Tesi - Effetti del genotipo FTO sull'obesità

(SNP).

Normalmente viene comparato il DNA di un gruppo di studio con un gruppo di

controllo e, se un polimorfismo è più frequente nel gruppo di studio, il SNP viene definito

associato con la malattia.

Numerosi geni e polimorfismi sono stati associati all’obesità; sono da segnalare, in

particolare, il gene FTO e i geni legati alla leptina.

1.5 Scopo della tesi

A seguito dei dati riportati nei paragrafi introduttivi, lo scopo di questa tesi è stato

quello di analizzare l’impatto dei polimorfismi riguardanti il gene FTO (Fat mass and

obesity-associated protein) nell’obesità e, soprattutto, di verificare la sua influenza sui

protocolli di attività motoria applicati per la prevenzione/trattamento della patologia. 8

2. Esposizione dei lavori scientifici letti

2.1 Il gene FTO (Fat mass and obesity-associated protein)

Identificato nel 2007, il gene FTO è stato associato per alcuni suoi polimorfismi

all’obesità e a un BMI (Body Mass Index) maggiore, sia negli adulti sia nei bambini di varie

popolazioni etniche. La sua struttura e la sua funzione fisiologica non sono ancora chiare,

nonostante ci siano delle ipotesi sul suo ruolo e funzionamento [5, 6].

Questo gene è abbondantemente espresso nel cervello, specialmente nel nucleo

ipotalamico che regola l’omeostasi energetica e i comportamenti alimentari, ma è

comunque presente a livello di ogni tessuto [7, 8].

In particolare, alcuni polimorfismi localizzati nel primo introne del gene hanno

mostrato un’associazione molto forte con il BMI e l’obesità. Dagli studi genome-wide è

emerso che le varianti maggiormente associate all’obesità sono i polimorfismi rs9939609,

rs9930506, rs1421085, rs1781744 e rs1121980, nonostante il loro reale effetto fisiologico

sia ancora indagine di studi e non sia stato identificato con precisione [8].

Oltre all’associazione con il BMI e il rischio di obesità, alcuni polimorfismi hanno

mostrato una correlazione con dei tratti correlati all’obesità come il livello di leptina, il

grasso sottocutaneo e la circonferenza vita. Al contrario, non risultano esserci correlazioni

con la massa magra o con l’altezza del soggetto [9].

2.2 Effetti del gene FTO sul rischio di obesità

Uno studio pubblicato da Yang M. et al. Nel 2014 [6] ha valutato gli effetti del polimorfismo

rs9939609 su 4000 studenti cinesi sani, con età compresa tra 7 e 18 anni, di cui il 66%

maschi.

Dopo aver escluso 76 individui per mancanza di dati genotipici, il gruppo di studio

rimane composto da 1348 obesi e il gruppo di controllo da 2576 non obesi. 9

I risultati della tabella 2.1 mostrano l’associazione tra questa variante del gene FTO

e l’obesità. In particolare, l’allele A è risultato essere associato a un maggior rischio di

obesità rispetto all’allele T, con un OR (Odds Ratio) di 1.56 (95% CI: 1.36-1.78,

-10

P=2.24x10 ), che implica un aumento del rischio di obesità di 1.56 volte per ogni copia

dell’allele A posseduto nel corredo genomico.

L’associazione allelica TA è risultata maggiormente a rischio rispetto

-6

all’associazione TT, con un OR di 1.47 (95% CI: 1.25-1.71, P=1.73x10 ); mentre

-6

l’associazione AA risultava avere un OR di 3.32 (95% CI: 2.01-5.47, P=2.68x10 ).

Tabella 2.1. Associazione tra polimorfismo rs9939609 del gene FTO e obesità (tratto da Yang M. et al,

2014). Un secondo studio pubblicato nel 2010 da Scott R. et al. [5] ha preso in

considerazione un gruppo di studio composto da 949 ragazzi di età compresa tra 11 e 18

anni, con il 53% di presenza maschile, provenienti dalla Grecia. Il polimorfismo preso in

considerazione è stato il rs1817449.

Tramite un’analisi “model-free” è stata riportata l’influenza del gene FTO sul peso

(P=0.006) e sul BMI (P=0.02).

Il polimorfismo rs1817449 è risultato essere associato al BMI (P=0.007) e al peso

(P=0.001), con gli individui omozigoti GG che mostravano una adiposità maggiore di 0.18-

0.27 SD (deviazione standard) rispetto ai portatori dell’allele T (Tab. 2.2) 10

Tabella 2.2. Associazione tra polimorfismo rs1817449 del gene FTO e obesità (tratto da Scott R. et al,

2010). Un ulteriore studio di Frayling T. et al. del 2007 [10] ha confrontato ed esposto i

risultati di 7 differenti studi condotti su 19424 adulti bianchi europei di età compresa tra 28

e 74 anni, e di 2 studi condotti su 10172 bambini di età compresa tra 7 e 14 anni.

Negli studi con gli adulti, l’allele A del polimorfismo rs9939609 è associato a un BMI

maggiore.

In tutti gli studi, condotti sia su bambini sia su adulti, gli individui omozigoti AA sono

stati associati a un BMI maggiore rispetto agli individui eterozigoti. In particolare, ogni

copia dell’allele A è stata associata a un incremento medio di 0.10 Z-score units (95%

-20 2

CI=0.08 to 0.12; P=2x10 ), equivalente a ~0.4 kg/m . 11

L’allele A è stato, pertanto, associato a un aumento di Odds Ratio per l’obesità e per

-16

il sovrappeso. L’OR per allele A negli adulti era 1.31 (95% CI=1.23 to 1.39; P=6x10 ) per

-12

il rischio d’obesità e di 1.18 (95% CI=1.13 to 1.24; P=1x10 ) per il rischio di sovrappeso.

Gli individui omozigoti AA sono stati associati a un OR per l’obesità di 1.67 (95%

-14 -11

CI=1.47 to 1.89; P=1x10 ) e per il sovrappeso di 1.38 (95% CI=1.26 to 1.52; P=4x10 ),

comparati con gli omozigoti portatori dell’allele T (Tab. 2.3).

Tabella 2.3. Associazione tra il BMI e il genotipo rs9939609 negli adulti (tratto da Frayling T. et al,

2007). Nei bambini, invece, ogni copia dell’allele A risulta essere associata a un

-5

incremento del BMI di 0.08 Z-score units (95% CI=0.04 to 0.12; P=3x10 ) all’età di 7 anni;

la correlazione si manteneva costante fino all’età di 11 anni, dove il Z-score aumentava

-9

fino a 0.12 units (95% CI=0.08 to 0.16; P=7x10 ). A 11 anni, l’OR per il rischio obesità per

-4

allele A era di 1.35 (95% CI=1.14 to 1.61; P=6x10 ) e per il sovrappeso di 1.27 (95%

-7

CI=1.16 to 1.39; P=2x10 ).

Tabella 2.4. Associazione tra il BMI e il genotipo rs9939609 nei bambini (tratto da Frayling et al, 2007).

12

2.3 Effetti del gene FTO sui tratti correlati all’obesità

Uno studio di Yang M. et al. del 2014 [6] ha cercato di rilevare l’associazione tra il

polimorfismo FTO rs9939609 e alcuni tratti correlati con l’obesità: il BMI, la circonferenza

vita, la circonferenza anca, la pressione sistolica, la pressione diastolica, i trigliceridi, i

livelli di LDL e HDL.

Tenendo conto dell’età e del sesso, questi tratti risultano essere significativamente

correlati in modo negativo ai genotipi AA o TA, rispetto agli omozigoti TT (Tab. 2.5).

Tabella 2.5. Associazione tra il genotipo FTO rs9939609 e alcuni parametri clinici e metabolici (tratto

da Yang M. et al, 2014). 13

Un studio condotto da Tan J. Et al. del 2004 [11] ha esaminato diversi polimorfismi

del gene FTO su un gruppo di 4298 partecipanti con età compresa tra 18 e 69 anni (2919

cinesi, 785 malesi, 594 indiani asiatici) e un gruppo di 2996 malesi con età compresa tra

40 e 79 anni. In particolare, lo studio cercava di verificare l’associazione tra il polimorfismo

FTO rs9939609 e i tratti correlati all’obesità.

L’unica associazione che è risultata statisticamente significativa è stata stabilita con

la circonferenza vita nel primo gruppo di studio, costituito da individui cinesi e malesi,

rispettivamente con P<0.0001 e P=0.001, mentre la stessa non è risultata significativa

negli individui indiani asiatici.

Gli altri tratti, come HDL, LDL, trigliceridi, pressione sistolica e diastolica, non sono

risultati correlati al polimorfismo rs9939609.

Tabella 2.6. Effetti del gene FTO rs9939609 con i tratti correlati all’obesità (tratto da Tan J. et al, 2004).

14

2.4 Effetti del gene FTO sul comportamento alimentare

Nel tentativo di comprendere appieno la funzione del gene FTO, la ricerca si è

interessata anche della sua interazione con il comportamento/abitudini alimentari. Tale

tematica è stata scelta dal fatto che il gene FTO è maggiormente espresso a livello del

nucleo ipotalamico, il quale è anche responsabile della regolazione del comportamento

alimentare.

Uno studio di Yang M. et al. del 2014 [6] ha dimostrato come al variare del genotipo

FTO cambino anche le preferenze nella scelta della dieta. Il 36.2% dei partecipanti con il

genotipo FTO rs993960 AA è risultato preferire una dieta basata sul consumo di carne, a

differenza del 15.4% dei partecipanti con genotipo TA e del 14.5% dei TT.

Nessuna associazione è stata riscontrata nella preferenza per cibi salati o dolci.

Tabella 2.7. Associazione tra il genotipo FTO rs9939609 e alcune preferenze di nutrienti (tratto da

.

Yang M. et al, 2014) 15

Uno studio di Wardle J. et al. del 2009 [12] ha dimostrato la relazione tra il

polimorfismo rs9939609 del gene FTO e il comportamento alimentare. I soggetti scelti

sono 152 bambini (60% femmine) di età media di 4.4 anni, ai quali è stato proposto un test

EAH (Eating in Absence of Hunger): ai bambini sono state offerte diverse varietà di biscotti

un’ora dopo aver pranzato a sazietà. I bambini sono stati invitati a mangiare liberamente

per 10 minuti, dopodiché sono stati controllati quanti grammi di biscotti sono stati mangiati.

I test EAH sono solitamente utilizzati per la misura della risposta ai segnali di

sazietà: a un’introduzione maggiore di nutrienti corrisponde una minor risposta a essi.

L’introduzione di cibo è risultata variare significativamente tra i tre genotipi (AA, AT,

TT). Il gruppo d’individui omozigoti AA ha introdotto il 25% di biscotti in più rispetto ai

bambini con genotipo TT, con un’assunzione di 39.9 g media contro 30.00 g. Il gruppo di

eterozigoti AT ha assunto mediamente 37.9 g di biscotti, collocandosi in una via di mezzo

tra i due genotipi omozigoti. Anche tenendo conto dei differenti valori di BMI, le differenze

rimanevano significative (Tab. 2.8).

Tabella 2.8. Introito di cibo e genotipo FTO (tratto da Wardle J. et al, 2009). 16

Un ulteriore studio del 2008 [7] ha dimostrato che i soggetti portatori dell’allele T

mangiano mediamente meno rispetto ai soggetti con uno o due alleli A (Fig. 2.1).

Figura 2.1. Introito di cibo medio in condizioni di sazietà in base al genotipo FTO (tratto da J. Wardle

et al, 2009).

2.5. Interazioni tra attività fisica e polimorfismi del gene FTO.

Dopo aver scoperto e studiato l’interazione tra il gene FTO, l’obesità e i tratti

correlati a essa, alcuni studi hanno tentato di valutare se la predisposizione genetica

conferita da questi polim