Oncologia

CHEMIOTERAPIA ANTITUMORALE CLASSICA

Parlavamo della chemioterapia tumorale classica, quella che uccide le cellule tumorali in maniera citotossica ma con

inibizione diretta/indiretta della sintesi degli acidi nucleici (in particolare del DNA). Questo rende ragione del fatto che

questi farmaci siano anche, in buona misura, citotossici nei confronti delle cellule normali.

Questa è una diapositiva riassuntiva dei meccanismi di azione di tutti i farmaci ad oggi disponibili, sia i chemioterapici

classici o ad azione citotossica, qui rappresentati sia alla sx della diapositiva che alla dx nei riquadri rossi. Questi sono

farmaci vari di cui sono riportati i nomi degli antimetaboliti, degli agenti alchilanti, dei farmaci di derivazione da prodotti

naturali che tutti vanno a interferire con la sintesi, con la replicazione del DNA o con la replicazione delle cellule una

volta che il DNA si è duplicato, sono inibitori della mitosi dei microtubuli del fuso mitotico.

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Ora io non sto ad analizzare tutta la diapositiva, ma il concetto è: con meccanismi di azione che inibiscono la formazione

del DNA o la sua duplicazione o la duplicazione cellulare (torno a dire livello di mitosi e livello delle cellule nel fuso

mitotico, quindi inibitori delle microtubuline che costituiscono il fuso mitotico), ecco, questi sono i farmaci citotossici

di cui parleremo più dettagliatamente nel resto della nostra lezione. Come vedete non sono gli unici farmaci: sulla sx,

in blu, avete riportato anche quei farmaci bersaglio-specifici, o composti chimici inibitori di proteinchinasi, o farmaci

biologici anticorpi monoclonali, o immunoterapici inibitori dei check-point immunitari che agiscono a livello degli

enzimi o di enzimi-recettori propri della cellula tumorale che, in maggiore quantità rispetto al normale, la cellula

tumorale esprime.

Vedete, poi, l’ultimo esempio in verde che sono gli ormoni agonisti o antagonisti degli ormoni fisiologici che, anch’essi,

agiscono a livello di recettori ormonali.

Lasciamo perdere questi altri farmaci in fondo alla diapositiva a dx che sono farmaci minori.

Io vi faccio riflettere sulla natura chimica di questi

farmaci. Qui avete riportato la struttura di un agente

alchilante che ha queste due unità bis-cloro etiliche

alchilanti con le quali si lega al DNA e forma degli

addotti, quindi inibisce la duplicazione cellulare.

Si ha poi mecloretamina e mostarda azotata.

Infine, il 5-fluorouracile che è una antipirimidina perché,

con la sola presenza di un atomo di fluoro in posizione 5

dell’anello pirimidinico, qui abbiamo una azione

antagonista sulla base uracile che è la base azotata che

forma l’RNA, ma dall’uracile si fa anche la timina e la

timina forma il DNA. Quindi, la presenza di un atomo che

in natura non esiste (il fluoro al posto dell’idrogeno), fa sì che questo 5-fluorouracile inibisca la sintesi del DNA

sostituendosi all’uracile.

Queste sostanze sono state sviluppate su base empirica o su uno sviluppo razionale pioneristico basato sulle conoscenze

che si avevano negli anni ’40-’60 sul meccanismo di azione di questi farmaci antitumorali, soprattutto sui meccanismi

di azione delle sostanze fisiologiche che formano gli acidi nucleici o gestiscono la duplicazione del DNA.

Quindi la loro è una azione diretta soprattutto sulla formazione e sulla funzione del DNA, agiscono in senso citotossico

irreversibile con tossicità anche nei confronti di elementi cellulari normali, hanno una somministrazione ciclica secondo

delle regole che andremo a spiegare successivamente e ad una dose massima tollerata per massimalizzare il loro

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meccanismo di azione. Hanno un peso molecolare relativamente basso, la maggioranza di questi farmaci chemioterapici

citotossici non è biodisponibile per via orale e quindi deve essere somministrata per via ev.

Quest diapositiva e quelle che seguono vi fanno semplicemente vedere alcuni esempi di agenti alchilanti:

• Mostarde azotate:

o mecloretamina (della quale avete visto la formula di struttura)

o ma anche farmaci più recenti e più importanti dal punto di vista clinico come la ciclofosfamide e

l’ifosfamide

• Derivati della metilidrazina (poco usati)

o procarbazina

• Alchil solfonati (poco usati)

o busulfan

• Nitrosourea (poco usate)

o carmustina

o streptozocina

• Triazeni (ancora parzialmente usati in alcune indicazioni)

o decarbazina

o temozolomide per i gliomi maligni

• →

Complessi di coordinazione del platino vi prego di ricordare anche questi, oltre alle mostarde azotate

o cisplatino

o carboplatino

o oxaliplatino

di mostarde azotate e complessi di coordinazione del platino nell’ambito degli alchilanti? Perché sono

Perché ricordarsi

tra i farmaci che hanno uno spettro di azione antitumorale il più vasto possibile, che sono attivi nei confronti di una serie

sia solide che “liquide”, cioè ematologiche.

molto ampia di neoplasie

Detto questo, vi mostro anche la diapositiva che irguarda i farmaci principali, i farmaci antimetaboliti, quindi quelli che

azotate come, per es., l’acido

competono con le basi azotate oppure con dei coenzimi che servono alla sintesi di base

folico. Quindi queste sono sostanze che sono:

• Analoghi antagonisti di un coenzima (acido folico):

→ anche qui c’è un ampio spettro di azione antitumorale nei confronti di vari tumori solidi

o metotrxato

ed ematologici

o pemetrxato

• Analoghi antagonisti delle pirimidine:

o 5-fluorouracile e il suo profarmaco orale Capecitabina

→

o citarabina antileucemico e antilinfomatoso

→

o gemcitabina assomiglia, dal punto di vista strutturale, alla citarabina ma che è particolarmente attivo

nei confronti di neoplasie solide => tumore pancreatico, ovarico, polmonar

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Il 5 fluorouracile e la capicitabina sono attive nei confronti di moltissime neoplasie solide di tipo epiteliale,

cioè nei confronti di vari tipi di carcinoma.

• Analoghi antagonisti delle purine:

o 6-mercaptopurina = è un farmaco particolarmente importante perché, grazie a questa, si ha uno dei

acuta dell’infanzia e la mieloide cronica. È

farmaci che contribuisce a guarire la leucemia linfatica

usata raramente anche nei linfomi non Hodgkin.

Io non ho il tempo di sottolineare qual è l’ampiezza dello spettro di azione, queste diapositive ve lo segnalano.

Io concludo con questa diapositiva che fa riferimento ai composti chemioterapici citotossici di origine naturale. Qui la

classificazione è particolarmente importante perché queste sostanze derivano ciascuna, o gruppi di queste sostanze, da

Allora è chiaro che l’elenco dei farmaci che derivano da

una particolare pianta o da particolari microrganismi fungini.

composti di origine naturale è molto vasto, così come sono molto vaste le classi alle quali questi chemioterapici

citotossici appartengono, quindi penso sia più utile, anziché affrettarmi la spiegazione nel corso di questa lezione, che

la leggiate voi. Questa diapositiva ve la riproporrò nella prossima lezione.

Questa lezione la iniziamo da dove avevamo la lasciato la precedente. Parlando di farmaci antitumorali avevamo detto,

relativamente ai farmaci antitumorali tradizionali ad azione citotossica, oltre agli antimetaboliti e agli agenti alchilanti,

→

vi era, poi, tutta una serie di farmaci che, entro certi limiti, deriva dalla natura sono, cioè, composti di origine naturale

che il chimico ha, in parte, modificato rendendoli ancora più attivi in senso antitumorale. In buona misura, però, la

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derivazione di queste molecole è quella da composti di piante oppure da composti di microrganismi fungini oppure da

organismi di origine marina. Quindi tutti composti chimici che derivano, per semisintesi o per sintesi, da prodotti

naturali.

Quindi abbiamo:

• Alcaloidi della vinca:

o Vinblastina

o Vinorelbina

o Vincristina

• Taxani:

o Paclitaxel

o Docetaxel

• Epipodofillotossine:

o Etoposide

o Teniposide

• Camptotecine

o Topotecano

o Irinotecano

• Antibiotici

o Doxorubicina

o Daunorubicina

o Dactinomicina

o Bleomicina

o Mitomicina C

• Echinpcandine

o Trabectedina

e altri farmaci più o meno importanti l’Etoposide o anche la Doxorubicina, vi sono

Ora, vedete che per alcuni di questi farmaci, come ad es. i Taxani o anche

degli spettri di azione particolarmente ampi che comprendono sia l’attività nei confronti di neoplasie solide che l’attività

nei confronti di emolinfoblastosi.

Naturalmente io se dovessi andare a commentare singola indicazione per singola indicazione, anziché metterci tre minuti

per questa diapositiva ce ne metterei 15, quindi questo è materiale che lascio al vostro autoapprendimento.

citotossica legata a questo tipo di

Questa diapositiva che segue è abbastanza importante perché vi ricorda che l’azione

farmaci inibitori diretti e indiretti della sintesi del DNA tumorale, al quale abbiamo fatto riferimento finora, quindi gli

antimetaboliti, gli alcaloidi della vinca e le altre sostanze di origine naturale, gli agenti alchilanti e agenti ad essi

assimilati come le nitrosuree, la procarbazina, il cisplatino, la decarbazina…hanno tutti una azione anti-DNA che,

quindi, va ad estrinsecarsi su cellule in fase di attiva proliferazione che attraversano quindi, in un certo momento del

loro percorso replicativo, fasi diverse del ciclo della replicazione dle DNA, quindi del ciclo cellulare.

Voi sapete da biologia che il ciclo cellulare si distingue in una fase G1 che è di silenzio in senso di produzione di DNA,

→

ma non è che le cellule sono silenti del tutto già in questa fase sintetizzano delle proteine, quindi la traduzione in

e poi la sintesi di proteine derivanti dall’mRNA ha luogo, vengono formati degli enzimi finalizzati

mRNA dal DNA,

alla fase successiva di sintesi del DNA, ovvero la fase S. Dopodiché c’è un breve intervallo tra la fase S e la fase M che

viene definito G2 con ulteriore silenzio replicativo del DNA che, nel frattempo, si è raddoppiato completamente.

Essendosi raddoppiato il contenuto cellulare di DNA, ha inizio la fase di duplicazione cellulare attraverso la mitosi (fase

M).

Tutto questo per dirvi che le sostanze ad azione citotossica di cui abbiamo parlato possono essere: 1) inibitori specifici

di alcune fasi del ciclo cellulare come ad es. la fase S o M, e qui ritrovate principalmente per la fase S gli antimetaboliti

e per la fase M gli inibitori di microtubuline come i vinca alcaloidi e i taxani, 2) ma molti altri dei farmaci che abbiamo

descritto, tra cui gli alchilanti ma anche sostanze naturali come antibiotici antitumorali, sono attivi nella fase di G pre-

sintesi del D