Asma

Asma allergico

Quando le IgE si legano ai loro recettori situati sui mastociti, promuovono la degranulazione dei mastociti e quindi il rilascio di istamina. L'istamina si lega ai recettori H1 situati sulla muscolatura liscia dei bronchi. Questi recettori sono accoppiati a proteina Gq e attivano la fosfolipasi C che produce Ip3 e DAG. Segue l'aumento del calcio intracellulare con conseguente contrazione della muscolatura liscia dei bronchi (broncocostrizione).

L'eccessivo rilascio di istamina può portare a shock anafilattico (a livello sistemico). L'istamina si lega ai recettori H1 accoppiati a proteina Gq situati nell'endotelio vasale. Questo porta ad un aumento della permeabilità nell'endotelio, producendo due effetti:

• Il calcio attiva la fosfolipasi A2 (calcio dipendente) con produzione di acido arachidonico. La COX-1 catalizza la formazione di PGI2 a partire dall'acido arachidonico. La PGI2 si reca a livello della muscolatura liscia dei vasi dove sono situati i recettori IP accoppiati a proteina Gs.
• Per legame della prostaglandina a livello del recettore IP, viene attivata l'adenilato ciclasi e, mediante la via del cAMP, si arriva alla fosforilazione, e quindi inattivazione, della MLCK da parte della PKA; ciò provoca vasodilatazione.
• Il calcio attiva e-Nos (Ca-dip) con produzione di NO. Questo diffonde nel muscolo liscio dei vasi, attiva la guanilato ciclasi, con conseguente aumento del cGMP. L'aumento della concentrazione di cGMP porta all'attivazione della PKG che fosforila e inattiva la MLCK, provocando vasodilatazione.

Questa serie di eventi porta ad un crollo pressorio.

Farmaci antiasmatici

Le due principali categorie di farmaci antiasmatici sono i broncodilatatori e gli antinfiammatori. I broncodilatatori revertono il broncospasmo durante la fase immediata, mentre gli antinfiammatori inibiscono e/o prevengono le componenti infiammatorie di entrambe le fasi. Le linee guida indicano cinque stadi terapeutici per gli adulti e i bambini con asma cronico.

Una condizione molto lieve può essere controllata con i soli broncodilatatori dalla durata d'azione breve (stadio 1), ma se i pazienti richiedessero la ripetizione di tale trattamento per più di una volta al giorno, si deve aggiungere un corticosteroide inalatorio (stadio 2). Se anche in questo caso l'asma rimanesse incontrollata, il passaggio successivo sarebbe quello di usare broncodilatatori a lunga durata d'azione (salmeterolo o formoterolo), il che riduce la necessità di aumentare il dosaggio dei corticosteroidi inalatori (stadio 3).

Anche la teofillina e gli antagonisti dei recettori dei leucotrieni come il montelukast possono contenere l'uso di corticosteroidi, ma i loro effetti sono meno affidabili. Uno dei due farmaci può essere aggiunto alla terapia di quei pazienti con asma grave che rimangono sintomatici e/o nei quali le dosi di corticosteroidi hanno già raggiunto valori massimali. Potrebbe essere necessario l'utilizzo di un corticosteroide orale (come il prednisolone), se le condizioni del paziente rimanessero poco controllate (stadio 5).

I corticosteroidi sono la pietra miliare nella terapia dell'asma poiché sono gli unici in grado di inibire potentemente l'attivazione delle cellule T.

Broncodilatatori

β2-adrenergici

I principali farmaci broncodilatatori sono gli agonisti dei recettori β2 adrenergici. Altri farmaci che svolgono questa funzione sono la teofillina, gli antagonisti dei recettori per i cistenil leucotrieni e gli antagonisti dei recettori muscarinici.

Agonisti dei recettori β2 adrenergici

Il loro effetto principale nell'asma è quello di dilatare i bronchi mediante azione diretta sui recettori β2 adrenergici della muscolatura liscia. Essendo antagonisti fisiologici dei broncocostrittori, determinano un rilassamento della muscolatura bronchiale indipendentemente da quale sia lo spasmogeno responsabile. Questi farmaci inibiscono anche il rilascio di mediatori dai mastociti e di TNF-α dai monociti, e promuovono la clearance del muco incrementando la motilità delle ciglia.

Gli agonisti dei recettori β2 adrenergici vengono solitamente somministrati per inalazione di aerosol, polveri o soluzioni nebulizzate. Nell'asma vengono utilizzate due categorie:

• Agenti ad attività breve: salbutamolo e terbutalina, somministrati per inalazione "al bisogno" per controllare i sintomi.
• Agenti ad azione più prolungata: salmeterolo e formoterolo. Vengono somministrati per inalazione e la durata d'azione è di 8-12 ore. Sono somministrati regolarmente due volte al giorno, come terapia aggiuntiva nei pazienti con asma non adeguatamente controllata dai glucocorticosteroidi.

Il loro meccanismo d'azione consiste nel:

• Stimolare i recettori β2 situati nella muscolatura liscia dei bronchi, accoppiati a proteina Gs. La stimolazione induce l'attivazione dell'adenilato ciclasi con conseguente aumento del cAMP. Questo attiva la PKA, che fosforila la MLCK rendendola inattiva, portando alla broncodilatazione.
• Stimolare i recettori β2 situati alla superficie dei mastociti, accoppiati a proteina Gs. Mediante la via del cAMP, viene attivata la PKA che interferisce con la struttura del citoscheletro dei mastociti, inibendo così il rilascio di istamina.

Gli effetti indesiderati degli agonisti β2 adrenergici derivano dal loro assorbimento sistemico. Nel contesto dell'asma, l'effetto avverso più comune è il tremore, mentre altri effetti indesiderati sono: tachicardia e aritmie cardiache (se non sono molto selettivi e agiscono anche a livello dei recettori β1 situati nel muscolo cardiaco) e iperglicemia (la stimolazione dei recettori in questione a livello del fegato induce la glicogenolisi).

NB: I β-bloccanti aumentano la probabilità di broncocostrizione nei pazienti asmatici.

Antagonisti dei recettori muscarinici

Gli antagonisti muscarinici vengono utilizzati solo nel momento in cui il problema sia associato alla liberazione di Ach. Il principale composto utilizzato come broncodilatatore appartenente a questa classe è l'ipratropio. È disponibile anche il tiotropio, che ha una maggiore durata d'azione ed è impiegato nel trattamento di mantenimento della BPCO.

L'ipratropio è raramente usato nel trattamento dell'asma (l'inibizione della clearance mucociliare è infatti minore rispetto agli altri antimuscarinici), ma può essere utile nel trattamento della tosse attivata da stimoli irritanti in pazienti asmatici. L'ipratropio è un derivato quaternario di N-isopropilatropina. Non è selettivo per particolari sottotipi di recettori muscarinici ed è possibile che il suo effetto di blocco sugli autorecettori M2 delle fibre aumenti il rilascio di Ach e che questo riduca l'efficacia della sua azione come antagonista dei recettori M3 sul muscolo liscio.

Non è particolarmente efficace contro lo stimolo allergenico, ma impedisce l'aumento di secrezione di muco tipica dell'asma e aumenta la clearance muco ciliare della secrezione bronchiale. Non ha effetto sulla fase tardiva di tipo infiammatorio dell'asma. L'ipratropio viene somministrato per via inalatoria da aerosol; ha pochi effetti collaterali ed è, in genere, sicuro e ben tollerato.

Tuttavia, gli effetti indesiderati che possono essere riscontrati saranno: secchezza delle fauci, offuscamento della visione, costipazione, ritenzione urinaria, ipertermia per diminuzione della sudorazione. Può essere utilizzato in associazione con gli agonisti del recettore β2-adrenergico. Il meccanismo d'azione comprende l'inibizione dei recettori M3 a livello della muscolatura liscia bronchiale, i quali sono accoppiati a proteina Gq; la loro inibizione porta all'inattivazione della via dell'IP3, che porta alla diminuzione del calcio intracellulare e, quindi, al rilasciamento della muscolatura liscia bronchiale (broncodilatazione). Tuttavia, la ridotta attività muco ciliare che ne consegue porta a una diminuzione della clearance e quindi ad un accumulo del muco a livello dei bronchi. Ciò rappresenta ovviamente uno svantaggio fondamentale.

Xantine

La teofillina, che viene utilizzata anche nella forma di teofillina etilendiammina (nota con il nome di aminofillina), è il principale farmaco di questa classe ed è utilizzata da molto tempo come broncodilatatore. Il meccanismo della teofillina non è tutt'oggi chiaro. L'effetto di rilasciamento del muscolo liscio è stato attribuito all'inibizione degli isoenzimi della fosfodiesterasi (PDE) da cui deriva un aumento di cAMP o cGMP. Di seguito, avremo l'attivazione della PKA che fosforila e inattiva la MLCK con conseguente rilassamento della muscolatura liscia dei bronchi (broncodilatazione).

Questi farmaci sono anche antagonisti competitivi dei recettori adenosinici A1 e A2, e questo potrebbe contribuire agli effetti dei farmaci xantinici. Le PDE di tipo IV nella funzionalità delle cellule infiammatorie, per cui le metilxantine possono avere effetti antiinfiammatori (il roflumilast è un inibitore delle PDE di tipo IV). La teofillina attiva la deacetilasi degli istoni (HDAC) e può quindi revertire la resistenza agli effetti antiinfiammatori dei corticosteroidi. Le metilxantine stimolano il SNC e la stimolazione respiratoria può avere effetti benefici nei pazienti con BPCO e ridotta capacità respiratoria evidenziata dalla tendenza a trattenere CO₂.

Quando si utilizza la teofillina nell'asma, le sue altre azioni (nel SNC, CV, GI e diuretica) portano ad effetti collaterali indesiderati (insonnia e nervosismo). La finestra terapeutica di questo farmaco è relativamente ridotta. L'effetto CV più grave è l'aritmia (in particolare durante la somministrazione endovenosa di aminofillina), che può rivelarsi fatale e che nasce dall'inibizione delle PDE a livello cardiaco; quest'azione porta ad un aumento del cAMP, seguito da attivazione della PKA, fosforilazione dei canali del calcio volt-dipendenti e aumento del calcio libero. L'effetto finale sarà un aumento della frequenza cardiaca.

Le crisi convulsive si possono manifestare con dosaggi uguali o di poco superiori a quelli del limite superiore dell'intervallo terapeutico, e questo può risultare letale nei pazienti con ridotta capacità respiratoria a causa di un'asma grave. Il monitoraggio della concentrazione di teofillina nel plasma è utile per ottimizzare la dose. La teofillina viene somministrata per via orale.