Asma

ASMA ALLERGICO

Quando le IgE si legano ai loro recettori situati sui mastociti promuovono la

degranulazione dei mastociti e quindi il rilascio di istamina.

L’istamina si lega ai recettor H1 situati sulla muscolatura liscia dei bronchi, questi

recettori sono accoppiati a proteina Gq→attivano la fosfolipasi C che produce Ip3 e DAG;

segue l’aumento del calcio intracellulare con conseguente contrazione della muscolatura

liscia dei bronchi (broncocostrizione).

L’eccessivo rilascio di istamina può portare a shock anafilattico (a livello sistemico).

L’istamina si lega a i recettori H1 accoppiati a proteina Gq situati nell’endotelio vasale;

endoteliale e l’aumento di calcio libero

questo porta ad un aumento della permeabilità

nell’endotelio produrra due efetti:

• Il calcio attiva la fosfolipasi A2 (calcio dipendente) con produzione di acido

catalizza la formazione di PGI2 a partire dell’acido

arachidonico. La COX-1

arachidonico. La PGI2 si reca a livello della muscolatura liscia dei vasi dove sono

situati i recettori IP accoppiati a proteina Gs.

• Per legame della prostglandina a livello del recettore IP viene attivato l’adenilato

ciclasi e mediante la via del cAMP si arriva alla fosforilazione, e quindi

inattivazione, della MLCK da parte della PKA→ VASODILATAZIONE

• Il calcio attiva e-Nos (Ca-dip) con produzione di NO. Questi diffonde nel muscolo

liscio dei vasi attiva la guanilato ciclasi, con conseguente aumento del cGMP.

L’aumento della concentrazione di cGMP porta all’attivazione della PKG che

fosforila ed inattiva la MLCK→VASODILATAZIONE

Questa serie di eventi portano ad un crollo pressorio

FARMACI ANTIASMATICI

Le due ppali categorie di fci antiasmatici sono i broncodilatatori e gli antiinfiammatori.

I broncodilatatori revertono il broncospasmo durante la fase immediata, mentre gli

antiinfiammatori inibiscono e/o prevengono le componenti infiammatorie di entrambe le

fasi.

Le linee guida indicano 5 stadi terapeutici per gli adulti e i bambini con asma cronico.

Una condizione molto lieve può essere controlllata con i soli broncodilatatori dalla durata

d’azione breve (stadio 1), ma se i pz richiedessero la ripetizione di tale tto per più di una

volta al giorno si deve aggingere un corticosteroide inalatorio (stadio 2). Ma se anche in

questo caso l’asma rimanesse incontrollata, il passaggio successivo sarebbe quello di

usare la broncodilatatori a lunga durata d’azione (salmeterolo o formoterolo); questo

riduce la necessità di aumentare il dossaggio dei corticosteroidi inalatori (stadio 3). Anche

la teofillina e gli antagonisti dei recettori dei leucotrieni come il montelukast possono

contenere l’uso di corticosteroidi ma i loro effetti sono meno affidabili.

Uno dei due fci può essere aggiunto alla terapia di quei pz con asma grave che rimanogono

sintomatici e/o nei quali le dosi di corticosteroidi hanno già raggiunto valori

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massimali.potrebbe essere necessario l’utilizzo di un corticosteroide orale (come il

prednisolone), se le condizioni del pz permanessero poco controllate (stadio 5).

I corticosteroidi sono la pietra miliare nella terapia dell’asma poichè sono gli unici in

grado di inibire potentemente l’attivazione delle cellule T.

• BRONCODILATATORI β2-adrenergici;

I ppali fci broncodilatatori sono gli agonisti dei recettori altri fci

che svolgono questa funzione sono la teofillina, gli antagonisti dei recettori per i

cistenil leucotrien e gli antagonisti dei recettori muscarinico.

β-adrenergici

1. Agonisti dei recettori

Il loro effetto ppale nell’asma è quelli di dilatare i bronchi per azione

β2 adrenergici della muscolatura liscia.

diretta sui recettori

Essendo antagonisti fisiologici dei broncocostrittori determinano un

rilassamento della muscolatura bronchiale indipendentemente da quale sia

lo spasmogeno responsabile.

Questi fci inibiscono anche il rilascio di mediatori dai mastociti e di TNF-

α dai monocit, e promuovono la clareance del muco incrementando la

motilità delle ciglia. β2-adrenergici

Gli agonisti dei recettori vengono solitamente somm per

inalazione di aerosol, polveri o soluzioni nebulizzate.

Nell’asma vengono utilizzate due categorie di agonisti dei recettori β2:

▪ Agenti ad attività breve: salbutamolo e terbutalina.vengono somm

per inalazione “al bisogno”, per controllare i sintomi

▪ Agenti ad azione più prolungata: almeterolo e il formaterolo.

Vengono somm per inalazione e la durata d’azione è di 8-12 ore.

Vengono somm regolarmente due volte al giorno, come terapia

aggiuntativa nei pz con asma che non viene adeguatamente

controllata dai glucocorticodidi.

Il loro mecc d’azione consiste nel:

β2 situati nella muscolatura liscia dei bronchi che sono

a. Stimolare i recettori

accoppiati a proteina Gs. La stimolazione induce l’attivazione dell’adenilato

ciclasi con consguente aumento del cAMP.

Questi va ad attivare la PKA che fosforila la MLCK rendendola

inattiva→broncodilatazione

β2 situati alla superficie dei mastociti accoppiati a proteina

b. Stimolare i recettori

Gs; mediante la via del cAMP viena attivata la pka che interferisce con la struttura

del citoscheletro dei mastociti, andando, così, ad inibire il rilascio di istamina.

β2 adrenergici derivano dal loro assorbimento

Gli effeti indesiderati degli agonisti

sistemico. Nel contesto dell’asma, l’effetto avverso più comune è il tremore, mentre

altri effetti indesiderati sono: tachicardia e aritmie cardiache (se non sono molto

selettivi e agiscono anche a livello dei recettori β1 situati nel muscolo cardiaco) e

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iperglicemia (la stimolazione dei recettori in questione a livello del fegato induce la

glicogenolisi).

β-bloccanti

NB: i aumentano la probabilità di broncocostrizione nei pz asmatici

2. Antagonisti dei recettori muscarinici

Gli antagonisti muscarinici vengono utilizzati solo nel momento in cui il

problema sia ssociato alla liberazione di Ach. Il ppale composto utilizzato

come broncodilatatore apparente a questa classe è l’ipratropio.

che ha una maggiore durata d’azione ed è

È disponibile anche il tiotropio,

impiegato nel tto di mto della BPCO.

L’ipratropio raramente nel tto dell’asma (l’inibizione della

viene usato

clerance mucociliare è infatti minore rispetto agli altri antimuscarinici),

ma può essere utile nel tto della tosse attivata da stimoli irritanti in pz

asmatici. L’ipratropio è un derivato quaternatio di N-isopropilatropina.

Non è selettivo per particolari sottotipi di recettori muscarinici ed è

possibile che il suo effetto di blocco sugli autorecettori M2 delle fibre

aumenti il rilascio di Ach e che questo riduca l’efficacia della sua azione

come Antagonista dei recettori M3 sul muscolo liscio.

Non è particolarmente efficace contro lo stimolo allergenico, ma

impedisce l’aumento di secrezione di muco tipica dell’asma e aumenta la

clerance muco ciliare della secrezione bronchiale.

tardiva di tipo infiammatorio dell’asma.

Non ha effetto sulla fase

L’ipratropio viene somm per via inalatoria da aerosol; ha pocchi effetti

collaterali ed è, in genere, sicuro e ben tollerato.

Tuttavia gli effetti indesiderati che possono essere riscontrato saranno:

secchezza delle fauci, offuscamento della visione, costipazione, ritenzione

urinaria, ipertermia per diminuzione della sudorazione. Può essere

β2-adrenergico.

utilizzato in associazione con gli agonisti del recettore

Il m.a comprende l’inibizione dei recettori M3 a livello della muscolatura

liscia bronchiale, i quali sono accoppiati a proteina Gq; la loro inibizione

porta all’inattivazione della via dell’IP3 che porta alla diminuzione del

calcio intrecellulare e, quindi, al rilasciamento della muscolatura liscia

bronchiale (broncodilatazione).

Tuttavia, come sappiamo, la ridotta attività muco ciliare che ne consegue

porta ad una diminuzione della clearance e quindi ad un accumulo del

muco a livello dei bronchi.

Ciò rappresenta ovviamente uno svantaggio fondamentale.

3. Xantine

La teofillina, che viene utilizzata anche nella forma di teofillina

etilendiammina (nota con il nome di aminofillina), è il ppale fco di questa

classe ed è utilizzata da molto tempo come broncodilatatore.

Il meccansimo della teofillina non è tutt’oggi chiaro. L’effetto di

rilasciamento del muscolo liscio è stato attribuito all’inibizione degli

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isoenzimi della fosfodiesterasi (PDE) da cui deriva un aumento di cAMP

o cGMP.

Di seguito, allora, avremo l’attivazione della pka che fosforila e inattiva la

MLCK con conseguente rilassamento della muscolatura liscia dei bronchi

(broncodilatazione). Questi fci sono anche antagonisti competitivi dei

recettori adenosinici A1 e A2, e questo potrebbe contribuire agli effetti dei

fci xantinici, ma l’enprofilina, potente inibitore di PDE non è un

antagonista adenosinico e possiede una potente attività broncodilatatrice.

Le PDE di tipo IV nella funzionalità delle cellule infiammatorie, per cui

le metilxantine possono avere effetti antiinfiammatori (il roflumilast è un

inibitore delle PDE di tipo IV). La teofillina attiva la deacetilasi degli

istoni (HDAC) e può quindi revertire la resistenza agli effetti

antiinfaimmatori dei corticosteroidi. Le metilxantine stimola il SNC e la

stimolazione respiratoria può avere effetti benefici nei pz con BPCO e

ridotta capacità respiratoria evidenziata dalla tendenza a trattenere CO .

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nell’asma le sue altre azioni (nel SNC,

Quando si utilizza la teofillina CV,

GI e diuretica) portano ad effetti collaterali indesiderati (insonnia e

nervosismo). La finestra terapeutica di questo pa è relativamente ridotta.

L’effetto CV più grave è l’aritmia (in particolare durante la somm di

endovenosa di aminofillina), che può rivelaris fatale e che nasce

dall’inibizione delle PDE a livello cardiaco; quest’azione prota ad un

aumento del cAMP, seguito da attivazione della PKA, fosforilazione dei

e aumento del calcio libero. L’effetto finale sarà

canali del calcio volt-dip

un aumento della fz.

Le crisi convulsive si possono manifestare con dosaggi uguali o di poco

superiori a quelli del limite superiore dell’intervallo terapeutci, equesto

può risultare letale nei pz con ridotta capacità respiratoria a causa di

un’asma grave. Il monotoraggio della concentrazione di teofilina nel

plasma è utile per ottimizzare la dose. La teofillina viene somm per via

orale