Chimica Farmaceutica e tossicologia - Appunti

SINTESI DELLE IDANTOINE:

ottengo un imidazolidin dione che per idrolisi da un aa. L’intermedio che ottengo da

reazione di aldeide o chetone con CnK e carbonato di ammonio ottengo un intermedio che

poi ciclizza e da la imidazolidin dione.

La sintesi industriale della difenilidantoina si ottiene dalla condensazione di un chetone

con urea. Ottengo intermedio per disidratazione di un NH2 con C=O, ottengo un

intermedio che può evolvere in due modi: una seconda molecola di urea va sull’intermedio.

Ma la reazione principale avviene con la trasposizione benzilica, un sistema aromatico

migra su carbonio adiacente e ottengo difenil idantoina e dove avevo il fenile ottengo un

gruppo carbonilico.

La fenitoina ha carattere acido, perciò somministrata come fenitoina sodica. L’introduzione

della fenitoina in commercio ha costituito una svolta per il trattamento contro la epilessia. È

stata introdotta nel 1938. Poi fatti studi per capire quali sono le condizioni per avere una

attività antiepilettica, partendo dalla struttura della fenitoina. Sono state apportate

modifiche sulle varie posizioni per vedere quali sono le posizioni indispensabili per

l’attività. In C5 serve un anello aromatico. Sul carbonio in posizione 5 si può avere anche

un altro sostituente aromatico, oppure si può avere un sostituente alchilico, quindi

l’importante è che ci sia almeno un sostituente aromatico. La presenza del gruppo alchilico

in posizione 5 fa si che il composto assuma una attività sedativa accanto alla componente

anticonvulsivante. Serve almeno un gruppo NH per far formare legami H e avere debole

carattere acido, quindi solo uno dei due azoti può avere l’idrogeno sostituito con un

sostituente alchilico. La fenitoina sodica è formata da acido debole e sale forte, da origine

ad una idrolisi e in sol acquosa da ph basico (maggiore di 8). Nell’organismo abbiamo Ph

di 7, perciò avrò precipitazione dell’acido corrispondente nel punto in cui viene

somministrato. Questo risulta essere dovuto al fatto che la base debole in acqua riesce a

dissociarsi, ma se io la introduco in un ambiente con PH minore questa si protona e quindi

quello che era un sale precipita. Deve risolubilizzarsi e in questo modo essere distribuito

all’organismo attraverso il circolo ematico. Ma questo fa si che si abbiano modificazioni

nell’onset e non si ha molta riproducibilità delle dosi che raggiungono i vari tessuti. Sul

gruppo NH si può mettere un gruppo fosfonato che permette al composto di non

precipitare quando somministrato e questo libera poi la fenitoina nel nostro organismo. Si

parla quindi di profarmaco. La fenitoina è attiva in tutti i casi di convulsioni, tranne che con

le assenze. La fenitoina causa effetti collaterali quali per esempio aritmie, ipotensione e

depressione del sistema nervoso centrale. Le succinimidi sono meno tossiche rispetto agli

ossazolidindioni. La etosuccinimide è un farmaco importante per il trattamento del piccolo

male. Le succinimidi agiscono sui canali T del calcio.

DERIVATI A STRUTTURA APERTA!

Hanno analogia strutturale con quelli ciclici, ma sono aperti.

Fenacemide! ha elevata tossicità. Presenta attività in tutti i tipi di epilessia.

Felbamato!molto simile al meprobamato (ipnotoco-sedativo). Il meprobamato invece del

sistema aromatico ha due gruppi alchilici. Il sistema aromatico fa si che si possa avere

attività anticonvulsivante. Se infatti manca il sistema aromatico si perde la attività

anticonvulsivante. Usato per il piccolo male. Ha azione su NMDA inibendoli (versante

eccitatorio! li blocca), ma ha anche attività sui recettori del GABA li attiva. Ha una attività

sinergica, per il fatto che va su due sistemi contemporaneamente. Questa doppia attività

fa in modo tale che si possa avere un aumento della attività anticonvulsivante.

Pregabalina! variazione strutturale del GABA. Si ha l’aggiunta di un gruppo isobutirrico

alla struttura del GABA. L’eutomero è l’S (+). Viene utilizzata per il trattamento del dolore

neuropatico, ma anche come antiepilettico. Non si conosce bene il meccanismo d’azione.

VIGABATRINA! struttura del GABA con aggiunta di un gruppo vinilico. Enantiomero S

destrogiro è quello attivo. Inibisce la GABA-T che degrada il gaba trasformandolo in

aldeide emisuccinica. Se si ha un blocco dell’enzima predisposto al metabolismo del NT

ottengo un aumento del NT nello spazio sinaptico e quindi in questo modo può continuare

ad inibire il neurone post sinaptico. La vigabatrina viene utilizzata negli spasmi infantili e

nelle crisi parziali complesse di adulti.

PROGABIDE! struttura del gaba in cui NH2 è bloccato come base di shiff e il COOH è

trasformato in ammide. Ha attività gaba mimetica. È più attiva della fenitoina.

ACETAZOLAMIDE! è un diuretico, quindi la struttura è completamente diversa rispetto

agli altri tipi di molecole viste fino adesso. Inibitore della anidrasi carbonica. Enzima

presente nell’organismo che da CO2+H2O!H2SO4 che si dissocia in H+ e SO4=. si ha

una anidrasi carbonica anche a livello centrale. Ci sono 10 o 11 isoforme della anidrasi

carbonica e alcune di queste sono a livello centrale. Bloccando quella a livello centrale si

ha attività anticonvulsivante perché si ha una variazione di Ph che favorisce una inibizione

delle convulsioni. Lo stesso principio viene utilizzato per avere effetto diuretico.

RETIGABINA! composto più recente. Introdotto nel 2010. Per crisi epilettiche parziali.

Agisce sui canali del K che sono implicati in diverse patologie. Per farmaci antiipertensivi,

antiaritmici. La retigabina induce una attivazione dei canali del potassio. Ha anche azione

agonista sui recettori gabaA.

GABAPENTINA!contiene la struttura del GABA. Con aggiunta di un anello a sei termini.

Generata pensando di limitare la mobilità conformazionale del GABA. Questo in verità non

avviene. Pentina perché si hanno 5 metileni legati alla struttura del GABA. Non si lega ai

recettori GABA ne inibisce la GABA-T ne inibisce la sua ricaptazione. Quindi non si

comporta come GABA mimetico. Si lega alla subunità alfa2delta del canale del calcio VOC

L riduecendo il rilascio di diversi neurotrasmettitori. La gabapentina è commercializzata

come profarmaco. Enacarbil gabapentina: il gruppo NH2 viene trasformato in un

carbammato che per idrolisi nell’organismo genera la gabapentina e si può somministrate

più velocemente e facilmente della gabapentina. Questo profarmaco ha un gruppo

carbammato con legato un raggruppamento particolare. Questo raggruppamento ha un

gruppo estereo che si idrolizza più facilmente rispetto al carbammato. L’idrolisi del

carbammato permette poi di ottenere acetaldeide e si libera la gabapentina.

IMMINOSTILBENI!

Agiscono su diversi sistemi recettoriali, come i farmaci antipsicotici che antidepressivi, ma

si comportano anche come antiepilettici. I primi farmaci con questa struttura erano degli

antiallergici, infatti erano stati progettati per andare sui recettori H1 per la istamina. Sono

stati poi utilizzati con altre applicazioni. Si hanno tre anelli condensati. 6-7-6! i due anelli

laterali hanno 6 termini, quello centrale ne ha 7. Questo composto ha una funzione ureica.

Ha spettro d’azione simile alla fenitoina. Blocca i canali VOC del sodio.

La saturazione del doppio legame va a diminuire la attività convulsivante. Ma questo

doppio legame può essere ossidato a dare epossido che è tossico, per questo motivo si è

cercato di capire come si possa togliere il doppio legame, ma in modo da mantenere la

attività del composto. Si può sostituire in modo bioisosterico il gruppo NH con un carbonio.

DESTINO METABOLICO CARBAMAZEPINA!

Glucoronidazione. Fase I ossidazione anello aromatico con introduzione OH, a livello del

quale potranno avvenire le reazioni di fase II che sono delle reazioni di coniugazione. Poi

si possono avere modifiche con ossidazione dell’anello a 6 termini, con introduzione di

gruppi fenolici al posto dei doppi legami. Si può avere una reazione di ossidazione del

doppio legame che si trova sull’anello a 7 termini con generazione dell’epossido che in

massima parte viene idrolizzato a dare un diolo con due centri stereogenici con una

determinata configurazione. I due OH derivanti dalla idrolisi del diolo avranno

configurazione opposta, ovvero si troveranno in cis tra loro. Ma l’epossido può attaccare le

proteine, prima che si generino i due gruppi OH. Per evitare la formare l’epossido è stata

sintetizzata la OXcarbamazepina. Questa viene facilmente assorbita ed ha dei destini

metabolici diversi rispetto alla carbamazepina, per il fatto che non possiede più il doppio

legame sull’anello a 7 termini. Il metabolismo riduce il gruppo chetonico a gruppo OH. E

poi verrà coniugato. Il composto con OH è il PA. Quindi la oxcarbamazepina è un

profarmaco della molecola che svolge l’attività biologica. Blocca i canali del sodio di tipo

VOC. Si sta pensando di mettere direttamente in commercio l’alcol. Questa molecola

passa facilmente la BEE ed ha una efficacia paragonabile a quella della carbamazepina.

LAMOTRIGINA! la sua scoperta sfrutta un metodo particolare.

Si ha un farmaco e sappiamo che ha una determinata attività e in

alcuni casi una attività collaterale. Si può sviluppare la attività

collaterale modificando la struttura del farmaco e fare in modo di

ottenere quell’effetto collaterale come effetto principale. Degli

studi sperimentali avevano dimostrato che la fenitoina e il

fenobarbitale tra i vari effetti provocavano una modificazione del

metabolismo dell’acido folico, che è un substrato della folico

reduttasi. In particolar modo fu notata una relazione tra effetti anti-folati e attività

anticonvulsivante. Con riduzioni e modifiche strutturali e diminuzione della complessità

strutturale è stata ottenuta la lamotrigina, partendo dalla aminopterina, che è un analogo

dell’acido folico, solo che al posto di un gruppo OH presenta un gruppo NH2 sul nucleo

pteridinico. La lamotrigina presenta una affinità strutturale con il nucleo pteridinico

dell’acido folico, e si comporta come potente anticonvulsivante ma ha una debole attività

come antifolato. La lamotrigina inibisce il rilascio di amminoacidi eccitatori.

ACIDO VALPROICO!

Acido molto semplice. È in commercio come sale di sodio. Questo composto è attivo su

tutte le forme di epilessia. Era usato come solubilizzante di composti con carattere acido.

Quando veniva somministrato con questi sali si otteneva una attività anticonvulsivante.

Perciò hanno provato a somministrare direttamente acido valproico e ha mantenuto la

attività anticonvulsivante. Agisce su