Patologia

Eritrociti, piastrine, cellule del cristallino non presentano l'MHC, tute le altre cellule nucleate quindi leucociti, macrofagi presentano questo sistema.

I geni del sistema MHC, detto anche HLA, furono scoperti per prima nel topo e poi si vide che giocavano un ruolo importante nella risposta immune (geni della Immune response, Ir, regione Irisposta immune, assegnati ad una area detta eI region associated, Ia.

le molecole associate ad essa vennero dette Ciò vuol dire che esistono delle regioni che erano in grado di produrre una serie di molecole le quali poi davano una risposta immunologica di un certo tipo.

I geni MHC sono codominanti, vengono

Cioè esprime i prodotti proteici dei geni dell'MHC sia di un cromosoma che dell'altro. Ogni individuo possiede quindi un "patrimonio" di molecole MHC che sono derivate metà dal padre, metà dalla madre. L'insieme di tutte queste molecole è definito APLOTIPO.

I geni dell'HLA sono sul braccio corto del cromosoma 6 e sono divisi in tre gruppi:

• GENI DI CLASSE I: Detti A, B, C sono importanti perché riconoscono sostanze estranee sulla superficie di una cellula nucleata da parte delle cellule T citotossiche (CD8+).

Esempio: se la cellula è infetta da un virus o sta subendo delle trasformazioni in senso neoplastico, incomincia a produrre tutta una serie di proteine anomale che sono le proprie anomale in caso di tumore oppure quelle prodotte dal virus che l'ha infettata. A questo punto l'MHC di questa cellula malata è in grado di presentare alla cellula T citotossica (CD8+) queste piccole sequenze.

dimolecole estranee e il sistema CD8 è in grado di poterlo riconoscere

• GENI DI CLASSE II:
• Sono rappresentati dai loci DP, DQ, DR
• Le proteine geniche si trovano su monociti/macrofagi, cellule dendritiche, linfociti B, cellule endoteliali attivate
• Il ruolo del riconoscimento è assunto dalle cellule T helper (CD4+)
• GENI DI CLASSE III:
• Sono tra la prima e la seconda classe e codificano per vari fattori del complemento (C2, C4a, C4b) ed il fattore properdinico, per le HSP, TNFa e TNFb, 21-idrossilasi

I loci delle prime due classi sono altamente polimorfi con più di 10 alleli per locus. Il polimorfismo permette al sistema MHC sia di prima che di seconda classe di potersi legare a una grande varietà di molecole estremamente diverse tra loro. Ognuno di noi possiede due aplotipi HLA (uno paterno ed uno materno) e la frequenza delle associazioni è data dal prodotto delle frequenze di ciascun allele nella popolazione. Alcune combinazioni di due alleli si

verificano più frequentemente rispetto al linkage disequilibrium, previsto che viene calcolato con la differenza tra la frequenza osservata e quella prevista.

Il linkage disequilibrium è una condizione attraverso la quale più ci sono alcuni alleli che in alcuni gruppi di popolazione si presentano molto più frequentemente e quindi così rompe un pochettino quelle che sono i normali equilibri di combinazioni alleliche tra le persone creando una serie di sequenza alleliche sono fortemente rappresentate, fortemente ripetuti, in alcuni particolari tipi di soggetti, quindi c'è una discrepanza tra quello che è la frequenza calcolata e quella che è la frequenza reale.

La possibilità che alcune di queste forme alleliche siano più rappresentate rispetto ad altre identifica la possibilità per cui alcuni soggetti con alcune malattie presentano queste forme alleliche in modo molto più rappresentato, per esempio la presenza.

• Antigeni di classe I: sono presenti su quasi tutte le cellule nucleate, sono glicoproteine della membrana cellulare costituite da una catena pesante di 44KD ed una leggera di 12 KD detta b2-microglobulina, codificata dal cromosoma 15. La struttura ha tre regioni esterne alla membrana (a1, a2, a3), una transmembranaria ed una citoplasmatica. La regione ipervariabile si trova nella cosiddetta "nicchia" (qualcosa di concavo, la parte esterna viene chiamata nicchia proprio perché lì dentro ci si appoggia la molecola da presentare). I due segmenti omologhi a1 e a2, della catena polipeptidica interagiscono formando una piattaforma costituita da otto componenti in configurazione b che sorreggono le due a-eliche parallele ed intrecciate. È su questa base che si lega il frammento peptidico esogeno di massimo 10-20 amminoacidi. Dopo questo legame avviene poi la

• Antigeni di classe II: sono eterodimeri costituiti da una catena a e una b.
• Anche qui sono presenti le regioni con in più una regione invariante dalle molteplici possibili funzioni:
• - Ipotesi del blocco: impedisce il legame di peptidi endogeni
• - Ipotesi conformazionale: mantiene la fenditura delle molecole MHC in uno stato conformazionale a bassa affinità per i peptidi
• - Ipotesi del sorting: dirige le molecole di classe II verso gli endosomi dove avviene l'incontro con il peptide esogeno.
• L'MHC di seconda classe presenta solo peptidi esogeni, cioè quello che il macrofago di estraneo si è mangiato, mentre l'MHC di prima classe può presentare molecole che produciamo noi buoni o brutte che siano.
• PROPRIETA' DELLE MOLECOLE MHC DI CLASSE I E CLASSE II: la classe 1 viene considerata un HLA-A, HLA-B, HLA-C mentre la seconda classe ha i geni DP, DQ, DR.
• La struttura delle catene per la prima

classe è catena a + b2-microglobulina, mentre per la classe 2 troviamo catene a + b. La distribuzione cellulare avviene per la prima classe nella maggior parte delle cellule nucleate dell'organismo, mentre per la seconda classe soltanto le cellule che presentano l'antigene (comprese le cellule B), cellule dendritiche, eccetera. La presentazione dell'antigene avviene ai CD8+ per la 1 classe e ai CD4+ per la 2 classe. I domini polimorfici (nicchia) a1 e a2 per la 1 classe, a1 e b1 per la 2 classe.

RUOLO BIOLOGICO DEL SISTEMA MHC: l'interazione nasce dalla possibilità di poter legarsi a delle strutture cellulari linfocitarie diverse con una capacità di legame che ovviamente è diversa tra le due cellule. Ambedue linfociti, sia CD4 che CD8 presentano dei recettori.