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PROPRIETÀ CHIMICO-FISICHE E BIOLOGICHE (SOLUBILITA’, PERMEABILITA’)

- Solubilità, perché in base ad essa si può capire quanto attivo viene assorbito

nell’intervallo di tempo idoneo

- Attività biologica e permeabilità attraverso le membrane biologiche, parametri

indipendenti tra di loro

- Contenuto in acqua (se polvere) (LOD)

- Dimensione particellare (se polvere) (granulometria) (questo dato influenza la

dissoluzione del preparato)

- Proprietà cristalline, forme polimorfe polimorfismo, solvati (DSC, diffrazione ai raggi X,

microscopia)

Queste proprietà possono essere correlate e può essere necessario considerarle insieme

BCS: sistema di classificazione

biofarmaceutico per la

classificazione dei farmaci destinati

all’assorbimento gastrointestinale;

quindi, mette in relazione la

solubilità e la permeabilità che

influiscono l’attività biologica

dell’attivo:

1. Classe I: dato che hanno alta velocità di solubilità e di permeabilità il loro assorbimento è

correlato allo svuotamento gastrico indipendentemente se si assume il farmaco a stomaco

pieno o vuoto

2. Classe II: dato che ha bassa solubilità, l’assorbimento è dato dalla dissoluzione del

farmaco perché dato che ha alta permeabilità appena viene (lentamente) dissociato viene

subito assorbito. Per aumentare l’assorbimento bisogna aggiungere eccipienti detti

disgreganti che fanno disgregare più velocemente o lo si fa in forma liquida

3. Classe III: avendo alta solubilità e bassa permeabilità la fase che controlla l’assorbimento

è la permeabilità. Si possono mettere tensioattivi, ovviamente c’è un limite

4. Classe IV: peggiori, vanno valutati caso per caso, aggiungo disgreganti e tensioattivi

Nel tratto gastrointestinale la permeabilità è data dalla diffusione che è data dalla

caratteristica chimico-fisica del principio attivo.

Farmaco altamente solubile: se la dose massima del farmaco è solubile in 250 ml di acqua

a pH 1.2 -8, a 37°C (comprende tutto il tratto g.i.)

Farmaco altamente permeabile: se la dose massima di farmaco presenta entità di

assorbimento con test in vitro su digiuno isolato > 90%.

PROPRIETA’ FISICHE DELLE POLVERI

Dissoluzione = solubilizzazione

Queste proprietà danno: la dimensione, la forma e la densità di impaccamento.

La scorrevolezza è data dalla forma della molecola, dalla densità/impaccamento e della

distribuzione della dimensione delle particelle.

I setacci servono sia per uno scopo analitico (stabilire le dimensioni delle particelle che

compongono una polvere e come le particelle sono distribuite fra varie classi dimensionali)

che preparativo (separazione di particelle di dimensione diversa).

La setacciatura può essere applicata solo a polveri > 38 – 40 µ. Tecnica semplice e poco

costosa. È utilizzata come tecnica analitica e anche preparativa (per frazionare una

popolazione di polveri in frazioni a granulometria nota).

Luce della maglia è la distanza tra un filo e l’altro in un setaccio. I setacci per scopi analitici

hanno maglie quadrate. Il grado di finezza di una polvere viene riportato come numero tra

parentesi dopo il nome della sostanza, indica l’apertura della maglia in micron (luce della

maglia). I fili di trama e ordito di un setaccio devono avere lo stesso diametro. Esiste una

tolleranza per il valore medio dell’apertura del setaccio. I setacci sono usati in serie calibrate,

es. ASTM, British standard. Le serie sono costruite in modo che l’apertura della maglia tra due

√

2

setacci successivi sia in rapporto pari a .

2

Più la polvere ha i granuli piccoli più è alta la sua velocità di dissoluzione. Quando le

dimensioni delle particelle sono critiche che potrebbero non permettere la forma solida.

Si valuta ogni singola domanda, cioè ad ogni domanda deve vedere se posso rispondere si

oppure no. Se ad una o più domande riesco a rispondere bisogna impostare dei criteri di

accettabilità come la stabilità del prodotto, avere per l’attivo velocita di dissoluzione ottima,

avere un range di dimensioni particellari accettabili.

PROPRIETÀ CRISTALLINE DELL’ATTIVO

- Forme cristalline: possono esistere in conformazioni e/o arrangiamenti diversi delle

molecole nel reticolo cristallino

- Forme amorfe: sono arrangiamenti disordinati delle molecole che non sono distinguibili in

un reticolo cristallino

- Solvati: forme cristalline che contengono quantità stechiometriche, o non stechiometriche,

di solvente.

- Idrati: sono solvati in cui il solvente incorporato è acqua.

In generale la forma cristallina è più stabile di quella amorfa e di conseguenza quella

cristallina ha una velocità di dissoluzione più bassa e quindi sarà più lenta alla

solubilizzazione.

Tecniche analitiche per la determinazione dello stato solido: DSC, diffrazione ai raggi X,

microscopia.

Polimorfismo: è capacità di una sostanza di avere più forme. Il polimorfismo può influenzare:

- BCS:

Per attivi il cui assorbimento è limitato solo dalla velocità di dissoluzione (Classe I, II), le

differenze di solubilità di forme polimorfe influenzano notevolmente la biodisponibilità

(e bioequivalenza).

Per attivi il cui assorbimento è limitato dalla permeabilità intestinale (Classe III, IV), le

differenze in solubilità di forme polimorfe influenzano meno la biodisponibilità.

- Processo di produzione

Forme polimorfe possono presentare anche differenti proprietà fisiche e meccaniche,

per es. igroscopicità (capacità di assorbire l’acqua), forma particellare, densità,

scorrevolezza, compattabilità, che possono influenzare lavorazione e produzione del

prodotto finito.

Alcune fasi del processo produttivo, es. essiccamento, macinazione, micronizzazione,

granulazione a umido compattazione, possono favorire la conversione di fasi polimorfe.

- Stabilità del prodotto finito

In presenza di attivi polimorfi solitamente nella produzione di compresse, granulati,

capsule si impiega la forma polimorfa più stabile, che dà la garanzia di minimo

potenziale di conversione in un’altra forma polimorfa. Vi sono casi in cui può essere

usata una forma metastabile, se questa permette di ottenere migliore biodisponibilità

dell’attivo.

La valutazione dell’influenza di polimorfi sulla stabilità di un prodotto è complessa in

quanto diversi fattori intervengono nella determinazione della stabilità di un prodotto

finito (formulazione produzione, confezionamento).

ECCIPIENTI

Def: l’eccipiente farmaceutico è qualsiasi sostanza diversa dal principio attivo,

adeguatamente valutata per sicurezza, che faccia parte di un sistema di cessione/veicolazione

del principio attivo.

Gli eccipienti sono aggiunti alla formulazione farmaceutica per:

- Aiutare la lavorazione del sistema durante la produzione;

- Proteggere, supportare, aumentare la stabilità, la biodisponibilità o l’accettazione da

parte del paziente;

- Aiutare l’identificazione del prodotto (compresse di colore diverso);

- Potenziare qualsiasi altro attributo di sicurezza ed efficacia del prodotto medicinale

durante lo stoccaggio e l’uso.

Gli eccipienti scelti e la loro concentrazione possono influenzare le prestazioni del prodotto

quali stabilità e biodisponibilità, nonché il processo produttivo. Importanti e da valutare sono

quelle proprietà degli eccipienti che influenzano la funzione dell’eccipiente stesso (Proprietà

funzionali, Tests di funzionalità).

La scelta dell’eccipiente è data da:

- Inerzia farmacologica - Metodo di produzione della forma di

- Stabilità chimico-fisica dosaggio

- Compatibilità con il principio attivo - Basso costo

È necessario fornire alle autorità regolatorie, all’atto della richiesta di AIC, spiegazione circa la

funzione di ciascun eccipiente selezionato per quella determinata formulazione,

giustificandone la scelta e l’utilizzo. Devono essere inoltre indicate le specifiche di qualità di

ogni eccipiente inserito nella formulazione.

In base al ruolo svolto nelle fasi di preparazione del medicinale e di rilascio del farmaco si

identificano:

- Eccipienti con ruolo costitutivo – aggiunti al principio attivo permettono di ottenere una

massa appropriata nella preparazione del prodotto finito.

Diluenti: sostanze capaci di fornire una massa adeguata alla preparazione e alla

o somministrazione della formulazione farmaceutica.

Assorbenti: sostanze che assorbono umidità e favoriscono la conservazione del

o medicinale.

Adsorbenti: polveri finemente suddivise capaci di adsorbire gas, tossine, batteri.

o Utilizzati anche per veicolare le forme solide dei principi attivi liquidi perché

adsorbono i liquidi.

- Eccipienti con ruolo produttivo – facilitano i processi tecnologici di fabbricazione del

prodotto finito. Mg stearato permette di non far attaccare la polvere ai macchinari di

produzione.

Lubrificanti: sostanze in grado di prevenire l’adesione, delle polveri da

o comprimere, alla superficie della matrice e dei punzoni, riducendo le frizioni e

facilitando l’espulsione delle compresse dalla matrice. Un esempio è il talco.

All’interno di questa categoria ci sono:

Antiaderenti – limitano l’adesione alle parti metalliche,

 Antifrizione - riducono la frizione tra metallo e materiale.

 Glidanti – agenti di scorrevolezza, migliorano le caratteristiche di flusso di

 miscele di polveri mediante riduzione delle frizioni tra le particelle

Leganti: sostanze che impartiscono coesione alle polveri (necessari nella

o produzione di granuli e compresse).

Plasticizzanti: conferiscono caratteristiche di elasticità e plasticità (produzione di

o capsule, films). Degli esempi sono il sorbitolo e glicerina.

Tensioattivi: sostanze che abbassano la tensione superficiale dei liquidi

o (stabilizzanti in forme farmaceutiche liquide, es. emulsioni, e semisolide).

Umettanti: sostanze che riducono l’evaporazione dell’acqua e favoriscono il

o mantenimento di un livello costante di umidità.

Viscosizzanti: sostanze che aumentano la viscosità e quindi la stabilità alla

o sedimentazione di emulsioni e sospensioni

- Eccipienti con ruolo di liberazione – Modulano il rilascio del principio attivo dalla

preparazione farmaceutica.

Disgreganti: sostanze o miscele di sostanze che aggiunte ai componenti delle

o compresse facilitano la disaggregazione della