Chimica farmaceutica e tossicologia

ULTRAFILTRAZIONE E RIASSORTIMENTO

Circa il 20% del sangue che arriva al rene è filtrato dal glomerulo renale.

I pori dei capillari glomerulari permettono il passaggio di piccole molecole.

Il legame con le proteine plasmatiche impedisce tale processo perché il farmaco

legato alle proteine plasmatiche ha una dimensione molto più grande, difficilmente

quindi verrà filtrato a livello glomerulare.

Sostanze polari e ioni diffondono passivamente se hanno opportune

dimensioni.

I capillari glomerulari permettono il passaggio di molecole con peso

molecolare inferiore a 20.000 Da (dalton) nel filtrato glomerulare.

Sostanze acide sono escrete ad un pH urinario elevato, quelle basiche ad un pH urinario

basso.

Questo principio trova applicazione nel trattamento di alcuni avvelenamenti:

alcalinizzazione delle urine aumenta l’eliminazione dei salicilati.

Eliminazione renale: filtrazione glomerulare

Il 20% circa della componente acquosa del sangue viene filtrato a livello glomerulare.

I capillari glomerulari sono caratterizzati da una permeabilità particolarmente

elevata.

Con l’acqua sono filtrate a livello glomerulare sostanze con peso molecolare

fino a diverse migliaia di Dalton.

Le proteine plasmatiche NON vengono filtrate.

I farmaci liberi o i metaboliti con basso peso molecolare vengono quindi

eliminati per filtrazione glomerulare.

La quota di farmaco legata alle proteine plasmatiche NON PUÒ essere eliminata con

questo meccanismo.

Attraversando l'endotelio della membrana basale per diffusione ossia secondo

gradiente di concentrazione si ha filtrazione glomerulare con produzione di urina

primaria.

Al livello del nefrone unità morfofunzionale del rene avvengono la filtrazione e

secrezione.

La filtrazione glomerulare avviene a livello del glomerulo renale, farmaci di

piccole dimensioni e idrofili vengono filtrati e passano attraverso i pori dei capillari

nello spazio di Bowmann.

La quota di farmaco filtrata, oltre la membrana basale, dipende dal gradiente di

concentrazione di farmaco libero tra il plasma e il filtrato glomerulare.

La secrezione tubulare attiva avviene per le restanti molecole di farmaco che non

sono state filtrate, quindi anche le molecole legate alle proteine plasmatiche.

Queste lasciano il glomerulo attraverso l'arteriola efferente e si portano in

corrispondenza di una fitta rete capillare che circonda i tubuli contorti prossimali in

questa sede i farmaci vengono eliminati ad opera di due sistemi, uno per i farmaci

acidi ed uno per i farmaci basici.

OCT per farmaci basici

 OAT per farmaci acidi



È un meccanismo di trasporto specifico, ma questi trasportatori possono trasformarsi

in siti di interazione tra due o più farmaci .

Queste proteine trasportatrici hanno:

Scarsa specificità di substrato ( fenomeni di competizione quando vengono

 somministrati farmaci che competono per lo stesso trasportatore )

L'idrolisi di ATP è importante, sono trasportatori che dipendono quindi dalla

 disponibilità di ATP perché il trasporto avviene contro gradiente di

concentrazione.

Sono saturabili dipendono dalla concentrazione del substrato.



Meccanismi di riassortimento tubulare passivo

I processi di escrezione possono essere contrastati da meccanismi di riassorbimento

che avvengono a partire dal tubulo prossimale fino al tubulo distale dove una parte di

farmaco filtrato può essere riassorbito.

I trasportatori di membrana localizzati nel tubulo renale distale sono responsabili

del riassorbimento del farmaco dal lume del tubulo verso la circolazione sistemica

determinando un aumento della concentrazione del farmaco a livello della

circolazione .

Questo fenomeno è influenzato da:

pH urinario

pKa della molecola

Poiché soltanto la frazione di farmaco non ionizzata potrà raggiungere la circolazione

sistemica .

ELIMINAZIONE RENALE: SECREZIONE TUBULARE

Sistema di trasporto degli anioni

Il sistema di trasporto degli anioni è responsabile della escrezione di molecole

endogene o di composti e metaboliti coniugati con glicina, solfato e acido

glucuronico.

La coniugazione di un metabolita o composto serve a rendere queste sostanze

facilmente eliminabili.

Attraverso questa via vengono escreti penicillina (antibiotici), ciclosporina

(immunosoppressori), diuretici e aspirina (antiinfiammatori).

Poiché i meccanismi di secrezione attiva sono saturabili ( ad un certo punto il

trasportatore sarà tutto occupato dalla sostanza che dobbiamo eliminare) è possibile

sfruttare la competizione dei vari anioni per questo sistema allo scopo di interferire

con la escrezione di un farmaco e prolungare la permanenza nell’organismo.

Ad esempio il probenecid compete con la penicillina per la

secrezione tubulare. La somministrazione di questa molecola

diminuisce l’escrezione della penicillina. Sistema di trasporto

dei cationi

Questo sistema saturabile permette l’escrezione di neurotrasmettitori endogeni

(acetilcolina, dopamina, istamina, serotonina) e i loro metaboliti.

I substrati di questo sistema di trasporto presentano un gruppo aminico carico

positivamente al pH fisiologico.

Vengono eliminati con questo sistema gli alcaloidi naturali e i loro derivati

(atropina e neostigmina), gli analgesici oppiacei come la morfina.

Il sistema di trasporto dei cationi è un sistema saturabile e possono

verificarsi dei fenomeni di competizione.

Eliminazione renale: riassorbimento passivo

Il riassortimento passivo è importante perché favorisce la permanenza di

determinate sostanze nel nostro organismo.

I tubuli contorti prossimale e distale sono deputati al riassorbimento di una

notevole quantità di filtrato glomerulare.

I farmaci liposolubili e non ionizzati vengono riassorbiti a livello dei tubuli renali e

tornano in circolo.

Poiché il grado di ionizzazione di un farmaco ( acido o base debole) dipende dal pH

dell’ambiente in cui si trovano , alterazioni del pH delle urine possono

modificare l’escrezione di alcuni farmaci.

L'alcalinizzazione delle urine , che si ottiene somministrando bicarbonato,

favorisce l’eliminazione dei farmaci acidi come il fenobarbitale (barbiturico

utilizzato a scopo suicida ) e l’aspirina riduce l’escrezione dei farmaci basici come

l’amfetamina.

L’acidificazione delle urine con NH4Cl favorisce l’eliminazione dei farmaci basici.

 La farmacocinetica è lo studio degli effetti dell’organismo sul farmaco.

Studia l’assorbimento, la distribuzione, il metabolismo e l’escrezione del

farmaco nonché la sua biodisponibilità.

La farmacocinetica studia le relazioni quantitative tra dose ed effetto del farmaco,

cercando di trovare un modo che consente di capire la relazione tra la

concentrazione dei farmaci nei vari liquidi biologici e i loro cambiamenti.

La conoscenza dei parametri farmacocinetici come biodisponibilità, volume di

distribuzione , clearance

aiuta il medico ad aggiustare il dosaggio in maniera più rapida ed adeguata.

Infatti quando dobbiamo somministrare per un lungo arco di tempo un farmaco è

molto importante mantenere la concentrazione del farmaco all’interno di quella

che viene definita finestra terapeutica ossia il range tra dose efficace e dose

tossica del farmaco .

CLEARANCE

La clearance descrive l’aspetto più importante della funzionalità renale e cioè la

capacità depurativa del rene.

Si definisce CLEARANCE il volume plasmatico liberato da una sostanza nell’unità di

tempo.

EMIVITA DEI FARMACI

Si definisce emivita o tempo di dimezzamento (t1/2) il tempo necessario

perché la concentrazione del farmaco nel plasma si dimezzi

La quantizzazione dei parametri avviene perché valutiamo la

concentrazione del farmaco nel plasma e nelle urine nel tempo.

Il valore di emivita esprime l’efficienza dei processi di eliminazione, è

indipendente dalla concentrazione del farmaco e dipende dalla

funzionalità dei sistemi di eliminazione (renale , epatico ecc.).

I farmaci con emivita breve sono eliminati rapidamente; i farmaci con emivita

lunga sono eliminati lentamente.

Ogni farmaco è caratterizzato da un suo valore di emivita che può variare da

pochi minuti ad una settimana.

Farmaco con emivita lunga permane nel nostro organismo più a lungo

determinando fenomeni di interazione e accumulo.

I farmaci che hanno un Vd (volume di distribuzione) elevato hanno emivita

lunga in quanto il farmaco viene continuamente rimpiazzato da quello

accumulato nei tessuti di deposito (adiposo , osseo)

Alterazioni patologiche degli organi di eliminazione portano ad un

aumento dell'emivita dei farmaci e quindi un prolungamento dei loro

effetti.

Difetti nei processi di eliminazione determinano un aumento dell'emivita e

della concentrazione plasmatica massima conseguente alla somministrazione

di una dose di farmaco.

Alterazioni dei valori di emivita richiedono correzioni del dosaggio dei

farmaci, soprattutto di quelli per i quali la finestra terapeutica è ristretta.

La farmacocinetica quindi è importante perché tutti questi parametri

farmacocinetici servono a monitorare la concentrazione plasmatica del

farmaco nel sangue.

Ci sono farmaci che hanno un discreto indice terapeutico, per cui ad un

piccolo aumento della concentrazione di un farmaco ( finestra terapeutica

molto ristretta) si ha un cambiamento nell’effetto terapeutico .

Farmaci come la digossina e alcuni immunodepressi sono sottoposti a

monitoraggio terapeutico cioè viene misurata la concentrazione di specifici

farmaci nel circolo ematico , al fine di mantenerla relativamente costante ed

evitare effetti collaterali, tossici o accumulo.

Si può dosare il farmaco anche in altri fluidi corporei come

saliva, urina, latte.. Dobbiamo tenere in considerazione un

parametro importante:

CL (clearance) tot

Cioè il volume di plasma contenente la quantità totale di sostanza che

viene rimossa dal corpo nell’unità di tempo indipendentemente dalla via di

escrezione.

Quindi abbiamo:

CL tot è data dalla somma dei tassi di clearance per ciascun processo

implicato nell’eliminazione di una sostanza.

La clearance del farmaco si calcola valutando la concentrazione plasmatica

del farmaco in un soggetto a diversi intervalli durante un'infusione

endovenosa costante fino a che si avvicini all’equilibrio, dove la velocità di

ingresso nell’organismo è uguale alla velocità di eliminazione.

Quindi abbiamo un tasso di eliminazione di un farmaco che potrebbe essere

dovuto al prodotto della concentrazione plasmatica per la clearance totale

Tasso di eliminazione= Cp× CLtot

All&r