Schemi Biochimica metabolica - parte 2 di 3

THETO DIIDNOSFINTOLO

liner

en. palmitoie

CoA

-

CHETO

.

3 DIIDROSEINGOLO O

-C

CH3-(Hil (H) Chi OH

CH (H)

- - -

, -

WHE

Ht

NADH +

CHETO

3

DIIDRO

IFINGOLO NAD

S +

MEDUTTAS 2

DIIDROSFINGOLO

-CH-CH

CH3-(Hi) CHy-CH) CH2-OH

-

, O Whe

V

-19-s-COA N-ACITRANSEERAS

DIIDROSFINGOLO :

CoA-CH

s

V

DIIDROCENAMIDE

CHI---T

CH3-(Hi ,

e-52e- C 0

=

,

02 NADPH ' OSSIDASi (Edesatumasi)

NOCERAMIC

DIID

> NADPt

2HCO2 N

CERAMIDE

CHs-((t) CH C

CH C-

=

- -

,

transferasi R

FOSFATIDICOLINA transferasi

GLICEROLO

CENAMIDE glucosio

DIACIL UDP

UDP-GIL

>

L

t

FOSFOCOLINA de

①

L da H

- No

Il Upp Olt

SFINTOMIELINA bit

I

(Hs-((t) CH C

CH -

=

- -

,

((t) CH

CHS- CH2

CH CH

CH

=

- -

- -

, g O b

H d

I glicosidico

L

- R . tre

11 acomeric

cerebroside

CHe

Degradazione sfingolipidi 0

e

N

CHc

- - CH3

• Lisosomi e citoplasma ceramide

• Glicosidasi rimuovono via via le unità saccaridiche fino ad ottenere che viene

sfingosina (rimosso acile)

degradato per ottenere

• Galattosidasi rimuove Gal e si ottiene GM1 poi GM2, GM3 ecc… VIA VIA SI ACCORCIA

MALATTIE GENETICHE DOVUTE A MANCANZA DI ENZIMI LISOSOMIALI: patologie da

• accumulo lisosomiale perché non esiste altra via per degradare sfingolipidi

Beta-galattosidasi: gangliosidosi generalizzata accumulo di GM1

Esoaminidasi: malattia Tay-Sachs, non si stacca GlcNAc

Sfingomielinasi: accumulo sfingomielina

Ritardo mentale, epatomegalia, mortalità infantile alta —> malattie SNC

Colesterolo

BIOSINTESI è EPATICA e

cortici

sono

e mwene

ec

Heroidei

Regola Fividità di in

Membrana in Ormoni

+e precursore

+

- ALIDIBILIARI

e

CITOSOL senule epatiche 26

2

Sottoforma CH3

di Molecole

2 di

nelle

EstEMFILATO lipoproteine trasporto

forma

: ch-c---

- - ,

C Ex

2

LIBERO : ( ⑭

12

neue 18 27

hiliari

acidi

cintesi

EMBRANE + CH3 17

T

26

2 CHz Il

---- 16

D

13

C

L 14

i

S

⑭

12 F IS

18 27

CH3 2

17

T

Il A

16

D

13 3

C 7

S

L 14

H3 O

S F

ot IS

E =

↑ 04

2 6

10

A ↳

↳

3 7

S

HO 4 6 sintesi

De Nov

e

daregot

19

9/die

Fabbisogno 3

2 ,

cui 500

Di mg

PER più

ACIDIBILIAR quantità bara

(fegato) steroidei

+ per ormoni Biohosti

ACETIL-CoA Bretie-

2 ACETIL-COA

ACETO glutail-coA

ALETIL-COA COA-Set

-

o

CoA-Set OH

O

CH3-c-s-COA O - c

↑

CH3-c C

M S

CHI

CH3 (H)

+ c

HMk-CoA CH

-C

S - -

- -

-

- S-CA CA

- s n

o

TIOIASi I

- sintasi - CH3

NADPH +

+ 2 H

2 (4e-1

INADD

CoA-h +

+

MEVALONATO

FOSTO MEVAIONATO

5 N

<

Ol

L-CH)-o-p no

Olt HMD-COMEAsi

↑ 5 I

I 2 -g) CH2-c

Chi-C (H) CHI OH

-

- -

- -

-o MEVAIONATO

O it3

utz - 3 fosfotranferasi IRREVERSIBILE

·

ATP METABOLITA

FOSFOMEVALONATO SPINOFOSFOREVAIONATO

FOLFO

.

3 O

↑

CHINAsi unico

intermedio instabile della

ADD Via

I

PINOFOSFOMEONAT

5 CH3

OC-CH)-c- ↑

PINOFOSFOMEVALONATO

5 Rocketing

3

Olt iP O

* ore

o -b-

-I AMAD

-p

CHI

c C+ Che o -

2 - -

-

- -

/ is -

-

- O Pi

CO2

s ,

V

ISOPRENI

2 ATTIVI

interconvertiniei

(

condensazioni utilizzati

sono in equilibrio loro

fra

· 2 da

TESTA-CODA

S AS ISOPENTENIL DIMETIL ALLILPINOFOSFAN

PRENIL-TRANSFERASI PIROFOSFATO CH3

↳ trasferisce C

PRENIII >

CH3 - 0

0

- CH

pi CH

Ha

5C

A = -

- -

-

C ISOPENTENII :

PP

-

-0

Hil isomerasi

TU Chi Chi

ISOPRENE = -

-

pi # ATTIVATO

15C "Imp 1

;

GERANIL-

FANNESIL- PINOFOSEATOS ESCE

PIROFOSFATO +

isopentence ppi

+ 1

NADPH 10

a

pirofosfato d

Farnesil ppi 2pi

squalene

sintaci

NADP

SQUALENE 301 di colesterolo

> precursore

- ↓

↑ cond Esterificazione

27C

testa-testa COLESTEROIO

. ALILTRANCFfNAci

ACAT Acie-CA

Fegato Colesterolo

- · =

I

↓ (ITO)01 I Lo

-L Acie-COA Colesterolo

attivato

USA Fore

COLESTEROLO EPATICO

Ret >

- esterificato

OH in 3

su p .

ISOPRENIATTIVATI D3 isopenteril pp ner

: face

di

↳ precursori VIDI contrigliceridi

COLL

DOLI in

· - sede lecitina colesterolo

ICAT acie

· transferasi

NONE

Ormonieri =

EXTRACELLULARE

R

VIT e Ly

vit

. - Lecitina

Su ADL DONATORE

CAROTENOIDI COME

di ALILI

Clorofilla

FITOLICA

CATENA a

.

Regolazione biosintesi colesterolo

endogeno esogeno

• La regolazione è fatta sia a livello che

• Enzima regolatorio quindi regolato: HMG-CoA reduttasi

• fosforilata catalicamente inattiva defosforilata catalicamente attiva

Regolazione ormonale: l’enzima esiste in forma e in forma

Insulina: PP1

attiva che defosforila HMG-CoA reduttasi che quindi si attiva

Glucagone: PKA esogeno, necessità sistemica

attiva che fosforila HMG-CoA reduttasi che quindi si disattiva => glucagone segnale

AMP: AMP chinasi endogeno di scarsità energetica,

attiva che fosforila HMG-CoA reduttasi che si disattiva => AMP segnale

necessità cellulare

• attivazione trascrizionale

Regolazione a lungo termine: più lenta

Viene regolata la velocità di sintesi di HMG-CoA reduttasi quindi la sua concentrazione allo stato stazionario

dominio bHLH attivatore trascrizionale SREBP

A carico di di una proteina che è solitamente legata a una proteina di membrana

SCAP => così inattivata trascrizione perché attivatore bHLH

legata al RE a sua volta legata a un’altra proteina integrale chiamata

bloccato bassa: SCAP che è il sensore si stacca da SREBP

Se la concentrazione epatica di colesterolo è che viene trasferita al Golgi tramite

SREBP subisce due tagli idrolitici: una serino proteasi (S1P) in corrispondenza del

gemmazione e formazione di vescicole. Sul Golgi

dominio intermembranario e una metallo proteasi (S2P) sulla parte citosolica di ciò che resta => si ha il distacco del dominio

bHLH che attiva la trascrizione del gene che codifica per SRE element sul DNA

HMG-CoA reduttasi poiché bHLH si lega a

alta

Se la concentrazione di colesterolo è viene inibito il trasporto di SREPD al Golgi e si inibisce la sua sintesi

Competitivi abbassano

inibitori => intendo

HMli sintesi

STATINE redutasi

di Colesterolemia

con

>

- ↳ analoghi substrato

Acidi biliari OSSIDASi FUNZIONE MISTA

A

> e- da Catena

NADPH

lohossilazione 7 iohossilasi

IDROSSICOLESTERNO

colesterolo a >

- Cy p450

+

↳ idhossilari

26

2 CHz

----

⑭

12 18 27

CH3 17

T

Il 16

D

13

C

L 14

H3 S F

0 IS

E

2 3 7

S Olt

HO 4 6 filioCOLICO

ACIDO

&

2

TAUNOCOLICO

ALIDO O

Il

O H3 C

Il

H3( 503- N

- 200 -

It

C 12

N 18

- CH3

H

12 17

18 T

it

CHs Il 16

D

13

T C

Il 16 L

D

13 14

19 S

C CH3 IS

L 14

19 S ↑

2

CH3 ↓

IS 10 8

& A

2 B

108 3 7

I

A OH

3 HO

7

SI OH

HO 46

H

46 • 500 mg di colesterolo usati per sintesi acidi biliari che sono immagazzinati nella cistifellea

(bile) feci

• Una parte viene necessariamente persa con le ma in realtà solo 0,3 g (300 mg/die) il

riassorbito nel lume intestinale e grazie alla flora batterica diventano acidi

resto viene

biliari secondari => CIRCOLO ENTEROEPATICO

• Il recupero funziona oltre il 95% e la parte persa nelle feci rappresenta l’unico modo per

“degradare” in realtà perdere il colesterolo e i suoi derivati => non esistono vie di

degradazione per il colesterolo e i suoi derivati

Metabolismo aminoacidi

intracellulare bassa

• La concentrazione di AA liberi è molto e derivano dal catabolismo delle proteine => bassa perché sono

pool di aa liberi a livello intracellulare rappresenta la frazione

riutilizzati per sintesi di nuove proteine continuamente; il

all’equilibrio tra le proteine che li producono degradandosi e dipende dalla velocità con cui la cellula li usa per rifare proteine

• plasmatica

La concentrazione di aa liberi è abbastanza alta intorno a qualche mM ed è simile per tutti i 20 aa, tranne che quella di

Ala e Gln che hanno Cm più alta della media

turnover proteine endogene digestione proteine esogene

• Fonti di aa: e

• PEPTIDASI endocellulari esocellulari

Enzimi che degradano le proteine si chiamano che sono idrolasi e si dividono in ed (fuori

dalla cellula o in intestino tenue)

endopeptidasi =>

Ulteriore suddivisione: tagliano legame peptidico interno alla sequenza da degradare, enzimi pancreatici;

esopeptidasi N-term amminopeptidasi o C-term carbossipeptidasi

che tagliano con sequenzialità a partire da estremità

Degradazione proteine ENDOGENE (intracellulari) emivita breve di qualche

• Il turnover delle proteine intracellulari avviene molto velocemente perché in generale le proteine hanno

ora quindi turnover alto

• Le proteine con turnover maggiore sono quelle globulari tra cui enzimi; quelle fibrose e cito scheletriche hanno emivita mediamente

maggiore MACROAUTOFAGIA, MICROAUTOFAGIA, INCORPORAZIONE MEDIATA DA

• Modi per degradare proteine intracellulari:

RECETTORE, SISTEMA UBIQUITINA-PROTEASOMA DIPENDENTE, CASPASI e CALPAINE

MACROAUTOFAGIA

• autofagosomi

Formazione di vescicole: che racchiudono in una membrana una parte di citoplasma che poi vengono inglobati nel

lisosoma e d