Patologia generale

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Elementi di patologia generale e siopatologia generale (4 edizione Piccin)

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Esame

Domande aperte su quello che si fa a lezione (Patologia = 4 cfu e microbiologia = 2 cfu possono essere sostenuti in 2 momenti diversi ma entro un anno solare)

• 1 appello giugno
• 2 appello 23 luglio
• 3 appello agosto
• 4 appello settembre
• 5 appello

Che cos'è la patologia generale?

La patologia generale è una scienza multidisciplinare che studia il perché (eziologia) e il come (patogenesi) viene alterato lo stato di salute dell'organismo.

• Eziologia = conoscenza delle cause. Che cosa ha provocato la malattia?
• Patogenesi = conoscenza dei meccanismi. In che modo, con che meccanismi gli agenti eziologici hanno provocato la malattia?

La patologia generale studia i processi patologici elementari che sono alla base delle malattie più diverse. Mira a comprendere i meccanismi molecolari e cellulari che sono alla base della comparsa della malattia.

Lo stato di salute

Non si basa solo sulla sensazione soggettiva di benessere fisico e psichico ma è soprattutto sulla base di determinati parametri di riscontro (analitici), indicanti che l'organismo è in grado di mantenere il proprio equilibrio interno pur nel variare delle condizioni esterne (equilibrio omeostatico).

Omeostasi

Omeostasi = meccanismi che l’organismo mette in atto per mantenere le sue componenti sia dal punto di vista strutturale che funzionale. Perché il nostro organismo è sottoposto a variazione dell'ambiente in cui si trova (temperatura, tensione ossigeno mare-montagna, ph). Il nostro organismo ha meccanismi automatici che mantengono l’equilibrio, lo stato di salute dell’individuo. Tutte le funzioni vitali.

Adattamento

Meccanismi che permettono alle cellule di adattarsi entro certi limiti → Adattamento = capacità che hanno le cellule di modulare alcune loro funzioni in occasione di eventi stressanti di vario tipo in modo da raggiungere una condizione di equilibrio diversa da quella originaria (muscolatura ipertrofia).

L'adattamento può essere inadeguato perché:

• È insufficiente
• È alterato (per es eccessivo: malattie croniche)

La patologia generale studia gli adattamenti inadeguati ai cambiamenti dell’ambiente o cambiamenti interni (ormonali, alterazioni genetiche in cellule somatiche).

La malattia

È la perdita di un equilibrio omeostatico, è un insieme di fenomeni che si manifesta con l'alterazione anatomica e/o funzionale di uno o più organi, turbando la condizione omeostatica originaria ed inducendo uno stato di reattività dell'intero organismo. Risultato dei meccanismi attivi o passivi con alterazione dell’organismo e al suo equilibrio (riparativi).

Fenomeni che si verificano nel decorso di una malattia:

• Fenomeni passivi: prodotti dal danno causato dagli agenti eziologici, indipendentemente dai processi reattivi dell'organismo;
• Fenomeni reattivi: sostenuti dai meccanismi di difesa dell'organismo
• Fenomeni riparativi

Esito della malattia

• Guarigione → eliminazione o neutralizzazione della causa (restitutio - ripristino dello stato di normalità), ad integrum
• Cronicizzazione → quando la causa non è eliminata o lo è solo parzialmente
• Morte → quando la reazione dell'organismo diventa insufficiente a controbattere tutti gli effetti dannosi provocati dall'agente eziologico

Eziologia

Eziologia = conoscenza delle cause → 2 tipologie:

1. Endogene: Alterazioni genetiche. Le patologie genetiche derivano da alterazioni ereditariamente trasmesse insite nel genoma e quindi presenti in tutte le cellule dell’organismo che causano condizioni patologiche → Patologia genetica. Attenzione! (malattie congenite si manifestano dalla nascita ma non sono necessariamente malattie genetiche)
2. Esogene: Costituite da agenti presenti nell’ambiente. Sono di natura: Fisica, chimica, biologica.

Malattie mono e multicausali

Mono: Tutte quelle malattie la cui insorgenza è determinata da un determinato agente patogeno cioè tutte quelle patologie in cui si può individuare una causa ben precisa e determinata (alterazione gene). (es. malattie genetiche, infettive, tubercolosi)

Multi: Malattie come i tumori, gli infarti, gli ictus, cioè tutte quelle malattie la cui insorgenza è dovuta a numerosi e molteplici fattori concomitanti. Molto spesso risultano dalla combinazione fra corredo genetico e stile di vita (es. diabete e obesità).

Differenza fra cause di malattia e fattori di rischio

• Cause: Sono fattori che svolgono un ruolo determinante nello sviluppo della malattia (unici, indispensabili, specifici, sufficienti).
• Fattori di rischio: Aumentano la probabilità che il processo patologico si manifesti.

Malattie genetiche

Malattie genetiche (sono propriamente dette, quindi causano 100% la malattia).

• Malattie monogeniche: Riguardano un solo gene; fibrosi cistica, anemia falciforme,..
• Malattie citogeniche: Riguardano milioni di basi, anche interi cromosomi come la sindrome di Down.
• Malattie poligeniche multifattoriali: Varianti alleliche in più geni e possono essere associate a fattori ambientali come l’ipertensione quindi somma di più varianti alleliche e fattori ambientali o ambienti di vita della persona.
• Malattie genetiche mitocondriali: Alcune sono malattie rare, l’alterazione è a carico del dna mitocondriale (mitocondri dovuti dall’evoluzione di batteri integrati a eucarioti e sono diventati centrale energetica mantenendo il loro patrimonio genetico).

Il termine di malattia genetica include tutte le malattie in cui le manifestazioni sono dovute completamente o parzialmente ad alterazioni del patrimonio genetico.

Malattie monogeniche

Malattie monogeniche seguono le leggi di Mendel:

• Autosomiche dominanti
• Autosomiche recessive
• Dominanti legate all’ X
• Recessive legate all’ X

Non esistono malattie legate al cromosoma Y perché il soggetto risulta sterile e quindi non c’è trasmissione.

Mutazioni e loro conseguenze

Cellule gameti (ovuli, spermatozoi) e cellule somatiche (cellule dei tessuti). Le mutazioni che causano le malattie genetiche ereditarie che si trasmettono con le modalità appena descritte, sono mutazioni submicroscopiche che colpiscono la linea germinale. Se colpiscono le cellule somatiche evidentemente non causano malattie ereditarie ma possono essere responsabili della genesi dei tumori (non sono malattie monogeniche) e di alcune malformazioni congenite. Le conseguenze delle mutazioni dipendono dal sito genomico coinvolto e dal tipo di mutazione.

Malattie monogeniche

Malattie monogeniche sono dovute a mutazioni submicroscopiche:

• Delezioni parziali o complete del gene
• Mutazioni puntiformi con sostituzione di una singola base
• Mutazioni frameshift (inserzione o delezione di 1-2 basi)

Sito genomico delle mutazioni

• Regione codificante: Mutazioni senso, mutazioni non senso (codone di STOP)
• Regioni non codificanti: Promotore od enhancer → riduzione o blocco della trascrizione. Introni → alterazione dei siti di splicing → no maturazione mRNA.

Mutazioni dinamiche

Mutazioni progressive, nei tessuti e nelle generazioni, di ripetizioni instabili. Le alterazioni fenotipiche (patologia) si manifestano al di là di un valore soglia. Quindi una delle caratteristiche di queste malattie è la dinamicità delle mutazioni cioè il grado di amplificazione aumenta durante la gametogenesi. Ciò influenza il pattern di ereditarietà e le manifestazioni fenotipiche delle malattie provocate da questo tipo di mutazione. → L’individuo con un numero di tasso di triplette ripetute maggiore del normale è un pre-maturatore, quando supera questo è un soggetto malato.

Fenomeno dell'anticipazione

• La malattia esordisce più precocemente da una generazione alla successiva
• La severità della malattia aumenta da una generazione alla successiva
• Maggiore è il numero di triplette ripetute, maggiore è la probabilità di una ulteriore espansione.

La sindrome dell'X fragile

La sindrome dell'X fragile (riguarda un solo gene) è la seconda causa più frequente di ritardo mentale ereditario dopo la sindrome di Down. L'incidenza è di circa 1 su 1250 soggetti di sesso maschile. Le donne portatrici sane sono circa 1 su 250. Mostra anticipazione (generazione in generazione in oogenesi paterna). Il nome della sindrome “X fragile” deriva dall’osservazione del tratto terminale del cromosoma X in presenza della mutazione completa. Il cromosoma infatti sembra quasi rotto. Causata dalla mutazione del gene FMR1 sul cromosoma X. FMR-1 particolarmente espresso nei neuroni e nei testicoli da cui ritardo mentale e macrorchidismo.

Caratteristiche cliniche

• Ritardo mentale (IQ tra 20 e 70) - moderato nei maschi - lieve nelle femmine
• Altri segni - macrocefalia, faccia allungata - orecchie sporgenti e basse - lassità articolare - macro-orchidismo

Biologia molecolare

99% dei casi: CGG > 200

1% dei casi: delezioni, mut puntiformi

Prevalenza

16-25 su 100.000 maschi

Alterazione responsabile della malattia: Espansione della tripletta CGG nella 5’UTR del gene FMR-1 che ne determina il silenziamento genico (malattia da perdita di funzione) e la mancata produzione della proteina FMRP (fragile X-mental retardation protein).

• Fenotipo normale: < 50 repeats
• Fenotipo premutato: 55-200 repeats
• Fenotipo malato: > 200 repeats

Esempio: padre con 150 ripetizioni trasmetterà alla figlia che tramite gene ampliato per ovogenesi.

Malattie citogeniche

Aberrazioni cromosomiche sono dimostrabili in:

• Circa il 50% degli aborti spontanei
• Alterazioni che non sono compatibili con la vita uterina
• Nel 7,5% dei concepimenti
• In circa l'1% dei neonati
• Nel 5% dei bambini nati morti o dei bambini che muoiono nel primissimo periodo postnatale

Le alterazioni sono tali da essere evidenziate da tecniche colorando i cromosomi definendo il cariotipo dell’individuo = insieme del corredo cromosomico delle cellule dell’individuo. Cellule somatiche → cellule diploidi (22 autosomi + 1 coppia sessuale) → bendaggio G (trisomie, monotonie, ma non piccole delezioni).

Classi di anomalie

• Anomalie strutturali: per rottura del cromosoma seguita o da perdita o da riarrangiamento del patrimonio genetico (traslocazioni)
• Anomalie numeriche: Cariotipo diverso da 46; derivano da non disgiunzione dei cromosomi omologhi (cellula aneuploide).

Meiosi e sue conseguenze

Meiosi produce gameti cellule aploidi (da 1 a 4)

• Meiosi I = appaiamento cromosomi omologhi
• Meiosi II = si allontanano dalla cellula i cromatidi

Se la non disgiunzione avviene durante la gametogenesi, i gameti formati avranno o un cromosoma in più o un cromosoma in meno. La fecondazione di tali gameti dà origine a zigoti trisomici o monosomici.

Errori mitotici nelle prime fasi dello sviluppo danno origine a due o più popolazioni di cellule nello stesso individuo e questa condizione è chiamata mosaicismo. Il mosaicismo dei cromosomi sessuali è relativamente comune.

Anomalie numeriche dei cromosomi

Degli autosomi

• Trisomie: 21 (Sindrome di Down), 13 (Sindrome di Patau) 3 cromosomi 13 (non-disgiunzione in gametogenesi materna), 18 (Sindrome di Edwards) 3 cromosomi 18 (non-disgiunzione in gametogenesi materna)

Dei cromosomi sessuali

• Trisomie: XXY (S. di Klinefelter), XYY, XXX
• Monosomie: XO (S. di Turner) compatibile con la nascita
• Triploidie: 69 o 92 cromosomi (letali)

Sindrome di Down

Trisomia 21: È la più comune delle malattie cromosomiche ed è una causa importante di ritardo mentale. L'incidenza è di 1/700. Tutte le sue cellule hanno 47 cromosomi e 3 cromosomi 21.

Deriva da una non disgiunzione in fase meiotica durante la gametogenesi materna. 95% Produzione di gameti di anaeploidi con formazioni di oociti con cromosomi 21 e ovociti con non cromosomi 21, quello presente porta alla fecondazione di 3 cromosomi 21. Maggiore è l’età della madre → maggiore % di insorgenza.

4% Traslocazione: Traslocazione avvenuta in uno dei due genitori, che sono portatori sani della malattia in cui è presente un cromosoma anomalo formato da un braccio lungo del 21 e un braccio lungo di un altro cromosoma acrocentrico (il 14 frequentemente). L'età della madre è irrilevante.

1% Mosaicismo: Deriva da non-disgiunzione mitotica del cromosoma 21 durante le fasi precoci dell'embriogenesi (divisioni mitotiche). I sintomi sono variabili e lievi. L'età della madre è irrilevante.

Anomalie numeriche dei cromosomi sessuali

Sono molto più comuni rispetto alle aberrazioni autosomiche perché meglio tollerate. In generale causano lievi problemi cronici in relazione allo sviluppo sessuale e alla fertilità. Sono spesso di difficile diagnosi alla nascita e molte si riconoscono solo alla pubertà.

Sindrome di Klinefelter (maschi)

Trisomia XXY: 1/600 maschi nati vivi. Prima causa di ipogonadismo (alterato sviluppo di gonadi maschili) e sterilità maschile. Deriva da non disgiunzione dei cromosomi sessuali durante la prima meiosi materna o paterna. 15% sono mosaici.

Caratteristiche della sindrome di Klinefelter

• Insufficiente virilizzazione, mancano i caratteri secondari maschili
• Testicoli piccoli (ipogonadismo maschile)
• Azoospermia (no produzione spermatozoi)
• Sterilità
• Ginecomastia (presenza di seno)
• Elevata statura media
• Il quoziente intellettivo è inferiore alla media ma il ritardo mentale è raro
• Aumento delle gonadotropine plasmatiche (soprattutto ormone follicolo stimolante)
• I livelli di testosterone sono ridotti
• Il grado di femminilizzazione è dato dal rapporto tra estrogeni e testosterone

Sindrome di Turner (femmine)

Monosomia X0: 45 cromosomi (non manca un cromosoma X ma c’è un'alterazione strutturale di un cromosoma X) 1/3000 femmine. Deriva da monosomia parziale o completa del cromosoma X

• 57% XO
• 29% mosaico
• 14% anomalia strutturale di X

Prima causa di amenorrea primaria e sterilità (ipogonadismo femminile). È caratterizzata principalmente da:

• Bassa statura
• Piega sul collo
• Apertura del gomito
• Coartazione dell’aorta (restringimento aorta)

Causa esogene

Tipologie in base alla sua natura

Malattie da agenti fisici

Effetti delle radiazioni ionizzanti e ultraviolette

Malattie da agenti chimici

Danno ossidativo da agenti chimici: etanolo, paracetamolo

Malattie da agenti biologici

Agenti microbici di natura batterica

Cause fisiche di malattia

Energia dall’ambiente all’organismo. L’entità del danno dipende dall’intensità e la durata dell’esposizione. Tipi di energia: energia che si trasferisce al materiale biologico quando esso incontra un corpo provocando un trauma (lieve-letale).

Meccanica

Il tipo di danno dipende:

• Forma dell'oggetto in cui si entra in collisione
• Quantità di energia scaricata nell'impatto
• Dai tessuti e organi che subiscono l'impatto
• Traumi superficiali: abrasioni, escoriazioni, contusioni, ferite
• Traumi profondi: commozione cerebrale, pneumo-o emotorace, pneumo o emopericardio

Alterazioni di trasferimento di energia termica

• Ustioni o scottature quando T>45° C
• Sindromi ipertermiche: es. colpo di calore
• Sindromi ipotermiche: congelamento, assideramento es. astronauti

Gravitazionale

Vertigine e ipotensione è un trasferimento di energia nello spazio che viene ceduta quando la radiazione è assorbita dalla materia.

Radiante

Le radiazioni essenzialmente propagano energia. Si misura in elettronvolt (eV) definita come l’energia che una carica elementare acquista attraversando una differenza di potenziale di 1 volt.

Radiazioni

• Radiazioni elettromagnetiche
• Radiazioni ionizzanti
• Radiazioni eccitanti e ad effetto termico

Caratteristiche lunghezza d’onda, più piccola è la lunghezza d’onda più forte è l’energia. Effetti fisici delle radiazioni dipendono dalla loro energia.

Spettro solare a livello del mare

• Infrarosso → 58%
• Visibile → 40%
• Ultravioletto → 2%

Ultravioletti

• UV A = 315 - 400 nm
• UV B = 280 - 315 nm
• UV C = 100 - 280 nm

I vetri delle finestre assorbono le UVB ma trasmettono le UVA. L'ozono atmosferico è un importante agente protettivo contro le radiazioni ultraviolette perché assorbe completamente tutte le UVC e parzialmente le UVB. Il 99% degli ultravioletti che arrivano sulla superficie terrestre sono UVA.

Reazioni patologiche da UV

Le reazioni patologiche che si verificano in seguito ad eccessiva esposizione agli UV possono avvenire:

• Per diretta interazione tra energia e materia
• Per interazione mediata da un fotosensibilizzatore (effetto fotodinamico)

Fotosensibilizzatori

È un composto la cui struttura chimica permette l'assorbimento di luce (UV e visibile) e subisce una reazione fotochimica primaria che comporta la formazione di specie altamente reattive (radicali) che causano modificazioni chimiche nelle molecole biologiche vicine (mitocondri, membrana plasmatica).

• Sostanze fotosensibilizzanti endogene: tetracicline, sulfonammidi, fenotiazine
• Farmaci che causano fotosensibilità cutanea

Danni fotochimici

I danni fotochimici sono mediati dai radicali dell'ossigeno (ROS).

Effetti delle radiazioni ultraviolette sulla salute umana

L'effetto biologico sull'uomo è condizionato dal fatto che pur avendo una λ discretamente piccola queste radiazioni hanno un potere di penetrazione dei materiali biologici ridotto (decimi di millimetro). Pertanto gli effetti sono fondamentalmente a carico della cute e dell'occhio con danni a breve e lungo termine.