Metabolismo delle proteine - Appunti biochimica

CONNESSIONE CON CICLO DI KREBS

I due cicli funzionano indipendentemente, ma alcuni intermedi possono essere

scambiati

- FUMARATO

Nel ciclo dell’urea, l’argininosuccinato viene convertito in arginina, liberando fumarato,

un’intermedio del ciclo di krebs

Questo viene convertito a malato, che può rientrare nel mitocondrio con sistemi

navetta

- OSSALACETATO/ASPARTATO

L’argininosuccinato viene formato dalla condensazione di citrullina ed aspartato

L’aspartato viene generato con transaminazione tra ossalacetato e glutammato

L’ossalacetato, intermedio del ciclo di Krebs, viene quindi transaminato e trasformato

ad aspartato, che viene esportato dal mitocondrio al citosol per il ciclo dell’urea

REGOLAZIONE CICLO DELL’UREA

Il ciclo dell’urea viene finemente regolato a livello della prima reazione, la sintesi di

carbamilfosfato

L’enzima carbamilfosfato sintetasi I è regolato positivamente dall’N-acetilglutammato,

che viene sintetizzato dall'N-acetilglutammato sintasi:

reazione tra acetil-CoA e glutammato forma N-acetilglutammato, liberando coenzima A

La formazione di N-acetilglutammato è regolata positivamente dall’arginina, che

promuove l’attività dell’enzima

DESTINO DEGLI SCHELETRI CARBONIOSI DEGLI AMMINOACIDI

Gli scheletri carboniosi degli aa possono essere utilizzati in processi energetici che

generano ATP o altre molecole utilizzabili dai tessuti

Viene rimosso il gruppo amminico e lo scheletro carbonioso viene indirizzato verso la

gluconeogenesi, perché gli aa sono riconducibili a piruvato o ossalacetato, precursore

ed intermedio del processo

Tutti gli aa che possono essere ricondotti ad Acetil-CoA, anche partendo dal piruvato

che generano, possono entrare nella sintesi dei corpi chetonici

Sia gluconeogenesi che sintesi dei corpi chetonici avvengono nel fegato, ma gli

scheletri carboniosi possono essere utilizzati anche da altri tessuti, perché se

ricondotti a piruvato possono essere completamente ossidati

Gli aa possono essere quindi classificati come:

- Glucogenici: fonte di glucosio in gluconeogenesi

- Chetogenici: fonte solo di corpi chetonici

- Con funzione mista: sia gluco- che chetogenici

Alanina, serina, glicina, cisteina glucogenici, producono piruvato



Treonina e triptofano doppia funzione, generano piruvato o direttamente acetil-CoA



Aspartato, asparagina, tirosina, fenilalanina, valina, metionina, isoleucina generano



intermedi del ciclo di Krebs, ovvero succinato, fumarato, ossalacetato; tirosina,

fenilalanina ed isoleucina generano anche

acetil-CoA

Glutammato, glutammina, istidina, prolina, arginina convergono su alpha-



chetoglutarato, che implementa gluconeogenesi, generando ossalacetato

Isoleucina, triptofano, treonina generano acetil-CoA



Leucina e lisina sono gli unici solo chetogenici

AMMMINOACIDI

AMMINOACIDI CHE CONVERGONO SUL PIRUVATO

- ALANINA

Alanina diventa piruvato per deaminazione, tramite transaminasi

- SERINA

Avviene riduzione della funzione OH, poi avviene transaminazione

Inoltre l’aggiunta di un’unità monocarboniosa alla glicina porta alla formazione di

serina

- CISTEINA

Eliminando il gruppo SH diventa riconducibile ad alanina, poi avviene transaminzaione

per formare piruvato

- TRIPTOFANO

Dal metabolismo si produce sia acetil-CoA che alanina

- TREONINA

Perde un’unità bicarboniosa come acetil-CoA, diventando glicina, che viene indirizzata

verso la formazione di serina, generando infine piruvato

INTERCONVERSIONE GLICINA-SERINA

Serina idrossimetil transferasi catalizza aggiunta di un’unità monocarboniosa alla

glicina per formare serina

L’enzima è piridossalfosfato dipendente, perché lavora sul C alpha

Sfrutta anche un coenzima come donatore di idrossimetile, il metilene

tetraidrofolato, convertito in folato

Il tetraidrofolato appartiene alla famiglia di molecole che interviene nei processi in cui

si trasferisce un’unità monocarboniosa ad uno stato di ossidazione inferiore rispetto a

CO2, ovvero i derivati del folato

ACIDO FOLICO

I folati, nella forma attivata di tetraidrofolati, sono coenzimi di tutte le reazioni in

cui si introduce un gruppo metilico o metilenico o a stato di ossidazione diverso,

importanti nella sintesi di alcuni aa, fosfolipidi ed acidi nucleici

Noi non possiamo sintetizzare l’acido folico, la molecola su cui viene caricata l’unità

monocarboniosa, e nemmeno la niacina e la flavina, infatti l’acido folico è una

vitamina che dobbiamo assumere con la dieta

Per sintetizzare l’acido folico serve condensare la pteridina con l’acido para-

amminobenzoico, generando un intermedio a cui si aggiunge glutammato, che

forma l’acido folico

Noi non sappiamo sintetizzare né l’uno né l’altro componente, né abbiamo l’enzima

per condensarli, perciò la vitamina che introduciamo corrisponde già alla loro somma

Acido folico = nucleo pteridinico + PABA



Il fattore attivo è il tetraidrofolato, con il nucleo pteridinico ridotto su C 7-8 e 5-6

dell’anello (metilpteridina)

La riduzione fatta sul folato è NADH-dipendente

Grazie all’enzima diidrofolato reduttasi possiamo convertire il folato in

diidrofolato, poi il diidrofolato in tetraidrofolato

Per la conversione di folato in tetraidrofolato servono 2 molecole di NADPH

ASSORBIMENTO E METABOLISMO DEI FOLATI

1. Assumiamo il folato a livello del lume intestinale, dove viene modificato dalla

flora batterica

2. In genere il tetraidrofolato è poli-glutammato, ma per essere assorbito deve

perdere i residui di glutammato

3. Il folato viene assorbito sia per trasporto facilitato (folati ridotti) sia per

trasporto attivo (folati non ridotti) accoppiato ad un flusso protonico

4. Nell’enterocita il folato viene convertito in tetraidrofolato, poi convertito in

metiltetraidrofolato, che ha un suo trasportatore, uguale a livello apicale e

basale

5. Esce dall’enterocita, si associa a proteine di trasporto del folato o ad

albumina e può essere internalizzato da altri tessuti attraverso un carrier

oppure con un recettore per il folato, internalizzato per endocitosi

6. Nei tessuti viene convertito nella forma poli-glutammato

CARICAMENTO DELLE UNITÀ MONOCARBONIOSE

Nel tetraidrofolato è necessaria una molecola di glutammato, le altre servono per il

riconoscimento con diversi enzimi

Nella forma ridotta il tetraidrofolato usa l’azoto dell’anello pteridinico e dell’acido

para-amminobenzoico come aggancio per le unità monocarboniose

Il caricamento può avvenire sul N5 o sul N10, o in struttura a ponte tra N5 ed N10

2 vie di caricamento delle unità monocarboniose:

1. Tetraidrofolato reagisce con serina, che trasferisce CH2OH a ponte tra N5 ed

N10, in una reazione piridossalfosfato-dipendente che genera residuo glicina

Si forma quindi N5,N10-metilen-tetraidrofolato

oppure

2. Caricamento del tetraidrofolato con un gruppo aldeidico, utilizzando come

donatore il formiato, che viene attivato e trasferito come aldeide sul N10,

sintetizzando un N10-formil-tetraidrofolato.

A questo punto ci sono reazioni all’equilibrio per formare molecole con lo stesso

stato di ossidazione, ma per es. un gruppo metilenico a ponte; la forma

metilenica può essere ulteriormente ridotta, convertendo la molecola in metil-

tetraidrofolato, con gruppo metilico su N5

Diversi processi con trasferimento di unità monocarboniose utilizzano diversi di questi

derivati del tetraidrofolato

Le unità monocarboniose che vengono caricate, grazie alle due vie di formazione ed

alle interconversioni, hanno uno stato di ossidazione variabile tra gruppo metilico e

gruppo aldeidico, ovvero tutto il range prima del gruppo carbossilico

METABOLISMO DELLA METIONINA S-ADENOSIL METIONINA



La metionina è un aa essenziale

Metionina adenosil transferasi permette trasferimento del residuo di adenosina

(base+zucchero) sull’S, convertendo la metionina in s-adenosil metionina

Il CH3 diventa un ottimo gruppo uscente

Questa molecola interviene in molti processi dove serve trasferire un’unità

monocarboniosa allo stato di ossidazione più basso (CH3)

Il trasferimento del gruppo CH3 converte l’s-adenosil metionina in s-adenosil-

omocisteina, con un CH2 in più rispetto a cisteina

Dall’s-adenosil-omocisteina una reazione di idrolisi rimuove il gruppo adenosina,

convertendola in omocisteina, che può essere degradata generando cisteina,

riconducibile al piruvato – proprionil-CoA – succinil-CoA, formando precursori del

glucosio

CICLO DEL METILE ATTIVATO

Esiste una via di riciclo della metionina, che viene risintetizzata da omocisteina dopo

che l’s-adenosil metionina è stata utilizzata come donatore di metili

Il 5-metil-tetraidrofolato sostiene la sintesi dell’s-adenosil-metionina, infatti

l’omocisteina può essere riconvertita a metionina a spese del 5-metil-tetraidrofolato

METABOLISMO AA RAMIFICATI

Aa ramificati sono sfruttati a scopo energetico da muscolo, cervello, tessuto adiposo e

rene

I 3 aa ramificati sono:

- Leucina: chetogenico

- Isoleucina: sia chetogenico che glucogenico

- Valina: glucogenico

Prima tappa comune è rimozione gruppo amminico per transaminazione, con

accettore alpha-chetoglutarato che genera glutammato

Ottengo l'alpha-chetoacido corrispondente all’aa attraverso enzimi che sono alpha-

chetoacido deidrogenasi, che sono complessi multienzimatici, composti da enzima

+ coenzimi diidrolipoil transacilasi e diidrolipoil deidrogenasi

Anche queste reazioni sono tiamina pirofosfato, FAD e lipoato dipendenti

La decarbossilazione porta ad attivare la molecola con l’accorciamento, passando da

molecola a 6 a molecola a 5 atomi di C, per leucina ed isoleucina, mentre da una

molecola a 5 ad una a 4 atomi di C per valina

Decarbossilazione:-

- Leucina isovaleril-CoA



- Isoleucina metilbutirril-CoA



- Valina isobutirril-CoA



I 3 precursori seguono poi destini diversi:

- LEUCINA

Conversione dell’isovaleril-CoA in beta-idrossi-beta-metil-glutaril-CoA, che è un

intermedio della condensazione di acetoacetil-CoA nella sintesi dei corpi chetonici 

chetogenica

- ISOLEUCINA

Perde 2 unità come acetil-derivato e la rimanente parte della molecola viene

convertita, perdendo un altro C, in propionil-CoA, una struttura a 3 atomi di C

indirizzato verso la formazione di glucosio convertendolo in succinil-CoA, grazie a

metilmalonil-CoA mutasi glucogenica



L’isoleucina produce anche acetil-CoA chetogenica



- VALINA

Reazione a più step che porta alla