Tecnologia farmaceutica

PREPARAZIONE DEI GRANULATI A SECCO

Per la preparazione dei granulati a secco si utilizza la seguente procedura:

1. mescolamento,

2. compressione -> si utilizza un compattatore (dispositivo adibito alla

compattazione) che compatta la polvere e al contempo allontana l’aria dalla

polvere stessa, infine la polvere viene fatta passare attraverso due rulli rotanti

che formano tavolette di granulato dette SLUGS, che verranno frantumate,

3. frantumazione -> frantumazione delle SLUGS con formazione di

aggregati granulosi,

4. setacciatura -> permette l’ottenimento di granulati dalle dimensioni

omogenee.

Le forze che entrano in gioco per favorire la formazione di aggregati di polvere

(granulati) in questo processo sono: forze di interconnessione (soprattutto

nelle polveri fibrose) che formano reticoli granulari; forze di van der Waals e

ponti solidi, ovvero ponti molecolari che si vengono a formare in seguito alla cristallizzazione del composto

sottoposto a pressione dando adito al granulo vero e proprio. 31

PREPARAZIONE DEI GRANULATI A UMIDO

Per la preparazione dei granulati a umido si utilizza la seguente procedura:

1. mescolamento,

2. impasto -> miscelamento delle polveri con acqua seguito da un’ulteriore idratazione mediante

aggiunta di soluzioni leganti (es. polivinilpirrolidone) formando un vero e proprio impasto sfruttando

un’impastatrice (a braccia sigmoidali o agitatori a pala). Nella fase di impasto la polvere

attraversa 4 stati in relazione ai quantitativi sempre maggiori di soluzione legante aggiunta

a. stadio pendolare -> la soluzione bagnante riempie parzialmente gli spazi tra le particelle di

polvere, formando corte lamine molecolari che tengono unite le particelle, con numerosi spazi

vuoti con aria; i granuli dello stadio pendolare hanno bassa densità apparente, sono instabili e

con scarse proprietà, per questo motivo si aggiunge ulteriore legante,

b. stadio funicolare -> formazione di ponti liquidi che danno adito a lamelle tra gli spazi vuoti (i

granuli trattengono ancora aria ma meno rispetto allo stadio precedente); i granuli dello stadio

funicolare hanno migliori proprietà e densità apparente più elevata rispetto ai precedenti,

c. stadio capillare -> stadio ottimale del granulo nel corso del quale gli spazi vuoti del granulo a

livello capillare vengono completamente riempiti generando una fase liquida continua della

struttura particellare; i granuli dello stadio capillare hanno densità apparente molto elevata e

conseguente buona resistenza meccanica (stadio di massima resistenza meccanica dei granuli

umidi, optimum del processo di granulazione),

d. stadio a goccia -> è possibile addizionare altro legante oltre alla fase ottimale del granulo, per

ottenere granuli dalla forma a goccia;

le particelle sono sospese nel liquido e

non si parla più di granulati, bensì di

sospensioni; le forze intermolecolari

sono quasi assenti ed è possibile

revertire il processo tornando al

granulato sfruttando macchinari

essiccanti (es. spray drying),

esistono macchinari computerizzati in grado di analizzare in tempo reale le interazioni tra le particelle in

funzione delle quantità di legante addizionato,

3. granulazione

a. un dispositivo oscillante comprime tramite bracci oscillanti l’impatto,

b. un dispositivo granulatore provvisto di stacci che ruotano forzano la massa pastosa compressa e

favoriscono la fuoriuscita del composto granulare umido,

4. essiccamento -> disidratazione del composto granulare umido,

5. frantumazione e setacciamento -> il composto granulare essiccato viene sottoposto all’azione di un

frantumatore ad elica che rotando a velocità elevata porta alla formazione del granulato finale.

Le forze che entrano in gioco per favorire la formazione di granulati in questo processo sono: forze interfacciali

(forze di interazione a livello capillare) e ponti liquidi (forze intermolecolari che si instaurano tra particelle,

liquido e leganti e che si trasformano nel corso dell’essiccamento in ponti solidi che conferiscono resistenza al

granulato). 32

GRANULAZIONE DIRETTA AD UMIDO

Tipologia particolare di granulazione ad umido in cui

viene sfruttato un granulatore industriale, strumento

in cui il materiale polverulento viene inserito e

forzato per compressione in una camera dove verrà

rivestito da liquido di soluzione legante e poi fatto

passare attraverso maglie che daranno il prodotto

granulato; questo viene essiccato e frantumato,

ottenendo così il granulato. Si parla di granulazione

diretta in quanto tutti i passaggi della granulazione

vengono mediati da un singolo macchinario. PREPARAZIONE DEI GRANULATI TRAMITE LETTO FLUIDO

Per la preparazione dei granulati a letto fluido viene sfruttato

l’essiccatore a letto fluido, macchinario formato da una

camera nella quale viene inserita la polvere da granulare, che

viene spruzzata con il liquido legante che fuoriesce da un ugello.

Le particelle di polvere umide e appiccicose aderiscono tra loro

iniziando la formazione del granulo, che viene poi completata

grazie all’essiccamento mediato dal passaggio di aria calda che

favorisce l’evaporazione del solvente.

Tale metodica presenta diversi vantaggi, quali: riduzione della

manodopera necessaria, riduzione dei tempi di lavorazione,

lavorazione a ciclo chiuso (possibilità di lavorare anche sostanze

tossiche), ottenimento di grani scorrevoli, uso di temperature

elevate che non danneggiano il prodotto (non utilizzabile però su

sostanze termolabili). Gli svantaggi sono invece rappresentati da:

variabili relative al prodotto ottenuto (es. le sostanze ossidabili non

danno buoni risultati), rischio di esplosioni (se le particelle sono

sottoposte ad interazioni elettrostatiche troppo elevate), bassa

densità del granulato.

PREPARAZIONE DEI GRANULATI TRAMITE

ESTRUSIONE/SFERONIZZAZIONE

Per la preparazione dei granulati tramite estrusione/sferonizzazione

viene sfruttato un estrusore, all’interno del quale viene indirizzata la

massa umida precedentemente sottoposta a granulazione, che viene

trasformata in “spaghetti” granulosi che si depositano su uno

sferonizzatore, ovvero un piatto che ruota ad alta velocità con alla

base una piastra dentata, la quale sminuzza gli “spaghetti” formando

granuli sferici di densità molto elevata. 33

PREPARAZIONE DEI GRANULATI TRAMITE SPRAY-DRYING

La tecnica dello spray-drying viene utilizzata non solo per la

preparazione di granulati ma anche per numerosi eccipienti e sfrutta un

macchinario noto come spray-dryer. Il processo consta delle seguenti

fasi:

1. formazione della sospensione -> immersione della polvere

all’interno della fase continua del liquido di miscelazione, ottenendo

così una sospensione,

2. nebulizzazione -> il composto in sospensione viene

nebulizzato in una camera di essiccamento,

3. essiccamento -> sempre nella camera di essiccamento il

composto viene sottoposto ad una co-corrente di aria calda (entra nella

camera seguendo la stessa direzione del flusso della sostanza

nebulizzata) o ad una conto-corrente di aria calda (entra nella camera

seguendo una direzione opposta rispetto a quella del flusso della

sostanza nebulizzata); l’essiccamento avviene quasi istantaneamente

formando granuli leggeri, porosi, sferici, con elevata densità apparente

(utile per riempire capsule e compresse), scorrevoli, comprimibili e

dalle dimensioni uniformi e facilmente controllabili.

Il contatto con la sorgente d’aria deve essere minimo per evitare il

danneggiamento del materiale e per poterlo utilizzare in associazione a sostanze termolabili, a questo

punto il processo di spray-drying è terminato, ma è possibile che vi sia un quarto stadio addizionale

4. microcapsulazione -> sui granuli essiccati viene spruzzata un’emulsione (composto formato da due

liquidi immiscibili tra loro); questo processo viene operato soprattutto su sostanze quali oli essenziali e

macrovitamine liposolubili per permetterne la dispersione nel liquido emulsionato e la conseguente

formazione di microparticelle.

Il granulato ottenuto fuoriesce dallo spray-dryer tramite un dispositivo ciclone che raccoglie i granuli e ne

permette il trasferimento in un becker.

CONTROLLO DEI GRANULATI PRODOTTI

Una volta prodotto il granulato di interesse, è necessario svolgere un controllo granulometrico, solitamente

tramite stacci che va a valutare:

quantitativo di polvere trattenuta -> deve essere inferiore al 10%, in modo che possa essere facilmente

● rimossa dalla forma farmaceutica con aria compressa;

elevata friabilità -> misurata tramite uno strumento noto come friabilometro;

● elevato volume al versamento e densità allo scuotimento;

● ottimo scorrimento -> valutazione analoga a quella operata per le polveri,

● adeguato valore di umidità -> valutato in caso di granulati preparati ad umido tramite una

● termobilancia che pesa il granulato, lo sottopone ad essiccazione tramite infrarossi e lo pesa

nuovamente; la differenza tra questi due valori è il quantitativo di umidità presente nel granulato.

La Farmacopea prescrive come valori principali di analisi dei granulati quelli effettuati mediante i saggi di

uniformità di peso e i saggi di uniformità di contenuto, ovvero saggi che devono essere svolti su tutte le

forme farmaceutiche solide. Vengono poi effettuati saggi sui tempi di disgregazione per compresse effervescenti,

e saggi di dissoluzione per i granulati rivestiti e gastroresistenti.

In conclusione, i granulati sono utilizzati nella preparazione di varie formulazioni farmaceutiche; in

particolare:

i granulati ad uso orale sono molto utilizzati in ambito pediatrico,

● le miscele granulari effervescenti sono spesso presentate come bustine monodose,

● i pellets sono piccole unità solide dalla forma sferica/ovoidale (500-1500 micron) ricavate dalle

● polveri/granulati tramite processi di ingrossamento molto utili per generare forme a rilascio

modificato, per riempire capsule e per ottenere compresse. 34

Forme Farmaceutiche Solide: Compresse

Le compresse sono preparazioni solide, ciascuna contenente una dose di uno o più principi attivi; sono quindi

forme farmaceutiche solide a dose unica, ottenute per compressione di volumi uniformi di particelle, siano esse

polveri o granulati. Le compresse sono forme farmaceutiche destinate alla somministrazione orale nonché le più

comode e accettate per tale via (forma farmaceutica più venduta in assoluto).

Le compresse sono forme farmaceutiche che presentano diversi vantaggi, fra cui:

produzione su larga scala a costi facilità di somministrazione e maggiore stabilità rispetto alle

poco elevati buona compliance formulazioni liquide

accuratezza di dosaggio buona portabilità ampia versatilità

Le compr