Tecnologia e legislazione farmaceutica 2 e laboratorio di preparazioni fitoterapiche

Legislazione Tecnologia 2

Lezione 1 del 18/11/2024 Classificazione dei medicinali

Galenici Magistrali: è necessaria la ricetta del medico, sono dei medicinali personalizzati.

Galenici Officinali: è necessaria una ricetta presente in un testo di riferimento (farmacopea), sono allestiti anche in

grandi quantità dalle farmacie.

Galenici Ospedalieri: si tratta di medicinali che possono essere prescritti dai medici, ma anche disinfettanti per

esempio che vengono utilizzati nelle sale chirurgiche.

Medicinali industriali: sono medicinali con o senza autorizzazione e immissione in commercio. Questi medicinali

possono anche essere senza AIC in alcuni casi, come i medicinali considerati “prova” o anche i medicinali che

vengono distribuiti da un’azienda farmaceutica a pazienti per il così detto “uso compassionevole”. Si tratta di

pazienti che si trovano in condizioni altamente invalidanti, che sono a rischio di morte e sono pazienti che per

esempio non sono riusciti ad entrare in un trial clinico, o che sono entrati in un trial clinico ma questo è fallito. In

questo caso se anche solo un paziente tra quelli arruolati ha tratto beneficio da questo trial clinico, l’azienda che

produceva quel medicinale in fase di sperimentazione può continuare a darlo al paziente sotto la prescrizione e la

supervisione medica.

Sono medicinali che quindi vengono distribuiti gratuitamente dall’azienda farmaceutica. I medicinali di origine

industriale in Italia devono rispettare i decreti legislativi del 2006 e 2007, che sono stati emanati come risposta

alla ricezione delle direttive comunitarie, le normative europee del 2001 e del 2003 (non è importante ricordare i

numeri dei decreti legislativi e le date, ma i meccanismi e l’iter di distribuzione). Questo decreto legislativo si

applica a tutti i medicinali industriali o in cui interviene un processo industriale, quindi non si applica ai galenici,

al sangue o al plasma, ma neanche agli intermedi di produzione o senza AIC utilizzati per ricerca e sviluppo.

Che cosa deve fare un’azienda farmaceutica per poter commercializzare un medicinale?

Prima di tutto deve avere l’autorizzazione alla produzione, lo stabilimento dell’azienda farmaceutica deve essere

autorizzato dalla produzione dei medicinali, in secondo luogo, deve avere l’autorizzazione all’immissione in

commercio, appunto l’AIC.

In Italia dell’AIC se ne occupa l’AIFA, che oltre all’autorizzazione all’immissione in commercio, si occupa anche

di informazione, sperimentazione e di tutto ciò che riguarda il medicinale a partire dalle ispezioni che devono

essere fatte nelle aziende farmaceutiche per concedere l’autorizzazione alla produzione, sino alle ispezioni che

vengono fatte una volta concessa questa autorizzazione alla produzione. Inoltre, si occupa di stabilire il regime di

rimborsabilità; quindi, il tipo di ricetta che interessa quel medicinale, se quel medicinale è a carico del SSN o del

cittadino, ma anche dei prezzi dei medicinali e di farmacovigilanza. Per svolgere tutte queste attività, AIFA si

avvale del lavoro di varie commissioni e vari comitati, abbiamo la commissione tecnico-scientifica che è

principalmente coinvolta nella valutazione dei documenti che vengono inviati dalle aziende farmaceutiche per

ottenere l’autorizzazione alla produzione e all’immissione in commercio, poi abbiamo il comitato prezzi e

rimborsi, che quindi si occupa del regime di dispensazione e dei prezzi dei medicinali, un centro di collegamento

tra AIFA (quindi stato, Ministero della salute) e le varie regioni, perché appunto non tutte le regioni hanno le

stesse politiche riguardo la salute, per esempio la Sardegna è una di quelle regioni che decide autonomamente

alcune normative riguardo i medicinali, e poi c’è una commissione apposita per la ricerca e lo sviluppo e per

l’informazione.

Autorizzazione alla produzione

Un’azienda farmaceutica in Italia deve essere autorizzata da AIFA per produrre i medicinali. Quindi verranno

inviati una serie di documenti che riguardano i locali che verranno utilizzati per la produzione, il personale, le

apparecchiature e gli strumenti, e le Informazioni che riguardano il medicinale che si intende produrre.

AIFA fa delle visite ispettive nei locali prima di dare l’autorizzazione all’immissione, inoltre, la commissione può

prelevare dei loti delle materie prime da analizzare.

Ogni azienda farmaceutica deve necessariamente avere come responsabile della produzione un laureato in certe

discipline, come Farmacia, Chimica, Medicina ecc. e deve aver lavorato almeno due anni in un’azienda che ha

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prodotto medicinali, ed essere abilitato all’esercizio della professione e quindi essere iscritto all’albo

professionale.

Dopo aver fatto l’ispezione, entro 90 giorni AIFA emana il decreto di approvazione o se necessario può richiedere

delle integrazioni alla documentazione che è stata fornita, qualora ci fossero dei dubbi, o può anche negare

l’autorizzazione.

Se l’autorizzazione viene concessa, viene pubblicato il decreto sulla gazzetta ufficiale in cui vengono riportati gli

stabilimenti autorizzati e vengono anche comunicati all’EMA (Agenzia Europea dei Medicinali), perché l’azienda

può produrre dei medicinali che possono essere anche commercializzati al di fuori dello stato italiano.

l’AIFA fa delle visite ispettive anche nei periodi successivi, prelevando campioni e materie prime. Queste

ispezioni in aggiunta possono essere fatte da EMA, ma anche da un altro paese membro dell’Unione Europea,

perché magari quell’azienda farmaceutica ha chiesto di commercializzare i propri medicinali in quel paese

europeo, oppure può essere il produttore stesso che si mette d’accordo con AIFA o con EMA per effettuare una

visita di controllo in modo da regolarsi. L’esito di ispezione, sia in caso positivo che negativo, viene comunicato a

EMA, e inserito nella banca dati comunitaria. Dopodiché viene rilasciato il certificato da AIFA delle buone

pratiche di produzione.

Autorizzazione all'immissione in commercio

Nessun medicinale può essere commercializzato se non ha un'autorizzazione all'immissione in commercio e

qualunque modifica venga effettuata nel processo di produzione di quel medicinale, richiede una modifica

dell'AIC o un'integrazione all'AIC originaria. Qualunque modifica che riguardi per esempio la forma

farmaceutica, il dosaggio, la via di somministrazione o anche della presentazione, quindi su che forma si presenta

il medicinale.

Tipologie di procedure che si possono seguire per l'autorizzazione dell'immissione in commercio:

1) Autorizzazione all'immissione in commercio centralizzata, il che vuol dire che l'azienda produttrice si

deve rivolgere a EMA, quindi l'agenzia europea per i medicinali

2) Procedura Nazionale, che invece deve essere richiesta ad AIFA in Italia, o all'ente regolatorio della

nazione in cui si trova l'azienda

3) Procedura di mutuo riconoscimento, dove ci rivolgiamo all'ente nazionale

4) Procedura decentrata

I casi in cui è obbligatorio passare per una procedura centralizzata sono; quando si vuole mettere in commercio

un principio attivo nuovo, che viene proposto per alcune patologie, quindi patologie abbastanza gravi come l'HIV

oppure virali, tumori, diabete, patologie autoimmuni. In questi casi è obbligatorio fare domanda all'EMA. È

obbligatorio anche per i medicinali veterinari per animali destinati al consumo dell'uomo, e per i medicinali

biologici e biotecnologici. Altri medicinali per cui è obbligatoria la domanda centralizzata sono medicinali per

terapie avanzate, che sono sempre dei biologici, e si tratta di medicinali di recente introduzione in terapia, come

per esempio la terapia genica. Anche i medicinali orfani, che sono medicinali destinati al trattamento di patologie

rare o ultra-rare.

In questi casi l'azienda produttrice quindi deve presentare la domanda all'EMA e all'interno di EMA è presente il

CHMP, ovvero il comitato per la valutazione dei medicinali per uso umano che controlla tutta la documentazione,

emana il suo parere e presenta una relazione entro 210 giorni, dopodiché questa relazione viene inviata agli atri

stati comunitari, (uno stato si occupa della valutazione della domanda e gli altri stati dopo ricevono questa

relazione) e poi viene inviato tutto anche all'azienda produttrice che ha fatto domanda e alla Commissione

Europea, che emetterà l’AIC entro 90 giorni.

Procedura di mutuo riconoscimento e procedura decentrata. Queste hanno dei punti in comune e delle

differenze. La procedura di mutuo riconoscimento si basa sul fatto che esiste già in uno stato membro europeo

un'AIC concesso a livello nazionale per un determinato medicinale, e l'azienda produttrice di quel medicinale

chiede l'estensione di questo AIC in un altro o più stati membri dell'Unione Europea.

Invece, nella procedura decentrata non esiste sul territorio europeo un'AIC per quel determinato medicinale,

quindi si sta chiedendo un'AIC per la prima volta e decentrata vuol dire che si può chiedere nello stesso momento

in due o più paesi. Questa è la procedura che viene seguita per esempio per i bioequivalenti, ovvero i generici,

perché l'azienda produttrice chiede contemporaneamente che venga distribuito un medicinale generico su più strati

comunitari.

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Nel caso della procedura di mutuo riconoscimento se c'è un AIC in Italia per esempio e l'azienda vuole

commercializzare anche in Francia e in Spagna, l’azienda sceglie uno stato in cui andrà a commercializzare, invia

tutta la documentazione che è stata inviata originariamente in Italia per avere la prima AIC, e la Spagna valuta

questa documentazione e decide se estendere l'AIC anche su Spagna e Francia, ma può anche decidere di non

estendere l'AIC e l'azienda produttrice in questo caso può ricorrere direttamente a EMA, e a quel punto sarà l'ente

sovrano a decidere se confermare o meno la commercializzazione estesa a Spagna e Francia e in caso di negazione

se ritirare anche dall'Italia questa commercializzazione.

Queste due procedure quindi si basano sul riconoscimento anche sugli altri stati, e c'è un reference member state;

quindi, uno stato che valuta la domanda per tutti gli altri che si chiamano concerned member state, che

recepiranno la decisione presa dal reference member state. Entro 90 giorni viene emanata la decisione di conferma

o meno Dell'AIC.

Per la procedura Nazionale, ci si rivolge all'AIFA, anche in questo caso si hanno 210 giorni per emanare la

decisione. Chi si occupa all'interno di AIFA di valutare l'AIC è la commissione tecnico-scientifica, che collabora

insieme all'Istituto Superiore di Sanità. Questo è valido anche per tutte le altre tipologie di procedure; quindi,

viene fornita tutta la documentazione relativa a: principi attivi, materie prime, metodi di produzione, tecniche di

controllo e analitiche utilizzate, tutti i saggi utilizzati per la produzione e per il controllo di qualità, prove cliniche

e di sicurezza ma anche di efficacia. Si valuta che tutto sia idoneo alla commercializzazione e all'uso da parte dei

pazienti. L'AIC concessa in Italia è valida solo nel territorio Nazionale, considerando anche che i medicinali

autorizzati da EMA devono fare poi un passaggio attraverso AIFA.

Generalmente l'autorizzazione dell'immissione in commercio viene concessa entro 210 giorni ma ci sono delle

situazioni che si chiamano Fast Track in cui si valuta l'autorizzazione in tempi più ridotti, generalmente 150 giorni

dal ricevimento della domanda, questo avviene in situazioni di necessità per la salute pubblica e di emergenza,

come è successo in situazioni pandemiche. l'AIC vale 2 anni e può essere chiesto il rinnovo 6 mesi prima dalla

scadenza, e una volta chiesto il rinnovo, la validità dell'AIC è illimitata (a parte per l'AIC condizionata).

Ci sono dei casi in cui si può perdere l'AIC. Per esempio, a seguito dell'utilizzo in terapia del medicinale,

(considerando che nei trial clinici si ha un numero limitato di pazienti che sono selezionati). Quindi quando il

medicinale viene utilizzato in larga scala e non su pazienti controllati come avviene in ospedale, incontra

differenze per sesso, etnia o pazienti che sono affetti da altre patologie e quindi prendono già altri medicinali. In

queste situazioni possono verificarsi delle interazioni che non erano state previste o che non erano state

evidenziate durante i trial clinici. In questo caso ci può essere una sospensione dell'AIC temporanea e si fanno i

controlli che si sono resi necessari in seguito a queste problematiche che sono state evidenziate. Questi controlli

vengono fatti dall'azienda produttrice e possono essere effettuati anche da AIFA o da EMA. L'AIC può essere

revocata in caso non si risolva la problematica o nel caso in cui sia risultato che il rapporto tra il beneficio e il

rischio non sia più vantaggioso, per cui non è utile continuare ad utilizzare quel medicinale, o nel caso in cui si

scopra che il medicinale è nocivo, oppure che la composizione quali-quantitativa dichiarata dal produttore non era

corretta. In altri casi è il produttore stesso a rinunciare all'AIC, e questo succede molto spesso con le terapie

avanzate e con i medicinali orfani. Ci sono dei casi in cui per esempio un’azienda produttrice non ha dei guadagni

sufficienti per continuare la produzione e la distribuzione del medicinale o non riesce a recuperare le spese che ha

sostenuto durante le fasi di sperimentazione, perché le vendite sono troppo esigue o addirittura non ci sono vendite

e quindi può rinunciare volontariamente all'AIC. O ancora nei casi in cui si ha una decadenza naturale dell'AIC

perché per esempio quel medicinale nei tre anni successivi alla concessione dell'AIC non è stato commercializzato

e quindi decade spontaneamente. Oppure c'è stata una vendita subito dopo la commercializzazione ma non poi per

tre anni consecutivi.

Cosa ci deve essere nella domanda che viene inviata agli enti regolatori?

Questa domanda si chiama Dossier o Common technical document, e consta di 5 moduli.

Nel primo modulo ci sono Informazioni amministrative, quindi tutto quello che riguarda l'azienda produttrice.

Nel secondo modulo invece, informazioni riassuntive di quello che si trova nei moduli 3, 4 e 5.

Nel modulo 3 ci sono le Informazioni utili per valutare la qualità del medicinale, quindi il principio attivo o i

principi attivi, le materie prime utilizzate per la produzione del medicinale, i test di controllo, i saggi clinici,

microbiologici e biologici.

Nel modulo 4 abbiamo le relazioni cliniche o precliniche, quindi informazioni, studi e dati che ci permettono di

valutare la sicurezza del medicinale.

Infine, il modulo 5 riguarda gli studi clinici, quindi le sperimentazioni in vivo sull'uomo che ci permettono di

valutare l'efficacia del nostro medicinale. Qualità, Sicurezza ed efficacia sono i tre requisiti imprescindibili che

devono essere garantiti da un medicinale.

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Questa domanda quando presenta tutti e 5 i moduli è la così detta domanda completa, ci sono però dei casi in cui

non è necessario presentare la domanda completa con tutti e 5 i moduli. La domanda può essere quindi ibrida,

semplificata o condizionata.

La domanda ibrida può essere utilizzata nei casi in cui il produttore voglia commercializzare una associazione di

due principi attivi che sino a quel momento erano stati sempre utilizzati singolarmente. Quindi io voglio produrre

un'associazione di "a+b" e fin ora erano utilizzati in terapia “a" singolarmente e "b" singolarmente.

Quindi noi abbiamo le informazioni di questi due medicinali presi singolarmente ma non sulla loro associazione.

Perciò l'azienda produttrice dovrà solamente presentare i dati non clinici e clinici che riguardano l'associazione.

La domanda semplificata, come dice il nome stesso, prevede una semplificazione. Ci sono diverse tipologie di

medicinali che possono prevedere la domanda semplificata, primi fra tutti sono i medicinali vegetali tradizionali,

sono molto pochi e sono quei medicinali che vengono utilizzati in maniera abbastanza estesa e devono essere

utilizzati sul territorio europeo da almeno 15 anni ma che hanno un uso “tradizionale”; quindi, sono quelli che si

chiamano proprio di medicina tradizionale, come i rimedi tramandati di generazione in generazione.

La semplificazione consiste nel fatto che noi possiamo basarci proprio sui dati tradizionali; quindi, di uso diffuso

in certe regioni e che non hanno bisogno dell'intervento medico. Si tratta di medicinali di automedicazione,

quindi, non c'è la necessità di prescrizione da parte del medico e ovviamente non saranno degli iniettivi, ma

destinati per esempio alla via orale, all'applicazione topica e alla via inalatoria. Hanno un solo dosaggio

posologico per cui il paziente non si può sbagliare e vanno presi soltanto in un modo. Quindi per esempio:

Caloba, in Italia è stata concessa l'AIC nel 2010, ma ancora prima era utilizzato su tutto il territorio europeo.

Viene utilizzato per sintomi influenzali, raffreddore, tosse e sintomi di lieve entità. Proposto in diverse forme

farmaceutiche, compresse, gocce orali e sciroppo, e consigliato anche per l'età pediatrica. Sono tutti vegetali

tradizionali perché contengono tutti degli estratti da piante. Il principio attivo è ottenuto dalle radici di geranio, il

solvente di estrazione è etanolo al 12%.

Un altro è Vitango, così come Dormiplant, sono in compresse rivestite. Vitango è estratto dalla radice di rhodiola

ed è utilizzato per sintomi lievi di ansia. Mentre Dormiplant viene utilizzato per favorire il sonno e contiene

valeriana e melissa, tipicamente utilizzati per favorire il sonno.

Laila invece, ha un'autorizzazione in commercio recentissima, sono delle Capsule