Biochimica d'organo/Biochimica sistematica

BIOCHIMICA D'ORGANO

Il fegato svolge varie funzioni, alcune esclusive e altre condivise con altri organi. Partecipa all'emocateresi insieme alla milza e la sostituisce in caso di asportazione. Attua ureogenesi in modo esclusivo, svolge gluconeogenesi, che avviene anche a livello renale in condizioni di digiuno prolungato, e assieme al muscolo effettua glicogenosintesi.

1. Metabolismi del fegato

1.1. Carboidrati

Il glucosio entra all'interno dell'epatocita grazie al trasportatore GLUT-2 in condizione di iperglicemia. Una volta entrato si forma glucosio 6-fosfato (G6P) grazie alla glucochinasi.

Il G6P a questo punto può avere diversi destini all'interno dell'epatocita:

• Glicogenosintesi, per formare glicogeno epatico
• Via dei pentoso fosfati, per ottenere NADPH e successivamente nucleotidi dal ribosio 5-fosfato
• Glicolisi, per ottenere piruvato e poi acetil-CoA che prende parte alla sintesi degli acidi grassi e colesterolo oppure al ciclo dell'acido

citrico eraggiunge la fosforilazioneossidativa

● UDP-glucuronato, per laconiugazione della bilirubina

Il fegato agisce come regolatore dellaglicemia, in condizioni di iperglicemiaassorbe il glucosio dal sangue,mentre in condizioni di ipoglicemia lomette in circolo.

Se in ipoglicemia si raggiungono 40-45 mg/dL GLUT-3 non riesce più ainternalizzare il glucosio a livello del sistema nervoso.

Se invece in iperglicemia si raggiungono 110-126 mg/dL si ha una ridottatolleranza al glucosio, mentre oltre i 126 mg/dL si ha il diabete mellito. Essodipende da una condizione di costante iperglicemia, a causa di una riduzione neltempo poco funzionante. Dopo un pasto si raggiunge sempre una condizione diiperglicemia, ma dopo circa due ore si torna ad uno stato di normoglicemia, seinvece la glicemia resta alta siamo in condizione di pre-diabete.

In condizione di ipoglicemia, il fegato, avvia i processi per la produzione diglucosio: glicogenolisi e gluconeogenesi, che utilizza lattato e amminoacidiglucogenici.

Questa condizione dipende da esercizio fisico, digiuno, eccessi di insulina esogena, oppure insulinomi, tumori produttivi delle cellule β del pancreas.

1.2. Lipidi

Il fegato può produrre acidi grassi per formare trigliceridi ed esportarli come VLDL, oppure può demolirli tramite β-ossidazione per ottenere acetil-CoA. L'acetil-CoA può quindi entrare nel ciclo dell'acido citrico, oppure andare a produrre colesterolo o corpi chetonici. Le VLDL prodotte vengono messe in circolo e perdono trigliceridi che vengono assorbiti dalle cellule periferiche formando IDL e LDL ricche di colesterolo.

1.3. Formazione di sali biliari

I sali biliari si formano a partire dal colesterolo, che subisce un'idrossilazione sul C7 ad opera di una monossigenasi che utilizza cyt p450, in questo modo la molecola diventa più idrofila. Grazie alla 3-idrossisteroide deidrogenasi viene ossidato l'OH sul C3 a gruppo chetonico e il doppio legame viene spostato. Viene inserito un OH.

Sul C12. Prima o dopo questa idrossilazione si ha la riduzione del gruppo chetonico sul C3 assieme al doppio legame, formando due molecole differenti. Infine si rimuovono 3 carboni con l'ultimo passaggio ottenendo acido colico e acido chenodesossicolico.

Nell'acido colico e nell'acido chenodeossicolico tutti gli OH sono dalla stessa parte del piano, formando così una faccia idrofila e una faccia idrofoba. Queste due molecole possono subire coniugazioni con Gly o taurina. L'acido colico coniugato con Gly forma acido glicocolico, mentre con taurina forma acido taurocolico. Questi appena formati sono detti acidi biliari primari e vengono immersi nel duodeno, quando raggiungono il colon incontrano il microbiota che modifica queste molecole, rimuovendo l'OH sul C7 e la parte legata per la coniugazione. In questo modo otteniamo acido litocolico e acido deossicolico, acidi biliari secondari che vengono riassorbiti e riportati al fegato, ne vengono prodotti circa 30 g al giorno.

edeliminati circa 0,5 g.

1.4. Amminoacidi

Gli amminoacidi all'interno del fegato vengono utilizzati per la sintesi di proteine per il fegato e per le proteine di esportazione. Gli amminoacidi messi in circolo vengono utilizzati per la sintesi di altri composti importanti.

• Deamminazione, per produrre ammonio e chetoacidi
• Ciclo dell'urea, ammonio e amminoacidi
• Gluconeogenesi, grazie agli amminoacidi glucogenici

Il fegato produce proteine circolanti nel plasma come albumina, transferrina e altri trasportatori, ApoB100, ApoA, serpine (inibitori delle serina proteasi), proteine del completamento e proteine della fase acuta.

2. Ciclo alimentazione-digiuno

A seconda delle condizioni di alimentazione, si hanno vari metabolismi che vengono favoriti, e altri che vengono bloccati, in base alle necessità dell'organismo.

2.1. Fase post-prandiale

I nutrienti vengono assorbiti nell'intestino, amminoacidi e glucosio vengono inviati al fegato e al muscolo, mentre i lipidi

Vengono messi in circolo dai chilomicroni. Si ha stimolo di insulina che abbassa la glicemia, e si attivano processi per l'immagazzinamento energetico con azione ipoglicemica, liposintetica e anabolizzante.

Nel fegato arriva la maggior parte di glucosio, convertito in G6P, utilizzato per la glicogenosintesi. Grazie alla fosforilazione dell'enzima tandem si favorisce la glicolisi e si attiva la via dei pentoso fosfati.

L'insulina attiva l'acetil-CoA carbossilasi permettendo la liposintesi. Vengono prodotti trigliceridi, dal glicerolo dei chilomicroni e gli acidi grassi assorbiti grazie alla lipasi lipoproteica, tramite la glicerolo chinasi.

Si ha sintesi del colesterolo e di VLDL che arrivano al tessuto adiposo assieme agli acidi grassi assorbiti dall'intestino. Viene internalizzato glucosio, grazie al GLUT-4, che entra nella glicolisi per formare glicerolo 3-fosfato e acetil-CoA per la sintesi dei trigliceridi.

Nel muscolo arriva il glucosio e si riforma il glicogeno.

Gli amminoacidi vengono utilizzati per sintetizzare proteine, dato il forte effetto anabolico.

2.2. Digiuno notturno

Non arrivano più sostanze dall'intestino.

Si ha lo stimolo del glucagone che agisce a livello del fegato tramite una stimolazione mediata da G che attua una fosforilazione generale. Si attiva la glicogenolisi e l'enzima tandem fosforilato agisce come fosfatasi rallentando la glicolisi. In piccola parte interviene la gluconeogenesi, in quanto il glicogeno epatico dura circa 12 ore.

A livello del tessuto adiposo viene promossa la lipolisi e gli acidi grassi vengono messi in circolo per raggiungere fegato e muscolo.

Il muscolo smette di utilizzare glucosio per preservarlo per le cellule del sistema nervoso.

2.3. Digiuno prolungato

Il glicogeno è esaurito e il fegato inizia ad effettuare la gluconeogenesi a spese di proteine epatiche e muscolari.

L'ossalacetato e il piruvato vengono utilizzati per la gluconeogenesi, quindi si accumula Acetil-CoA utilizzato

per la produzione di corpi chetonici. Il cervello riduce la richiesta di glucosio e utilizza i corpi chetonici, per evitare un eccessivo indebolimento. Si riduce la glicemia, fino al minimo, aumenta la concentrazione dei corpi chetonici e resta pressoché stabile la concentrazione di acidi grassi. Dopo 10 giorni di digiuno il fabbisogno energetico del cervello non si modifica e viene garantito al 50% dai corpi chetonici e al 50% dal glucosio, permettendo di limitare il catabolismo proteico per la gluconeogenesi.

3. Detossificazione epatica

Alcune molecole sono tossiche per l'organismo, sia in base al danno intrinseco sia in base al tempo di permanenza al suo interno, quindi il fegato effettua un'azione di detossificazione tramite reazioni che rendono le molecole più idrofile e facilmente allontanabili. Si dividono principalmente in due tipi: reazioni di funzionalizzazione (Fase I), che prevedono l'aggiunta di un nuovo gruppo funzionale, e reazioni di coniugazione (Fase II),

idrossila il colesterolo sul C7, il 2E1 chemetabolizza l'etanolo e il P3A4 che idrossila la vitamina D3 sul C25 e agisce nelladetossificazione di molti farmaci. L'attività del CyP può variare in base a fattori di modulazione: una diminuzione dovuta a mutazioni del gene, esposizione a fattori ambientali o inibitori come il succo di pompelmo, oppure un aumento dovuto a induttori come l'etanolo. Si può aumentare la quantità di CyP agendo sulla trascrizione o sulla stabilizzazione di mRNA, sono presenti a livello del fegato dei recettori per gli xenobiotici che formano complessi che migrano al nucleo raggiungendo il recettore dell'acido retinoico alterando la trascrizione dei geni interessati, indicati con XRE.

3.2. Reazioni di coniugazione

Per la detossificazione dell'acido benzoico, utilizzato per eliminare l'azoto in eccesso in condizioni di uricemia, grazie alla Gly si forma la benzoilglicina. Altre reazioni di coniugazione prevedono

Il trasferimento del solfato dalfosfoadenosilfosfosolfato (PAPS) al substrato, oppure il trasferimento del glucuronato sulla bilirubina, acido acetico per gli N-acetil derivati e metilazioni.

Gli acidi mercapturici subiscono una coniugazione diretta tramite una GSH transferasi che lega il GSH al substrato, una glutammiltransferasi rimuove il glutammile e una cistenilglicinasi rimuove la Gly, successivamente la acetilasi agisce su NH formando il derivato dell'acido mercapturico.

La detossificazione del cloruro di vinile avviene con la formazione di un epossido.