Patologia generale

• LA MAGGIOR PARTE DELLE EVIDENZE SONO BASATE SU ESPOSIZIONI NEI:

- SOPRAVVISSUTI DI HIROSHIMA E NAGASAKY

- PAZIENTI SOTTOPOSTI A TRATTAMENTI DIAGNOSTICI E TERAPEUTICI

- ESPOSIZIONI LAVORATIVE (MINATORI)

- INCIDENTI NUCLEARI

DANNI DA RADIAZIONI

Molti studi su cellule in coltura.

Le cellule e i tessuti degli organismi viventi sono costituiti per la maggior parte (60-80%) di acqua e per il restante di varie molecole ed atomi.

Gli atomi più presenti sono H, O, C, N, P, S, Ca.

Gli effetti delle radiazioni si possono distinguere in:

- EFFETTO DIRETTO= su una molecola biologica bersaglio (++ su quelle corpuscolate alfa e beta)

- EFFETTO INDIRETTO= su una molecola biologica bersaglio (++ su radiazioni X e gamma) —> agiscono ++ sull’ ACQUA che viene poi ionizzata= trasformata in

radiolisi dell’acqua (ionizzazione dell’acqua) con formazione di radicali liberi di ossigeno (OH e O2-) sono specie reattive poiché rimane l’ossigeno spaiato>> devono

trovare la stabilità

Bersagli biologici: le radiazioni ionizzanti danneggiano il DNA per effetto diretto e indiretto

TIPI DI DANNO: tra O2 libero e l’OH

• legami covalenti tra DNA e proteine o tra due lamenti di DNA

• ossidazione e degradazione delle basi azotate (ossidazione della guanina che produce 8oxoG anziché appaiarsi con una citosina lo fa con un’adenina)

• modi cazioni/perdite di basi azotate per rottura dei legami zucchero-fosfato

• rottura di uno o entrambi i lamenti di DNA o legami ad idrogeno

CONSEGUENZE DEI DANNI AL DNA

- A basse dosi di radiazioni ionizzanti la maggior parte delle cellule dopo esposizione mostrano adattamento e attività riparativa.

- Se le cellule hanno estese lesioni del DNA o se sono incapaci di riparare questi danni vanno incontro ad APOPTOSI (morte programmata)

- Quelle che sopravvivono possono mostrare effetti ritardati e/o cronaca di danno da radiaz.: instabilità genetica, mutazioni o aberrazioni cromosomiche.

- A dosi elevate di energia radiante: NECROSI e lisi cellulare (morte non programmata)

Danno al DNA da radiazioni attivano una proteina detta p53 con arresto del ciclo cellulare (x evitare la replicazione nelle cellule glie), riparazione del DNA e in

alcuni casi apoptosi (es. rottura dei 2 lamenti poiché non si può riparare).

fi fi fi fi fi fi fi

DANNI DA RADIAZIONI

• TEMPO DI LATENZA: le manifestazioni cliniche delle radiolesioni possono non evidenziarsi immediatamente, bensì dopo un tempo di latenza più o meno lungo.

• Diverse sono le variabili che in uenzano il tempo di latenza, come ad es. la“radiosensibilità cellulare”

RADIOSENSIBILITÀ CELLULARE

Poiché il DNA è il più importante bersaglio subcellulare delle radiazioni ionizzanti la radiosensibilità è:

- DIRETTAMENTE PROPORZIONALE ALLA CAPACITA' PROLIFERATIVA

- INDIRETTAMENTE PROPORZIONALE AL DIFFERENZIAMENTO CELLULARE

= Tessuti che presentano una rapida proliferazione ed specializzazione sono altamente sensibili al danno

RADIOSENSENSIBILITÀ TISSUTALE = dipende anche dalla sua localizzazione anatomica e dalla sua composizione atomica

>> tessuti molto esposti sono più radiosensibili (es. pelle, retina)

• Atomi a n atomico più alto hanno probabilità maggiore di essere colpiti da una radiazione ionizzante e di assorbirla o deviarla.

• Fra gli atomi presenti nei tessuti biologici Ca e P hanno n atomico maggiore: quindi il tessuto osseo che contiene molto

Ca2(РО4)3 :

- a) assorbe molto la radiazione ionizzante (questo è alla base del metodo d'indagine diagnostica basato su raggi X)

- b) il tessuto osseo protegge tessuti contenuti al suo interno ad es. cervello e midollo.

Il rapporto dose/effetto dei danni da radiazione dipende però anche da altri fattori, tra cui:

• La natura delle radiazioni, corpuscolata o elettromagnetica;

• la modalità di irraggiamento, ossia se questo avviene dall'interno o dall'esterno;

• estensione della super cie corporea irradiata: es. l'effetto di una radiazione può essere letale se eseguita "in total body", mentre se localizzata può causare al massimo

un eritema cutaneo nella zona irradiata.

CLASSIFICAZIONE DEL DANNO SULL'UOMO

Danni somatici deterministici (acuti):

la frequenza e la gravità variano con la dose; è individuabile una dose di soglia;

il periodo di latenza è solitamente breve

Danni somatici stocastici (probabili):

non richiedono il superamento di una dose-soglia per la loro comparsa;

sono di tipo probabilistico;

frequenza della loro comparsa aumenta con la dose;

hanno lunghi periodi di latenza;

la loro gravità non dipende dalla dose ricevuta;

Danni genetici stocastici:

manifestano nella progenie degli individui irraggiati

Deterministici—> LOCALIZZATI —> danni a singoli organi e/o tessuti: alterazioni funzionali e mor na giorni e settimane

—> GENERALIZZATI —> sindrome acuta da radiazioni

Generalizzati per Panirrazione

Se l'irradiazione acuta avviene al corpo intero o alla maggior parte di esso si ha l'insorgenza della cosiddetta SINDROME ACUTA DA RADIAZIONI

»Sindrome Emopoietica

»Sindrome Gastrointestinale

»Sindrome Cerebrale

300 rad= 3 gray

Somatici stocastici—> EFFETTI SOMATICI STOCASTICI

L'induzione di effetti somatici stocastici consiste nella induzione di tumori (oncogenesi) su tessuti o organi dell'individuo esposto.

• Tumori - Leucemie 8-10 anni

- Tumori ossei 15 anni

- Tumore della tiroide 15-30 anni

- Tumori polmonari 10-20 anni

es. nei lavoratori molto esposti che inalano di continuo il gas Radon

Il danno da sostanze chimiche può essere schematicamente diviso in 2 tipi (dipende dalla dose):

a) DANNO DIFFUSO DA AGENTI CHIMICI

L'entità del danno dipende sempre dalla dose e dalla durata del contatto e si verí ca come conseguenza di proprietà comuni a molte sostanze chimiche quali quelle di

provocare:

- variazioni del pH (acidi, basi)

- solubilizzazione di costituenti cellulari (effetto detergente)

- denaturazione delle proteine

b) DANNO SELETTIVO DA AGENTI CHIMICI

Si veri ca quando gli agenti chimici alterano uno speci co costituente cellulare provocandone la riduzione o la perdita della funzione. Gli agenti chimici

responsabili di questo tipo di danno sono detti VELENI o TOSSINE. L'AZIONE TOSSICA DIPENDE STRETTAMENTE DALLA DOSE.

CURVA DOSE/RISPOSTA DI TOSSICITA' CHIMICA

La tossicità dipende dalle proprietà intrinseche della sostanza chimica e dalla sua dose.

Anche i farmaci possono comportarsi da veleni (anche i veleni possono essere farmaci)

Si arriva a una risposta indipende alla dose (curva sigmoide)

Enunciato di Paracelso: "Tutto è veleno: nulla esiste di non velenoso. E' la dose che distingue un veleno da un farmaco. Non c'è farmaco che non sia veleno e viceversa”

Nel valutare l'azione tossica di una sostanza assume grande importanza anche la via di somministrazione, che può in uenzare:

• la LD50

• il tempo di comparsa dei sintomi

• la gravità dei sintomi

• la natura dei sintomi

fi fi fl fi fi fi fl

Quindi quando si valuta la LD è necessario distinguere tra LD per via inalatoria, LD per via orale, LD per via endovenosa.

DANNI CAUSATI DA AGENTI CHIMICI

- Diretti: danno della sostanza così com’è (es. cloruro di mercurio, cianuro, chemioterapici, antibiotici, ecc.. )

- Indiretti: causato da una sostanza derivata dalla prima per modi ca da parte dell'organismo (es. etanolo, paracetamolo) -> sottoprodotti sono i

radicali liberi dell'O2

ESPOSIZIONE DELL’UOMO AGLI INQUINANTI (XENOBIOTICI)

Gli xenobiotici sono sost. chimiche esogene ambientali presenti nell'atmosfera, nell'acqua e nel suolo

Le sost. chimiche esogene sono assorbite dopo:

• ingestione

• inalazione

• o contatto cutaneo e si distribuiscono in vari organi

Gli xenobiotici possono essere immagazzinati o metabolizzati a composti idrosolubili che vengono escreti o a metaboliti tossici.

MECCANISMI DI DIFESA endogeni contro veleni:

- Allontanamento: via gastrica (vomito) o intestinale (diarrea)

- Deposito: nel tessuto adiposo (veleni liposolubili come il DDT)

- Sistemi tampone (alterano il ph dei liquidi corporei,liquidi interstiziali)

- Sistemi antiossidanti: mantengono sotto controllo i radicali liberi di O2 (danni da stress ossidativo)

- Trasformazione metabolica (prodotti con bassa tossicità o atossici)

Biotrasformazione delle sostanze lipo le in metaboliti idro li

La maggior parte di sostanze xenobiotiche è lipo la.

Xenobiotico -> reazioni di fase I (idrolisi, riduzione, ossidazione) -> metabolica primario -> reazioni di fase II (glucuronidazione, solfatazione, metilazione, coniugazione)

-> metabolita secondario -> eliminazione in urina, bile e feci

Xenobiotico -> metabolita non tossico <-> metabolita reattivo -> effetti sulle molecole cellulari (enzimi, recettori di membrana, DNA) -> nale:

- Riparazione molecolare e cellulare

- Tossicità a breve e lungo termine

IL FEGATO E' LA SEDE PRINCIPALE DELLE TRASFORMAZIONI ENZIMATICHE DEGLI XENOBIOTICI

LA PIÙ IMPORTANTE REAZIONE DI FASE I È MEDIATA DAL SISTEMA DELLE MONOSSIGENASI DIPENDENTI DAL CITOCROMO P450

Monoossigenasi dipendenti dal citocromo P450: composto da una emoproteina (P450) e da una NADPH-P450 riduttasi

—> lo scopo è l’ossidazione della sostanza chimica che favorisce l’eliminazione di essa dall’organismo

NADPH + H+ +O2 + XH -> NADP+ + H20 + X-OH

Il sistema P450 si trova nel reticolo endoplasmatico liscio (microsomi) detto anche frazione microsomiale degli epatociti, si trova oltre che nel fegato anche nella

cute,polmoni e mucosa gastrointestinale.

Si è evoluto per duplicazione genica e mutazione dando luogo nell'uomo a circa 50 diversi isoenzimi P450 con diversa distribuzione tissutale e con attività

preferenziale verso substrati diversi. Variazioni genetiche nel livello di attività di questi enzimi (polimor smo). Nella grande maggioranza dei casi una singola isoforma di

citocromo P450 può presentare speci cità multiple e catalizzare più substrati diversi.

La famiglia del P450 rappresenta il principale meccanismo di detossi cazione dell'organismo per i farmaci

Il sistema P450 (sistema che metabolizza l’alcool)= le nostre cellule hanno un’espressione basale di questo enzima, ma viene aumentata al bisogno. L’induzione del P450

aumenta il metabolismo dell’etanolo ma anche di altre sostanze chimiche quali farmaci o cocaina.

Ne deriva:

- TOLLERANZA = capacità di adattamento all’organismo (ad una certa sostanza) che diminuisce gli effetti di quella sostanza. Es. etanolo (alcol)

- ASSUEFAZIONE= necessit&agra