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LEZIONE 18: REGOLAZIONE DEL GLUCOSIO, RIASSUNTO

Il glucosio è centrale nel metabolismo degli esseri viventi, per i batteri per fare la parete cellulare, per noi per fare immagazzinamento come glicogeno, oppure possiamo ossidarlo nella glicolisi e fare piruvato oppure mandarlo alla via dei pentoso fosfati. Chi controlla il metabolismo del glucosio? Due ormoni, soprattutto insulina (ormone dello stato di nutrizione prodotto dalle cellule beta pancreatiche).

L'insulina aumenta captazione di glucosio e favorisce sintesi di glicogeno, aumenta captazione amminoacidi e favorisce la sintesi proteica, aumenta la lipogenesi (sia a livello epatico sia a livello del tessuto adiposo) e diminuisce la lipolisi.

Una serie di elementi regolano la secrezione di insulina: i livelli di glucosio (le cellule beta pancreatiche hanno un sensore per il glucosio tramite la glucochinasi, infatti la glucochinasi si trova nel fegato ma anche nel pancreas, la glucochinasi funziona ad alte concentrazioni.

glucosio-fegato e cellule beta pancreatiche esprimono entrambe GLUT2 con bassa affinità per il glucosio e alta KM, usano il glucosio quando c'è uno stato di nutrizione in maniera proporzionale alla concentrazione di glucosio-muscolo e tessuto adiposo, il muscolo capta glucosio sempre, il tessuto adiposo poco. In risposta ad un pasto, massimizzano la captazione di glucosio con GLUT4 ad alta affinità sensibile ai livelli di insulina.

Sulla membrana apicale delle cellule dell'intestino ci sono proteine che permettono il passaggio di glucosio contro gradiente, il processo è endoergonico, ma sostenuto dal flusso esoergonico di sodio, a sua volta stabilito dalla pompa sodio potassio. Nel muscolo e nel tessuto adiposo (NO fegato) abbiamo trasportatore GLUT4: c'è glucosio, recettore per insulina, nel miocita o tessuto adiposo il GLUT4 sta nel citosol in una vescicola segregato, l'insulina segnala alla cellula di inserire GLUT4 nella membrana.

Per far entrare glucosio nella cellula, viene attivata la contrasduzione del segnale che porta alla traslocazione del trasportatore GLUT4. Nel tessuto adiposo, il GLUT4 permette la captazione del glucosio per la glicolisi e la sintesi degli acidi grassi, mentre nel muscolo scheletrico viene utilizzato per la sintesi del glicogeno e l'accumulo di energia.

L'insulina è l'ormone anabolizzante per eccellenza che regola l'attività del GLUT4. Questo trasportatore è definito insulino-dipendente perché è presente in grandi quantità solo in presenza di insulina. L'assunzione di glucosio da parte del muscolo e del tessuto adiposo è regolata dall'esocitosi insulinodipendente di vescicole contenenti GLUT4. Quando l'insulina viene rimossa, il processo si inverte in un processo di endocitosi e il trasportatore viene riportato nel citosol.

L'insulina modifica la Vmax del GLUT4, aumentando la sua concentrazione sulla membrana cellulare. Questo meccanismo permette di regolare l'assunzione di glucosio in modo preciso e controllato.

In fase di nutrizione a riposo, con alto glucosio e alta insulina, il corpo espone il trasportatore GLUT4 che porta il glucosio all'interno delle cellule. L'enzima esochinasi fosforila il glucosio, convertendolo in glucosio 6 fosfato. Se l'immagazzinamento di glucosio sotto forma di glicogeno è pieno, l'alta concentrazione di glucosio 6 fosfato inibisce l'esochinasi, quindi il glucosio non viene più portato all'interno delle cellule. Invece, viene preso dal tessuto adiposo e convertito in acidi grassi.

In fase di digiuno a riposo, i livelli di glucosio si abbassano e si riduce l'insulina. L'attività del trasportatore GLUT4 è bassa (poco esposto), ma l'esochinasi, essendo costitutiva, funziona e si inizia a utilizzare il glicogeno conservato.

Durante l'esercizio fisico (che prevale rispetto allo stato di nutrizione o di digiuno ed è indipendente da essi), c'è poco glucosio 6 fosfato perché viene utilizzato nella glicolisi. Non c'è inibizione dell'esochinasi perché il glucosio 6 fosfato viene utilizzato e la glicolisi è sostenuta dal glicogeno.

PFK1 per rallentare la glicolisi perché ce n'è tanto. Il muscolo non fa sintesi di acidi grassi quindi se continua ad entrare glucosio e la PFK1 è inibita vado a fare glicogeno sintesi, questo nel fegato non succede, nel fegato il citrato viene rotto per fare acidi grassi e colesterolo). Il citrato è prodotto da Krebs, può provenire anche dalla beta ossidazione degli acidi grassi e questo mi fa avere alta concentrazione di acetilcoenzima A, questo avviene quando sono in esercizio fisico (utilizzo acidi grassi in maniera massiccia e ho ossigeno), se siamo in esercizio fisico stoppo il muscolo nella produzione di piruvato da glicolisi, catabolizzo gli acidi grassi che producono tanto acetilcoenzima A, ma se produco tanto acetilcoenzima A devo produrre anche tanto ossalacetato perché se no succede come nel fegato per fare gluconeogenesi, da dove viene l'ossalacetato? Arriva dal catabolismo degli amminoacidi, quindi il muscolo

Nell'esercizio utilizza anche amminoacidi. La glicolisi quindi rallenta e aumentano il catabolismo di amminoacidi e acidi grassi. Quando invece c'è poco bisogno di energia ritorno ad usare un mix sia di glucosio sia di acidi grassi (il muscolo non usa solo glucosio, preferenzialmente usa quello, ma usa sempre anche un po' di acidi grassi).

Regolazione PFK1 nel fegato: è un enzima inducibile, viene indotto a livello trascrizionale dall'insulina e represso a livello trascrizionale dal glucagone, regolato da AMP (positiva), ATP (negativa) e citrato (negativa), nel fegato il citrato non si accumula, viene degradato per fare acidi grassi, quando invece il citrato è tanto tanto allora va anche a inibire la glicolisi. Nel fegato, PFK1 è attivato da fruttosio 2,6 bifosfato. Nel fegato, siccome la durata della glicolisi dura solo durante la nutrizione, devo accelerare la PFK1. Ricorda che fruttosio 2,6 bifosfato è regolatore allosterico su PFK2.