Schemi Biochimica clinica (semeiotica)

MARKERS TUMORALI

Sostanze espresse dai tessuti neoplastici e normali (l’aumento entro certi limiti non è necessariamente

associato a una condizione patologica), sono indicatori quantitativi e non qualitativi. Presenti nel

sangue in quantità proporzionale alla massa del tumore, misurabili nel sangue anche nei sani.

CLASSIFICAZIONE BIOLOGICA

Quest’ultima classe è l’evoluzione dei markers

tumorali. Nascono a fine ‘800 come Tra questi K-ras, coinvolto nel tumore al colon

identificazione di proteine, mentre ad oggi si retto e P53, coinvolto in varie forme di tumore

vanno ad analizzare gli RNA o mutazioni del (“guardiano del genoma”, impedisce la

gene codificante. In molte forme di tumori si proliferazione della cellula se presenta danni al

hanno mutazioni loss-of function di DNA, inducendo l’apoptosi).

oncosoppressori o antioncogeni, che hanno

funzione di regolazione negativa sulla crescita

cellulare.

CLASSIFICAZIONE IN BASE ALL’UTILIZZO CLINICO

● ●

Markers di prima scelta: sicuramente Markers di seconda scelta:

utili (con solida letteratura biologica e probabilmente utili, una letteratura

clinica), che in genere danno al medico biologica consolidata non fa riscontro a

ogni info su ripresa, progressione ed una verifica clinica definitiva del

estensione della malattia. rapporto costo/risultato.

●

Costo/risultato favorevole (es. PCR Markers affini: della stessa famiglia, si

α1-antitripsina). possono usare in alternativa ma non in

contro combinazione.

I marker vengono usati per lo screening, anche se nella maggior parte dei casi hanno sensibilità e

specificità limitate. Sono dei marker che si possono applicare con dei costi contenuti su una vasta

popolazione: Alfa-feto-proteina (AFP): per valutare l'epatopatia cronica evolutiva, Antigene prostatico

specifico (PSA): nei maschi adulti dopo 60 anni. Raramente si usano per fare diagnosi oncologiche

(alcuni dotati di alta specificità tissutale possono essere usati in alcune particolari patologie).

Si usano per un tumore primitivo già Se si riuscisse ad introdurre la rilevazione del

diagnosticato, il dosaggio dei marker permette marker già come mRNA ci sarebbero dei

di avere un valore basale della terapia, vantaggi (viene prodotto prima della proteina, i

indicazioni dirette sull’estensione, info sistemi di rilevazione sono più sensibili).

prognostiche aggiuntive, monitoraggio a breve Ricerca di sede originaria di metastasi a

e lungo termine. Il dosaggio di markers ha una partenza ignota solo in tumori secernenti

sensibilità maggiore rispetto alle tecniche marker tessuto-specifici.

radiologiche. ESEMPI DI MARKERS TUMORALI

PSA: antigene prostatico specifico

Enzima idrolasi prodotto dalla prostata. Mantiene fluido il seme dopo l’eiaculazione, permettendo agli

spermatozoi di muoversi più facilmente attraverso la cervice uterina.

Livelli ematici di PSA:

● Sotto 4 ng/mL sono generalmente Esistono delle forme di adenocarcinoma

considerati normali. prostatico molto rare, così indifferenziate che

● Tra 4 -10 ng/mL indicano un aumento non producono il marker. La ricerca del PSA ha

del rischio di tumore rispetto al bassa sensibilità. La specificità non ottimale

normale, ma il rischio non sembra dipende dalla biologia e non dai sistemi di

direttamente proporzionale al livello rilevazione.

ematico (es. nelle prostatiti e

nell’ipertrofia prostatica benigna si

alza il PSA con valori più bassi).

CA-15.3

Glicoproteina sulle cellule alveolari e sulle I valori di questo marcatore possono anche

cellule dei dotti ghiandolari normali e aumentare nel caso di alcune patologie

neoplastici della mammella. Si dosa con IgG per benigne, come malattie epatiche croniche e

monitoraggio del carcinoma mammario in alcune infezioni dell'apparato respiratorio,

trattamento, controlli post-terapeutici, quindi anche in questo caso si ha poca

valutazione dell’estensione. Per lo screening sensibilità.

del tumore alla mammella si fa la

mammografia, dopodiché se ci sono dei dubbi

si procede con il dosaggio dei marker.

MCA: mucin-like carcinoma-associated antigen

Glicoproteina per il carcinoma mammario; impieghi simili al CA-15.3, markers affini.

TPA: antigene polipeptidico tissutale

Proteina della famiglia delle citocheratine, Il suo aumento è correlato alla velocità di

proteine facenti parte del citoscheletro. Indice accrescimento tumorale più che alla massa,

di proliferazione cellulare, più che un utile nel follow-up di tumori già accertati.

marcatore specifico di patologia tumorale. Dosabile in siero e urine, associato a cancro

Aumenta anche in cirrosi epatica, infezioni del della mammella, ovaio, polmone, app. digerente,

tratto biliare e respiratorio, epatiti. vie urinarie.

CYFRA-21-1 Enolasi neuro-specifica

Utile per l'individuazione di frammenti di Enzima glicolitico citoplasmatico prodotto da

citocheratina 19 nel siero. Quest’ultima è cellule nervose e neuroendocrine. Marker

presente nelle cellule di tumori epiteliali e tumorale utilizzato nella stadiazione,

dell'albero bronchiale, è un marcatore individuazione di recidive, monitoraggio di

tumorale che mostra una discreta specificità terapie dei pazienti con carcinoma polmonare

per i tumori polmonari del tipo NSCLC (Non a piccole cellule e di neuroblastoma. Può

Small Cell Lung Carcinoma). essere presente anche in tumori midollari

della tiroide e aumenti non stabili in malattie

polmonari non neoplastiche.

CA-125: cancer antigen 125

Glicoproteina prodotta dall'utero, cervice Meno della metà dei casi di cancro ovarico in

uterina, tube di falloppio, ovaio e dalle cellule stadio precoce, inducono un diretto aumento

che rivestono gli organi delle vie respiratorie e del livello di CA-125 nel sangue. Anche in

dell'addome. Elevati livelli in insorgenza questo caso il marcatore è proporzionale alla

tumorale, gravidanza, ciclo mestruale, massa, utile per tracciare lo stato di

patologia epatica, endometriosi. progressione della patologia nelle donne in fase

terapeutica per cancro delle ovaie, già

diagnosticato.

CEA: antigene carcino-embrionario

Glicoproteina coinvolta nell'adesione cellulare. La misurazione del CEA viene utilizzata per

Viene normalmente prodotta durante lo identificare la recrudescenza del tumore dopo

sviluppo fetale, ma la produzione tende a la sua resezione chirurgica o dopo la

fermarsi prima della nascita. Può aumentare in chemioterapia. L'aumento del marker durante

carcinoma colonrettale, gastrico, il "follow up" è un probabile indicatore della

pancreatico, polmone, della mammella e in recidiva del tumore. Di solito questo marcatore

condizioni non-neoplastiche come rettocolite non viene dosato per tali patologie indicate. Ad

ulcerosa, pancreatite, cirrosi epatica. esempio nel caso di colite ulcerosa si preferisce

il dosaggio della calprotectina.

AFP: α1-feto-proteina

Glicoproteina prodotta nell'embrione e nel feto Poiché l’emivita è 5gg, se dopo l’asportazione

durante la loro fase di sviluppo. Proteina di del tumore i livelli non calano, si può pensare

trasporto soprattutto di acidi grassi. Si ad un residuo neoplastico non asportato, come

riscontrano valori aumentati in HCC, neoplasie tutti gli altri markers tumorali. Tra le cause non

germinali (testicolo, ovaio, mediastino, neoplastiche: epatopatie acute e croniche,

retroperitoneo), cancro del pancreas. gravidanza, morte fetale.

POSSIBILI MARCATORI IN FUTURO Non-coding RNA

Le tecniche di rilevazione sono più sensibili. Ci sono 2 ipotesi sul DNA non codificante:

1. Stuffer DNA, DNA di riempimento con funzione di posizionamento delle sequenze codificanti.

2. Non-coding RNA(o small interfering RNA) regolano l’espressione genica.

Small ncRNAs sono frammenti lunghi 20-23 Moltissimi di questi non coding RNAs sono

nucleotidi, long ncRNAs sono sequenze molto coinvolti nei processi differenziativi e di

più lunghe fino a 200 nucleotidi o anche più. proliferazione. Se un non coding che controlla

Essi sono trascritti che regolano l'espressione la differenziazione non lo fa in maniera

genica e possono avere orientazione sense, corretta, la cellula non si differenzia e può

antisenso, bidirezionali, nelle regioni andare incontro a trasformazione in forme

introniche, intergeniche, geniche. tumorali, stesso discorso per la proliferazione.

●

L'aumento dell'entropia del sistema è dovuto al miRNAs: lunghi 22 nucleotidi,

fatto che i non coding RNAs non controllano coinvolti nella regolazione

soltanto un gene, ma hanno un controllo post-trascrizionale. Regolano più del

sull'espressione di diversi geni (effetto 30% dell’mRNA, principalmente

pleiotropico). Inoltre i vari geni sono controllati attraverso la regolazione negativa

da più non coding RNAs contemporaneamente. dell'espressione genica.

La conclusione è che i nuovi markers tumorali ● siRNAs: sono di solito lunghi 19-23

non possono essere considerati singolarmente, nucleotidi e regolano il silenziamento

ma come un pannello, dove non se ne osserva di un mRNA target.

solo uno, ma 10-20.

L'mRNA ed i ncRNAs si legano ad un complesso Le cellule producono una serie di

catalitico dove viene preso il filamento nanovescicles che immettono in circolo per

antisenso, riconoscendo l'mRNA in maniera comunicare e regolarsi in lontananza, e che

sequenza-specifica. A questo punto si possono contengono di tutto, dalle proteine ai ncRNAs.

verificare 2 situazioni: Stessa cosa fanno le cellule apoptotiche con i

corpi apoptotici.

1. Induzione della sua degradazione.

2. Viene impedito al complesso della I non coding RNAs, come tutti gli RNA, sono

traslazione di tradurlo in proteina. poco stabili e tendono a distruggersi

rapidamente, soprattutto quando sono immessi

I più usati sono i siRNA, possono anche in circolo, ma se si trovano conglobati

interagire con i long non coding inibendosi a all'interno delle vescicole sono protetti. Per

vicenda. Tutti questi processi avvengono questo motivo si sta sviluppando la biopsia

all'interno della cellula, ma non liquida, cioè la possibilità di cercare I vari

necessariamente bisogna andare a cercarli in marker in circolo, piuttosto di una biopsia del

tal sede. tessuto, che rimane comunque valida.

Sono stati associati tutta una serie di miRNAs a determinati tipi di tumori, ma:

● miR-21 è stato associato sia al tumore della mammella che a quello del polmone.

● miR-155 e miR-141 associati al tumore della mammella, del polmone e del pancreas.

Continua ad esserci il problema della scarsa

specificità. miRNAs diversi possono essere

marker di forme tumorali diverse perché

l’origine del tessuto è differente ma il

meccanismo che porta alla cellula tumo