Per quanto riguarda i tumori, c’è il progetto della World Cancer Research Fund International, che viene aggiornato ogni 10 anni circa, facendo una revisione sistematica di tutta la letteratura sulla correlazione tra alimentazione, stile di vita e tutte le forme di tumore. Il terzo aggiornamento è del 2018.

Anche se il documento viene aggiornato ogni 10 anni, si tratta di un processo continuo, che prevede aggiornamenti costanti negli anni. Dal 2007 (penultima revisione) ad oggi sono stati pubblicati aggiornamenti su tematiche che si sono dimostrate motivo di aggiornamento, es. sulle bevande non alcoliche, o sul consumo di carne rossa.

Il documento si trova gratis online, è molto complesso e molto più corposo di quello di 10 anni fa, è suddiviso in capitoli e mostra anche la logica con cui è stato scritto. In questo documento c’è un capitolo relativo ai fattori di esposizione, un capitolo in cui vengono fornite le raccomandazioni per la popolazione, in quanto l’obiettivo di questo documento è quello di vedere tutte le evidenze esistenti al fine di intervenire sulla popolazione e promuovere politiche di intervento.

Raccomandazioni e differenze tra edizioni

Nell’edizione del 2007 venivano date raccomandazioni su 2 livelli:

• I livello: obiettivi di salute pubblica, che si devono dare agli operatori di salute pubblica
• II livello: obiettivi a livello individuale

In questa edizione non c’è più questa suddivisione, per molti motivi, es. perché le indicazioni individuali risentono molto delle singole culture e abitudini.

Selezione delle informazioni dietetiche

È differente dare indicazioni dietetiche alla popolazione o al singolo individuo. È opportuno selezionare le informazioni almeno a livello di popolazioni con abitudini alimentari di un certo tipo; questa è una revisione mondiale, e in alcuni casi viene detto che determinate informazioni fanno riferimento alla popolazione americana, che ha esposizioni differenti rispetto ad altre popolazioni.

Se voglio raggiungere obiettivi dietetici nella popolazione, devo sapere che qualsiasi esposizione si distribuisce secondo una gaussiana, quindi avrò delle code, quindi potrò al massimo indurre la maggior parte degli individui a dei comportamenti positivi; utilizzo la mediana, invece che la media, per avere una popolazione più ampia che riesca a rispettare i risultati.

A livello individuale invece posso agire in modo più specifico: scelgo un obiettivo e agisco sulle variabili che conosco.

Letteratura e aggiornamenti

Da quando è uscito il secondo report nel 2007 si è continuato a raccogliere la letteratura e fare revisioni sistematiche per aggiornarla; una volta raggiunta una certa quantità, la letteratura è stata sottoposta alla valutazione di esperti esterni. Poi il panel ha elaborato delle raccomandazioni, sperando che esse abbiano ricadute sulla popolazione, nel frattempo si continuano a raccogliere dati, per essere nuovamente pubblicati.

Caratteristiche dei tumori solidi

Una review del 2011 evidenzia come in tutti i tumori solidi si possono evidenziare delle caratteristiche specifiche che hanno indotto la cellula a diventare tumorale. Sono state 6 inizialmente:

• Autosufficienza dei segnali di crescita
• Insensibilità ai segnali anti-crescita
• Incapacità di morire
• Immortalità replicativa
• Invasione e metastasi
• Angiogenesi

A questi sono stati aggiunti altri 2 fattori:

• Evitamento della distruzione immunitaria
• Metabolismo cellulare, anche la dieta può giocare un ruolo importante

Sono state identificate altre 2 caratteristiche che favoriscono la trasformazione e moltiplicazione di queste cellule:

• Instabilità genomica: una serie di trasformazioni nel tempo possono indurre una cellula a diventare tumorale
• Infiammazione

Questi 2 fattori giocano un ruolo importante. Una cellula modificata è il risultato di tutte le mutazioni del DNA che avvengono nel tempo; non tutte le trasformazioni inducono una cellula a diventare tumorale, ma una serie di trasformazioni accumulate nel tempo la fanno diventare tumorale, se la cellula non è in grado di andare incontro ad apoptosi o le cellule vicine non ne inducono la morte.

Modifiche cellulari

Le principali modifiche a cui vanno incontro queste cellule sono:

• Mutazioni genetiche: modifica della sequenza del DNA ereditata dalle altre cellule, che rimane stabile nel tempo e modifica le funzioni cellulari. Le mutazioni avvengono anche spontaneamente, e ci permettono di adattarci all’ambiente
• Mutazioni epigenetiche: non modificano la sequenza del DNA, ma inducono delle altre trasformazioni. Sono ereditarie, ma non modificano il genotipo, ma il fenotipo. Probabilmente sono reversibili, quindi se si capisce come agire con la dieta si può aiutare la cellula a tornare alle sue funzioni normali.

Si sta lavorando molto su questi aspetti, ma siamo ancora molto indietro, per avere la capacità di disegnare una dieta personalizzata su questa base.

Schema di sviluppo del tumore

Lo schema seguente rappresenta a destra tutte le caratteristiche e fattori che promuovono lo sviluppo del tumore, e a sinistra c’è uno schema della formazione di un tumore. Tutte le caratteristiche si incrociano con il processo tumorale; si può agire a diversi livelli per contrastare la formazione del tumore (durante l’iniziazione) o controllare la metastasi (se si agisce in fondo).

Effetti di una dieta inadeguata

Una nutrizione inadeguata si riflette in un microambiente nutrizionale non ottimale a livello cellulare e molecolare, favorendo l’accumulo di danni al DNA. L’obesità è associata a infiammazione e anormalità metaboliche ed endocrine che favoriscono la crescita cellulare ed esercitano effetti anti-apoptotici. Fattori nutrizionali possono influenzare i meccanismi coinvolti nella riparazione del DNA. Componenti della dieta possono influenzare le vie attraverso le quali vengono metabolizzati i carcinogeni.

La dieta può determinare cambiamenti epigenetici nelle cellule. L’alcol può aumentare la produzione di metaboliti geno-tossici e carcinogeni. Una ridotta capacità funzionale dovuta a nutrizione inadeguata (es. negli anziani) riduce la resilienza agli stress endogeni ed esogeni.

È fondamentale sottolineare l’importanza che oggi dobbiamo cercare di dare alla nutrizione nel suo complesso e non al singolo componente. La letteratura è ricca di dati relativi allo specifico componente ma bisogna avere la capacità di andare a vedere come l’insieme di questi componenti agiscono a livello cellulare e organico per contrastare o aumentare il rischio della malattia. La finalità deve essere quella di studiare tutto il modello alimentare, con le difficoltà che questo comporta.

Metodi per graduare l’evidenza

Ci sono dei metodi per graduare l’evidenza. Qualsiasi documento fatto bene deve mostrare come è stata graduata l’evidenza. In questo documento viene mantenuta la terminologia delle revisioni passate, ma si utilizzano delle parole, non delle lettere.

• Convicing: convincente
• Probable: probabile
• Limited-suggestive: limitata-suggestiva, non vi è ancora la forza dell’evidenza per dire di andare in una certa direzione, ma i dati inducono a effettuare ulteriori studi
• Limited-no conclusion: limitata per cui non è possibile trarre conclusioni
• Substantial effect on risk unlikely: convincente del fatto che non ci sia effetto; la quantità e qualità della letteratura è sufficiente a dire che l’effetto non c’è.

Nell’ambito dei tumori viene graduata l’evidenza in maniera differente rispetto es. alle CVD. Il grado massimo di evidenza appartiene agli studi randomizzati controllati; poi vi sono gli studi di coorte, poi i caso-controllo. Per i tumori questo graduare l’evidenza è diverso, perché ci sono pochi RCT, non si riescono a fare studi di intervento (mancano marker, è difficile raggiungere l’endpoint clinico), quindi la graduazione dell’evidenza viene fatta secondo un altro ragionamento.

Forza dell’evidenza e raccomandazioni

Per i primi 2 livelli vi è evidenza forte (anche per il livello probabile) ed è esplicitato nel documento poiché in caso di evidenza forte si deve intervenire per dare raccomandazioni alla popolazione, con il consenso dell’evidenza scientifica. Si deve andare nel merito per capire cosa significano tutti questi termini:

Convincing

Ci devono essere più studi, di cui almeno 2 studi di coorte indipendenti tra di loro. Tutti gli studi devono essere di buona qualità, non ci deve essere eterogeneità non spiegabile. Deve esserci la presenza di una plausibilità biologica, o addirittura di un gradiente dose-risposta nell’associazione.

Plausibilità biologica: il grosso limite dello studio di coorte è che potrebbe non esserci causalità tra esposizione e malattia (non posso capire se c’è una relazione causa-effetto, oppure se l’associazione è casuale). Quindi devo basarmi su altri studi (es. studi sperimentali) che mi permettano di evidenziare la plausibilità biologica. Es. per i composti fenolici è difficile capire il loro effetto come singoli o come alimenti, gli studi sul modello cellulare permettono di capire il meccanismo, quindi la plausibilità biologica della relazione.

Per quanto riguarda il gradiente dose-risposta: se aumento la quantità del componente guardo cosa succede. Non necessariamente il gradiente dose-risposta deve esistere, perché ci sono sostanze che aumentano o diminuiscono il loro effetto in base alla quantità, ma la relazione può essere a U - è un componente importante ma non esclusivo. È difficile dare giudizi con solo un fattore.

Probable

L’evidenza deve essere da almeno 2 studi di coorte indipendenti, o 5 studi caso-controllo. Buona qualità, assenza di eterogeneità non spiegabile, deve esserci plausibilità biologica. Anche in questo caso c’è la necessità di dare raccomandazioni alla popolazione.

Limited-suggestive

Non permette di trarre un giudizio probabile o convincente, ma fa pensare che vi sia un certo effetto in una direzione che va consolidato e ulteriormente provato. Perché qualcosa sia ipotizzabile, ci deve essere plausibilità biologica.

Limited-no conclusion

Non si possono trarre conclusioni sia perché gli studi sono pochi, sia perché magari sono in contrasto tra di loro, sia perché vi è eterogeneità.

Substantial effect on risk unlikely

Forte evidenza che non ci sia nessun effetto. Si effettuano numerosi studi, il rischio relativo è sempre 1 dunque si è abbastanza convinti che l’effetto non ci sia.

Riassumendo

Il verde corrisponde a riduzione del rischio: quello più intenso corrisponde a convincente mentre quello meno intenso a probabile. Il rosso è l’aumento del rischio: rosso intenso convincente, meno intenso probabile. Il grigio corrisponde a nessun effetto. Il rosso è molto presente per bevande alcoliche, grasso corporeo, il verde è presente un po’ più a spot - non abbiamo delle evidenze convincenti e probabili per molti componenti della dieta, quindi non ci sono molti alimenti che possono essere correlati direttamente o inversamente con il tumore.

Grasso corporeo

Già nel 2007 il grasso corporeo era generalmente correlato al rischio di tumore. Non solo inteso come obesità e sovrappeso, ma anche come livelli di grasso corporeo per persone considerate sane. La cosa importante nel 2007 è stata che per la prima volta un documento sul tumore ha parlato di grasso corporeo, che veniva chiamato in causa solo in caso di CVD. Il grasso corporeo è importante anche per la prevenzione dei tumori.

Di seguito la tabella riassuntiva sul grasso corporeo. Tale tabella (come tutte le altre) è divisa in:

• Evidenza forte: convincente e probabile
• Evidenza limitata: limitata-suggestiva
• Evidenza forte: che non vi sia nessun effetto

La colonna verde si riferisce alla riduzione del rischio e quella rossa all’aumento del rischio.

Evidenze sul grasso corporeo

C’è evidenza convincente e probabile di aumento del rischio per diversi tipi di tumore (tratto oro-faringeo, esofago, pancreas, fegato, colon-retto, etc). Un altro dato riportato è l’aumento del peso corporeo: aumentare di peso è un rischio di tumore al seno nel post-menopausa. Per il tumore al seno c’è anche un effetto protettivo riferito al grasso corporeo in età adulta, o al grasso in età giovanile - dai dati presentati sembra che avere un grasso corporeo maggiore (che in molti studi epidemiologici è visto come peso corporeo), porta a una riduzione del rischio.

Ci sono diverse metanalisi che relazionano l’effetto del grasso corporeo con il rischio di tumore, valutando l’effetto dose-risposta. Si vede che il rischio relativo stimato è quasi sempre sopra 1, talvolta di poco con basso intervallo di confidenza, talvolta di molto. La maggior parte delle evidenze è convincente, ce ne sono probabili, e limitate solo una.

Dati dose-risposta

L’aumento di 5 punti del BMI aumenta il rischio di tumore all’esofago di 1.48, con un intervallo di confidenza molto sopra l’1.

Per il tumore al colon-retto un aumento di 5 punti del BMI aumenta il rischio relativo di 1.5. nel documento ci sono questi dati relativi a tutti i tumori. Tuttavia non sempre c’è una plausibilità biologica tale da spiegare perché in un caso di tumore l’effetto è molto forte, e in un altro caso meno forte.

Plausibilità biologica

La prima risposta che ci si deve dare per dire che un’evidenza è convincente-probabile è la presenza della plausibilità biologica. L’obesità influenza il livello di numerosi ormoni e fattori di crescita:

• Modificano i livelli di IGF-1, insulina e leptina
• Insulino-resistenza (grasso addominale) iperinsulinemia
• Sintesi degli estrogeni (aumenta l’estradiolo nell’uomo e nella donna nel post-menopausa e il testosterone nelle donne attività proliferativa e apoptotica che fanno parte dei fattori tumorali)
• Stato infiammatorio cronico (aumentano i livelli di TNFα, IL-6, proteina-C-reattiva)

Molte delle anormalità associate all’obesità (livelli elevati di insulina e estradiolo a digiuno, infiammazione etc) esercitano effetti proliferativi (up-regolazione della crescita cellulare) e esercitano effetti anti-apoptotici (sopravvivenza delle cellule a danni severi del DNA). Le cellule stromali (sono come le cellule staminali, ma si modificano dando soltanto cellule connettivali) adipose possono influenzare la vascolarizzazione del tumore e aumentare l’attività proliferativa (angiogenesi).

L’obesità è stata correlata all’instabilità genomica (tendenza del genoma a mutare). Uno stato di infiammazione cronica predispone allo sviluppo dei tumori. L’obesità favorisce il re-programming metabolico delle cellule cancerogene favorendo la metastatizzazione.

Di seguito sono riportati tutti gli effetti: Il tessuto adiposo ha dunque una plausibilità biologica molto forte.

Dubbi metodologici

Ci sono anche dei dubbi metodologici importanti, che spiegano perché non in tutti gli ambiti avvengono raccomandazioni forti. Occorre pensare ai marker che utilizziamo: il marker ha un ruolo importante anche in questo senso; in tutti gli studi di nutrizione i marker hanno un significato. Negli studi epidemiologici quasi mai si valuta il grasso corporeo con delle tecniche sofisticate, normalmente si usano peso, BMI e circonferenze, spesso auto-riportate, in quanto si tratta di studi epidemiologici. Il marker utilizzato non è un marker di quantità di grasso corporeo. In quei pochi studi che hanno indagato la quantità di grasso corporeo con tecnologie più avanzate, è emersa una relazione con i fattori tumorali.