Oncologia

FARMACI A BERSAGLIO MOLECOLARE

Le terapie a bersaglio molecolare sono farmaci che bloccano la crescita e la diffusione del cancro interferendo con molecole specifiche coinvolte nella crescita, nella progressione e nella diffusione del cancro. Le cellule tumorali per crescere fanno affidamento a delle caratteristiche genetiche come per esempio l'espressione di recettori per i fattori di crescita - avendo scoperto gli attori della crescita tumorale incontrollata sappiamo anche come poterli colpire = target therapies - bersaglio sulla cellula tumorale.

Agiscono su un bersaglio target, agiscono su determinate cellule. Sono vie chiave nella trasduzione del segnale. Alla base di tutto c'è il fatto che una cellula tumorale è attiva perché a lei il segnale di crescita arriva dal legame del ligando con un recettore, quando il ligando arriva al recettore questo si attiva e fa arrivare al nucleo della cellula un messaggio di proliferazione e di crescita tramite.

cascate di trasduzione del segnale che sono determinate da varie proteine (coinvolte nel trasferimento dell'informazione dal recettore al nucleo) e nella cellula tumorale queste vie sono superattive per questo la cellula prolifera, stimola l'angiogenesi e la formazione di metastasi.

Si dividono in 3 gruppi:

• anticorpi monoclonali: si lega con recettore impedendo il legame con il ligando
• piccole molecole con attività tirosin-chinasica, bloccano la funzione del recettore dall'interno
• ligandi che bloccano delle sostanze (trap): quando il ligando è intrappolato non può legarsi al recettore

Il meccanismo generale è quello di bloccare dei recettori di membrana in maniera selettiva, dando il segnale a valle per bloccare lo sviluppo. Può inibire la componente intracellulare del recettore. L'altro tipo di blocco è dato dai farmaci angiogenici.

Farmaci inibitori della famiglia di recettori EGFR e HER2: sono recettori extramembranali.

molto piùespressi sulla cellula tumorale. Il recettore EGF attiva un segnale a valle che deve attivare la proteinaRAS, se è mutata è attiva in maniera costituzionale indipendentemente dall’attivazione a monte delrecettore, la proteina comunque manda il segnale a valle. Il 50% dei pz con tumore al colon ha lamutazione del gene RAS.

Meccanismi di azione dei farmaci delle target therapies:

1. Farmaci inibitori di recettori di membrana su cellule tumorali
• recettori della famiglia HER, come recettore EGFR (sulla superficie delle cellule epiteliali e quando vieneattivato induce la trasmissione di un segnale di crescita cellulare. È un buon bersaglio per lo sviluppo difarmaci mirati che possono agire su di esso sia a livello extracellulare (anticorpi cetuximab epanitumumab) e anche intracellulare (inibitori tirosin-chinasici). Attivazione dell’asse EGFR è importantein molte neoplasie per la progressione

tumorale.sono:Farmaci inibitori di EGFR• cetuximab, panitumumab: sono Ab che bloccano la parte extracellulare del recettore. Si usanoprincipalmente nel carcinoma del colon-retto. Sono recettori che si usano nei tumori che nonhanno la mutazione del gene RAS, sono Ab monoclonali, bloccano il legame con il recettore e diconseguenza l’attivazione del segnale. La differenza tra i 2 Ab il primo sono Ig (2 parti, una parteumana e una parte murina), il secondo sono delle Ig completamente umane. Il primo quindi avendouna componente di produzione in laboratorio, simile alle Ig murine, ha quindi come effetticollaterali l’anafilassi perché è riconosciuto come estraneo. Si possono usare solo nei pz che nonhanno la mutazione del gene RAS. Sono somministrati per via endovenosa.• Osimetinib, afatinib, erlotinib, gefitinb: sono molecole che agiscono a livello intracellulare delrecettore EGFR, bloccando le tirosin-chinasi che si trovano nella componente

Intracellulare del recettore. Sono somministrati per via orale. Usati nel tumore del polmone. Mutazione EGFR sono fattori predittivi di risposta a questi farmaci, il 20% ha questa alterazione, sono mutazioni che si ritrovano principalmente nelle donne con tumore del polmone, deboli fumatrici. Le tossicità legate a questi farmaci: legate alla cute (rush acneiforme, eritema, eczema, fotosensibilità, fissurazioni, ragadi, secchezza cutanea e prurito, iperpigmentazione e teleangectasie, alterazioni a livello delle unghie e dei capelli), diarrea, abbassamento livelli di magnesio, tossicità polmonare (polmoniti interstiziali). Il recettore del EGF sta anche, in maniera significativa, a livello degli annessi cutanei. Il rush insorge nelle prime settimane, mentre ad esempio l'ispessimento della cute ha livelli molto bassi agli inizi e si innalza poi nelle settimane successive. La tossicità è legata anche a quanta parte del corpo è interessata (<10%

grado 1, >30% grado 3, grado 3-4 si inizia a pensare se ridurre il farmaco).ci sono farmaci che vanno ad inibire il recettore,

Farmaci inibitori del recettore di membrana HER-2 àagendo dall’esterno (trastuzumab e deruxtecan). Altri farmaci (tucatinib e neratinib) sono inibitoritirosin-chinasici che vanno a bloccare il recettore dall’interno. Poi altri come trastuzumab e DM1 chesono farmaci che hanno una parte di target terapy quindi si vanno a legare alla cellula che esprimeHER2, riconosce la specifica cellula e ha anche una componente chemioterapica che va ad attaccareappunto solo quelle cellule che esprimono quel recettore. HER2 viene espresso nei vari distretti, èespresso nel 20% dei tumori della mammella e dei tumori gastrici. È un fattore predittivo di risposta aifarmaci anti HER2, le cellule che hanno HER2 rispondono appunto a questi farmaci.HER2 è testato da un anatomo patologo il quale prende un pezzo della biopsia tumorale, fa

anamnesi

• valutare eventuali problemi cardiovascolari
• i farmaci che sta assumendo (antiipertensivi)
• valore della funzione cardiaca attraverso la frazione di erezione (valutata dal cardiologo)

poi ogni farmaco può dare la sua tossicità:

• pertuzumab e trastuzumab: diarrea
• TDM-1: trombocitopenia, innalzamento delle transaminasi
• T-Dxd: nausea, neutropenia e trombocitopenia, problemi interstiziali al polmone e pneumoniti
• Lapatinib: diarrea
• Neratinib: diarrea
• Tucatinib: diarrea ed elevati livelli di aminotransferasi

nuovo anti-HER2 orale. È indicato in combinazione con trastuzumab e capecitabina per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma mammario HER2-positivo localmente avanzato o metastatico che hanno ricevuto almeno 2 precedenti regimi terapeutici anti-HER2, incluso almeno un ADC.

Inibitori di KIT:

Imatinib piccola molecola lipofila che entra nella cellula e inibisce

L'attività tirosin-chinasica delle proteine BCR-ABL, c-KIT e PDGFR. È una proteina che agisce anche a livello di due recettori di membrana e per questo si può utilizzare questo farmaco per altri tipi di tumori rarissimi che sono i GIST = tumori stromali del tratto gastrointestinale che originano dalle cellule stromali di tessuto connettivo; il farmaco funziona soprattutto in quelli che presentano mutazioni attivanti del recettore c-KIT. Funziona in chi ha metastasi ma anche come terapia adiuvante dopo un intervento radicale; gli effetti più comuni sono legati all'edema periorbitale (74% dei casi) e inoltre si può avere nausea, diarrea, astenia, leucopenia ed dermatite. Farmaci che vanno a bloccare una serie di Ag: ALK, NTRK, RET, FGFR2. Alterazioni presenti nei tumori. ALK: si usano nel tumore del polmone non a piccole cellule perché c'è una traslocazione di ALK, si ha nei pz giovani, deboli fumatori ed è circa

Il 3%, sono alterazioni rare.

NTRK: si trova espresso nel SNC e codifica per un recettore di membrana. Bloccano i prodotti proteici che derivano da fusioni geniche in cui il dominio tirosin-chinasico di un recettore viene prodotto molte volte e ne consegue quindi che queste NTRK che sono proteine sulla superficie cellulare che agiscono come fattore di crescita sono molto più prodotte, si ritrova un po' in tutti i tumori, è circa lo 0.1-1% è estremamente raro (vanno comunque testata, hanno una prognosi molto cattiva e non rispondono a nessuna delle terapie). I farmaci sono entrectinib (potenziale danno renale) e larotrctinib (potenziale danno epatico), somministrati per bocca con cicli di 21 giorni.

RET: si ritrova costituzionalmente in diversi tessuti, ci sono farmaci testati sul tumore della mammella. Prima farmaci chemioterapici standard e poi questi.

FGFR2: è stato testato nei tumori delle vie biliari. Prima farmaci chemioterapici standard e poi questo.

• ALKi: innalzamento delle transaminasi, aumento della bilirubina
• NTRKi: diarrea, aumento del peso