Che materia stai cercando?

Anteprima

ESTRATTO DOCUMENTO

Se si ha il gruppo trimetilammonico si ha struttura simile alla Ach. Se la testa ammonica

viene aumentata di dimensione, l’interazione con il sito anionico avviene ma non riesce a

entrare dentro il sito e cambiare la conformazione, ma si lega all’esterno e questo

comporta un blocco del recettore. Se sulle teste polari ammoniche si mette un gruppo

molto ingombrante si ottiene un effetto non depolarizzante. Perciò se aumento le

dimensioni dei sostituenti posso passare dai leptocurari ai pachicurari, infatti i leptocurari

comportano una depolarizzazione, mentre i pachicurari non comportano alcuna

depolarizzazione.

- ci sono una serie di peptidi contenuti in lumache di mare che si chiamano conotossine.

Questi peptidi hanno attività diverse. Ci sono le:

- - conantochine--> antagonisti NMDA

- - omega cono peptidi-->bloccanti canali calcio

- - ziconotide (prialt)-->composto usato per il trattamento di dolori insensibili ai comuni

È

analgesici. Somministrato per via intratecale. di sintesi.

- Muconopeptidi-->bloccano i canali sodio

- Alfa conotossine--> vanno sui recettori nicotinici. Si dividono in due sottofamiglie: alfa4/7:

hanno due ponti di solfuro. Vanno sui recettori neuronali. Alfa 3/5 (3 aa dopo il primo

ponte, 5 aa dopo il secondo ponte), e vanno sui recettori nicotinici neuromuscolari.

RECETTORI MUSCARINICI

Ci sono farmaci agonisti, agonisti indiretti (inibiscono la achE) e poi antagonisti diretti. I

farmaci che agiscono su tali recettori, per quanto riguarda gli agonisti se ne cercano che

vadano a livello SNC, ma ce ne sono pochi. Mentre per quanto riguarda gli antagonisti ce

ne sono moltissimi utilizzati a livello del SNP.

Agonisti muscarinici vengono usati dopo interventi chirurgici per ripristinare la

muscolatura, morbo alzheimer, demenza senile e glaucoma.

Pazienti affetti da Alzheimer hanno malfunzionamento a livello del sistema colinergico a

diversi livelli:

- Biosintesi

- Ricaptazione

- Interazione con i recettori. è è

Alla fine il sistema colinergico ipofunzionante. Perciò necessario intervento sia sui

recettori nicotinici che sui recettori muscarinici. Si vuole aumentare il tono colinergico. Si

possono usare agonisti dei recettori o antagonisti achE (unici che diminuiscono i sintomi di

alzheimer). Posso somministrare fosfatidil colina per aumentare la biosintesi. Il sottotipo di

è

recettore espresso a livello SNC M1. Se voglio farmaci che vadano a curare alzheimer e

pochi effetti collaterali, servirebbe la capacità di agire in modo selettivo sul recettore M1 e

il composto deve saper superare la barriera ematoencefalica.

è

Altro modo di intervento utilizzare antagonisti degli M2 che nel SNC sono sulla

membrana presinaptica e operano con feedback negativo, se li blocco favorisco il rilascio

di ach. I recettori M2 a livello periferico sono espressi a livello cardiaco e se attivi

comportano effetto bradicardico, perciò se uso degli antagonisti ottengo aumento freq

cardiaca, perciò servono farmaci che vadano solo a livello del SNC.

Ci sono degli antagonisti che sono selettivi verso alcuni sottotipi. La muscarina lega si i

è

muscarinici, ma non selettiva per i vari sottotipi, li lega tutti allo stesso modo. Sono

recettori accoppiati a proteine G perciò l’interazione con questi attiva le proteine G di

diversi tipi:

- Gq-->m1,m3,m5: aumento IP3 e DAG-->mobilizza il calcio cellulare

- Gi-->m2, m4: attivazione canali K e diminuzione AMPc: effetto inibitorio.

Questi recettori perciò possono essere suddivisi in due grandi classi: alcuni attivatorio

(m1,m3,m5) e inibitorio (m2,m4). Servono composti selettivi, perchè se non li ho selettivi

ho un insieme di risposte diverse, e soprattutto hanno localizzazione diversa.

M1-->SNC

M2--> sulla membrana presinapsi del SNC e livello cardiaco: contrastano il segnale

è

adrenergico. Il segnale colinergico perciò in questo modo inibitorio. Si ha un

bilanciamento di questi due sistemi.

M3--> tratto gastrointestinale e urinario.

MODELLO DI RECETTORE MUSCARINICO:

Hanno uguale struttura molecolare a 7 TM domini. Hanno come trasmettitore endocrino

una ammina endogena, perciò sul terzo dominio di TM si ha un aspartato che da la

è

interazione con il gruppo ammonico quaternario. L’aspartato sempre localizzato nel terzo

TM ma a livelli diversi, perciò ogni recettore avrà un numero diverso per tale amminoacido.

Ci sono interazioni che interessano la funzione esterea, per esempio delle tirosine. Che si

È

troveranno a livello degli stessi domini di TM, ma in posizioni diverse nella catena di aa.

difficile trovare molecole selettive perchè gli aa che si trovano sono sempre gli stessi e

formano le interazioni principali. Tra un recettore e l’altro si avranno piccole differenze che

non costituiscono le interazioni principali e perciò si dovrà lavorare su queste minime

differenze giocando sulla repulsione sterica etc. Si stanno disegnando molecole per siti

è

allosterici, perchè trovare molecole selettive per il sito allosterico molto più facile che

trovare molecole selettive per il sito ortosterico.

Tropicamide--> selettiva per M4. È è

Pirenzepina-->scoperta in modo casuale. stata usata come farmaco ma ora stata

è

abbandonata. Ha permesso di capire che i recettori muscarinici sono eterogenei. M1 il

è è

recettore biologico, m1 (piccolo) invece quello clonato che uguale a quello biologico,

ovvero quello naturale.

Il farmaco selettivo per m1 ha struttura simile al ligando antagonista per m2. Cambiano

solo per la posizione del gruppo amminico terziario che nella pirenzepina si trova a livelllo

è

dell’anello, per AF-DX invece si trova nella catena laterale. Questo atomo di azoto quello

è

che si protona a livello fisiologico, perciò quello fondamentale per la interazione.

- metocramina--> scoperto in italia, selettivo per m2. Sulla base di questo sono stati fatti

analoghi che sono molto più selettivi per m2.

Relazioni struttura attività:

Si parte dalla ach e dalla muscarina come molecole di riferimento per capire queste

interazioni. Ho acetil colina in cui si ha un acetato, rovescio l’estere (estere invertito). Lo

stesso si può fare per le ammidi e si inverte la posizione di etero atomo/chetone. Si può

cercare di ciclizzare la molecola per generare analoghi che sono meno mobili dal punto di

è

vista conformazionale. Se si fa ciò si arriva alla arecolina che un composto naturale

trovato nei semi di una pianta. Sembra molto diversa dalla ach, ma con questi passaggi si

vede come siano simili, ecco perche arecolina va sui recettori muscarinici. Lo stesso era

è

stato fatto con i recettori nicotinici e si arrivava all’arecolone, che il chetone

corrispondente della arecolina. La arecolina va sui recettori nicotinici senza avere la testa

ammonica quaternaria, ma ha una ammina terziaria, perciò può passare la membrana

ematoencefalica. Ha una caratteristica negativa--> si ha un estere e perciò facilmente

idrolizzato ad estere e quindi si ha emivita breve. Si devono generare analoghi in cui

è

questa funzione mascherata. Si mette come gruppo R APE per esempio-->acetilcolina

propalgil estere. Ha emivita più lunga ma sempre di breve durata. Si possono generare

analoghi più stabili. La ach non passa la BEE perchè testa ammonio quaternaria, la

è

arecolina in equilibrio tra la forma protonata e non protonata. Si ha un 83% che riesce a

ripassare la membrana ematoencefalica, e una volta passata la BEE ritorna all’equilibrio.

è

Tanto maggiore la % non protonata tanto più velocemente passa la BEE. Se faccio

analogo con PK minore, sarà maggiore la porzione non protonata perciò passa più

velocente. Nell’analogo si ha il gruppo isossazolico in cui si hanno le stesse caratteristiche

è

steriche ed elettroniche, ma non viene più idrolizzato, un bioisostero. Questo analogo

è è

non diventato un farmaco perchè caduto sugli step successivi.

- oxotremorina--> trovata in modo casuale. Quando somministrata ad animali questi vanno

è

incontro a tremore. Studiando i metaboliti si visto che l’attività era dovuta ad uno dei

è

prodotti di ox del gruppo amminico in cui si ha il lattame che la oxotremorina. Nel

composto di partenza si aveva una ammina quaternaria. Su questo composto sono state

fatte delle modifiche e si sono ottenuti agonisti M1 e antagonisti M2. In questo modo si

può potenziare il sistema colinergico a livello del SNC, e riesce a passare la BEE perchè

non ha la testa di ammonio quaternario.

Composti in sviluppo clinico per SNC che vanno sui recettori muscarinici-->

Alcuni dei composti che si trovano fanno tutti riferimento alla struttura della arecolina. La

è

funzione esterea della arecolina trasformata in modi diversi. Xanomelina si ha O-C6H13

(così ho molta più lipofilia che permette in questo modo di andare aldilà della BEE).

è

Milamelina--> etere di una ossima stabile alla idrolisi. LU: ha un tetrazolo. Cevimelina-->

nucleo clinuclidinico: si ha un azoto basico (ammina terziaria) per passare la BEE. Poi si

è

ha un nucleo dell’ossatiazolo. Sono dei composti in fase III dello sviluppo, ma da un bel

pò di anni che sono in fase III.

Come valuto la selettività di tali composti?

Si fanno saggi di binding. Si valuta efficenza con cui il composto si lega al recettore

clonato umano. Hm1 (human).

Carbacolo--> deriva dalla modifica della Ach.

è è

Sabcomelina il composto più attivo, serve molto meno composto per legarsi, ma non

è

selettiva, la talsaclidina dal Pv del binding poco affine ma ha molta più selettività.

è

Altro fattore che dobbiamo analizzare la efficacia-->capacità di creare un effetto: come

varia la efficacia? Si usa la alfa per descriverla e varia da -1 a 1. Perciò non dobbiamo

definire solo la affinità ma anche la efficacia. Talsaclidina anche se si lega molto di più ai

recettori hm2, da però più effetto sui recettori hm1, perchè alfa=1. Perciò anche se non

selettive per il binding possono dare risposte diverse. Hanno selettività anche d’azione che

si ricava dal valore di alfa. Quindi non bastano solo gli studi di binding.

CMI--> ricorda la epibatidina come struttura, ma invece della cloropiridina si ha un’altra

molecola che comporta la selettività per i recettori M4 e ha attività di tipo analgesico. La

epibatidina andava sui recettori nicotinici. Hanno stessa attività biologica attraverso un

meccanismo diverso.

STUDI STRUTTURA ATTIVITA’:

Partendo dalla struttura trimetilammonica della ach--> si valuta EPMR (equi potent molar

ratio). Se tolgo i metili perdo completamente la attività. Per avere la attività sui muscarinici

serve la testa quaternaria, per farli andare a livello SNC posso avere al massimo la

ammina terziaria, per i nicotinici potevo avere anche ammina secondaria. Anche la

è

ammina terziaria perde attività, ma l’unico modo per avere qualcosa che va a livello del

SNC. Se si sostituisce l’atomo di azoto si perde attività.

Sostituizioni sulla catena laterale:

- metacolina--> ora soppiantata da altri farmaci. Ha attività prevalentemente muscarinica

simile alla ach, ma molto minore attività nicotinica. Se metto il sostituzione in posizione

alfa ottengo invece il comportamento inverso, ovvero azione nicotinica e non azione

muscarinica. Perciò il beta e l’alfa sono tra loro complementari. Ci sono diversi

enantiomeri di queste molecole, e sono state valutate le loro attività. Se si ha il gruppo

metilico in posizione 1 si ha perdita di attività, se lo metto in posizione beta, se composto

è

R ho meno attività rispetto ach, se ho la configurazione S equiattivo con la ach. La

è è

posizione beta la posione R2. Perciò oltre alla posizione importante anche il tipo di

enantiomero preso in considerazione.

Se io prendo il racemo e lo saggio rispetto alla Ach, quale valore EPMR mi aspetto?2,

ovvero dovrò mettere il doppio di quello attivo per avere lo stesso effetto di quando questo

è isolato. Infatti da isolato ha EPMR=1.

è

Aspetto molto importate che sostituendo i gruppi CH3 con sistemi lipofili si può

osservare una inversione della attività.

È necessario avere distanza di 5 atomi tra ammonio quaternario e gruppo R per avere

è

interazione con i muscarinici. Ach molto instabile per il gruppo estero e perciò non può

è

essere usata come farmaco, stata modificata trasformando il gruppo metilico della Ach

è

con un NH2---> si ottiene un carbammato che più stabile all’idrolisi rispetto agli esteri,

senza il CH3 in R2 si parla di carbacolo. Se metto il gruppo metilico su R2 ho selettività

è

verso i muscarinici, quando in configurazione S e si parla di betanecolo-->composto

selettivo per i muscarinici e molto più stabile alla idrolisi. Ma dati sperimentali mostrano

è

come il betanecolo da solo (S) ha EPMR pari a q, mentre il racemo 1.1 e R 1000. Perciò

si ha enantioselettività particolarmente rilevante. Quando si saggia il composto non si

è

trova 2, perchè ci sono molti fattori che influenzano il risultato, l’importante avere un

aumento di EPMR.

In alcuni casi due enantiomeri testati in vivo possono avere effetto sinergico, per il fatto

che uno va su un recettore e un’altro su sistemi enzimatici che fanno in modo che si abbia

un aumento dell’attività dell’eutomero.

è è

Altra possibilità quella di ottenere dei derivati ciclici della Ach. La muscarina ciclica. La

è

muscarina ha un gruppo OH, e si provato a modificarlo, introducendo in un anello a

cinque (1,3 diossolano) se anello a 6 diossano. Il diossolano aumenta attività. Se si mette

è

S (ossatiolano) il composto ancora più attivo. Nei composti in clinica si ha un composto

con l’ossatiolano nella propria struttura. Però non hanno la testa quaternaria di ammonio.

è

Se si ossida il gruppo O a chetone si ottiene un muscarone che 10 volte più attivo

è

rispetto alla muscarina. Il muscarone ha stereochimica che molto importante. Si pensava

che l’eutomero fosse quello con configurazione opposta rispetto alle altre molecole che

venivano utilizzate. Il prof ha sintetizzato entrambi gli enantiomeri e ha dimostrato come

è

invece la configurazione richiesta quella con configurazione S, perciò come negli altri tipi

di molecole utilizzate. Altri gruppi avevano ossidato la muscarina, non sapendo che si

modificava la configurazione. La muscarina non ha alcuna attività nicotinica, i derivati con

è

gli eteroatomi qui visti però hanno anche componente nicotinica che invece non presente

nella mucarina.

Gli antagonisti muscarinici danno secchezza delle fauci, perciò gli aognisti danno

salivazione.

Il betanecolo come lo ha sintetizzato il prof non ha usato il fosgene perche tossico ha

usato ammino alcol che viene venduto in due tipi diversi di configurazione. Perciò per la

sintesi dei due enantiomeri posso usare reattivi con configurazione diversa e lo stesso

processo.

TERAPIA DEL POTENZIAMENTO COLINERGICO:

- inibitori achE--> sono dei farmaci che agiscono in modo indiretto, perchè agiscono

sull’enzima che inibisce la Ach.

- Precursori della colina

- Agonisti M1, M3

è

La Ach immagazzinata nelle vescicole presinaptiche grazie a delle Atpasi, quando arriva

lo stimolo viene rilasciata e per modulare la lunghezza dell’attività della acetilcolina, si ha

Ach che la degrada a dare colina e acido acetico. I farmaci che inibiscono la AchE sono

inibitori che possono essere reversibili o irreversibili. Quelli irreversibili sono detti tali

è

quando il loro tempo d’azione molto lungo e il nostro organismo per ripristinare l’attività

dell’enzima deve risintetizzarlo. Ci sono inibitori che presentano il gruppo carbammato e

altri che non presentano tale gruppo carbammato. Ci sono dei composti di origine naturale

in grado di inibire tale enzima. Si ha per esempio la fisostigmina e la geneserina.

Contengono il gruppo carbammato: OCON. Sono inibitori della AChE reversibili. Ci sono

dei composti di sintesi che agiscano in modo reversibile. Per esempio la neostigmina che

ha gruppo aromatico con testa ammonio quaternaria che ricorda quella della Ach e poi ha

un gruppo carbammato dalla parte opposta.

Ci sono altri composti di sintesi senza il gruppo carbammato, per esempio edrofonio che

presenta OH al posto del carbammato, poi si ha la Tacrina (per trattamento sintomatico di

alzheimer ma tolto perchè epatotossica) e non contiene il gruppo carbammato. Sono

sempre irreversibili anche questi senza il gruppo carbammato.

RELAZIONI STRUTTURA ATTIVITA’:

A cosa serve il gruppo carbammato? Come agiscono quelli senza il gruppo carbammato?

Neostigmina ha testa ammonio quaternaria legata al gruppo aromatico, ma che distanza

è

deve avere dal gruppo carbammato? La distanza ottimale quando questo si trova in

è

meta rispetto alla testa d’ammonio quaternario. Analogo strutturale la piridostigmina in

è

cui il gruppo ammonico non più all’esterno del gruppo aromatico, ma si trova dentro

è

questo. E il carbammato in meta rispetto all’azoto. Questi agiscono a livello periferico

perchè hanno carica permanente sull’ N. Perciò non possono essere usati per la cura di

è

alzheimer. Servono molecole in grado di passare la BEE. Tacrina stata la prima ad

essere stata introdotta con il nome di cognex, ma poi ritirata dal commercio. Metabolita

è è

della tacrina la velnacrina che inibisce la AchE. Composto con maggiore successo il

donepezil (aricept). Questi composti non contengono la testa ammonica quaternaria perciò

passano la BEE e possono essere usati per il trattamento sintomatico del morbo di

Alzheimer e sono inibitori reversibili. Non hanno nemmeno il gruppo carbammato.

Galantamina ha ammina terziaria perciò il passaggio BEE varia dal rapporto tra forma

È

protonata e forma non protonata. di origine naturale.

Il donepezil riduce anche la velocità di evoluzione della patologia perciò ha anche una

è

funzione neuroprotettiva ed selettivo per la AChE. Molti farmaci invece vanno anche

è

sulla butirilcolina esterasi. Il donepezil invece selettivo.

Questi inibitori sono usati anche nel caso di intossicazione da pachicurari per ripristinare il

tono colinergico. Infatti i pachicurari erano degli antagonisti della sinapsi colinergica.

è

La galantamina ricavata da una pianta detta fiocco di neve.

Come possiamo progettare tali farmaci?

è

AChE stata cristallizzata e fatti raggi X non solo dell’enzima come tale ma anche

dell’enzima complessato con inibitore, perciò sappiamo che aa ci sono nella cavità dove

l’inibitore si lega. Sappiamo dove la ACh si lega nel sito attivo, e sappiamo anche dove la

tacrina si lega. Perciò sappiamo anche il meccanismo di idrolisi della ACH. Nella cavità ci

è

sono 4 aa importanti, triptofano84 (caratterizzato da un gruppo indolico che aromatico

che perciò da interazioni pigreca carica positiva della ach) la porzione rimanente della ach

si dispone dentro la cavità e va in corrispondenza di istidina, serina e glutammato.

Glutammato: coo-

Istidina: imidazolo (due azoti in 1,3)

Serina: Oh è

Questi costituiscono la triade catalitica che necessaria per il meccanismo di idrolisi.

Questi tre aa sono collegati tra loro perche il coo- interagisce con legame H con NH

dell’imidazolo e l’altro azoto forma legame H con OH della serina. Perciò sono concatenati

fra loro e la carica negativa del glutammato presente sul gruppo COO- viene parzialmente

trasferita grazie questi legami H sull’oH serinico. Perciò l’ossigeno di questa serina ha

carattere nucleofilo maggiore rispetto le altre serine presenti nella molecola. Perciò la

serina agisce come nucleofilo, le altre serine invece non possono. Questa serina attacca il

carbonio carbonilico della ACH si forma un intermedio tetraedrico e la serina viene

acetilata e poi si libera la colina. L’attacco perciò provoca una transesterificazione. La

è

ACHe con OH acetilato non più attiva ma in millisecondi il residuo di serina acetilato si

idrolizza ridando OH libero e perciò l’enzima attivo. Perciò i ciclici catalitici di tale enzima

sono molto veloci. Possiamo cercare di rendere meno efficiente questa catalisi

dell’enzima?

Se prendiamo una molecola che ricorda la ACH ma che ha il carbammato invece del

È

gruppo estere dell’ach. necessaria anche la testa quaternaria che interagisca con il

TRP84. L’OH serinico attacca il gruppo carbammato e da luogo all’OH legato al

carbammato, e l’enzima perciò si inattiva. A differenza della ACH per idrolisi del

carbammato sulla serina servono 15-20 minuti, perchè idrolisi molto più difficile rispetto

è

all’estere. I cicli catalitici sono rallentati e perciò l’enzima molto rallentato nel tempo

d’zione, perchè impiega più tempo sia per attaccare la molecola che poi per staccare il

carbammato dall’OH serinico. Perciò facciamo si che tutto funzioni in modo fisiologico ma

molto rallentato nel tempo.

Gli inibitori irreversibili usano stesso meccanismo e contengono il gruppo fosforico:

fosfonati (legame diretto P-gruppo alchilico). OH attacca il gruppo PO3 con eliminazione

del Fluoro e il PO3 rimane legato all’oh serinico e non può essere idrolizzato perchè non ci

sono più gruppi da eliminare. Per idrolizzare il gruppo fosfato legato alla serina la idrolisi

necessita così tanto tempo che viene definita irreversibile perchè richiedere per esempio

è

anche dei giorni. Questo permette una attivazione colinergica troppo prolungata. Questo

il meccanismo dei gas nervini che generano derivati fosfati o fosfonati che determinano

una inibizione di tipo irreversibile dell’enzima AchE.

è è

Il carbonio di un estere SP2 perciò i tre atomi attorno sono planari. Il P invece SP3 ed

è è

tetraedrico e perciò l’attacco nucleofilo parzialmente svantaggiato da parte della forma

è

tetraedrica. Perciò attacci su ibridi SP2 avvantaggiato, perchè si ha meno ingombro

sterico. Per ripristinare enzima in caso di fosfati si deve rompere il legame tra P e O della

serina, ma io ho 4 ossigeni legati al P, perciò come faccio a rompere quello con la serina

di legame? L’attacco dell’acqua va sugli altri ossigeni e libera per esempio i gruppi

isopropilici che lasciano O- legato al P che si comporta come elettrondonatore e rende

ancora più difficile l’attacco nucleofilo da parte di altre molecole di acqua. Perciò il

è

processo di ripristino dell’enzima per idrolisi non più possibile.

Inibitori reversibili senza il gruppo carbammato: metodo d’azione.

Fisostigmina ha gruppo aromatico e carbammato e due gruppi amminici: sono uguali o

diversi? L’atomo vicino al sistema aromatico risente della delocalizzazione della l.p sul

sistema aromatico e perciò sarà molto meno basico rispetto azoto lontano dal gruppo

È

aromatico, perciò solo quello esterno potrà essere protonato a PH fisiologico. così

è

basico questo N che il composto passa poco la BEE. Perciò cosa stato fatto? Hanno

aumentato la lipofilia mantenendo la stessa basicità, e questo ha permesso di aumentare il

passaggio della BEE. Lo hanno fatto sostituendo il gruppo Me sull’azoto con catena più

lunga. Rivastigmina ricorda i composti con la testa ammonica quaternaria, ma in questo

caso si ha una ammina terziaria che riesce perciò a passare la BEE. E la ammina terziaria

può protonarsi e questo permetterà l’azione perchè può interagire con TRP84.

Poi sono stati fatti derivati senza il gruppo carbammato. Donepezil inibisce in modo

è

efficente enzima ed selettivo per la ACHe rispetto la butirril colina esterasi ed ha anche

un effetto neuroprotettivo. Queste molecole hanno in comune la presenza di sistemi

è

aromatici. Perciò il gruppo aromatico essenziale per la interazione con la AChe. Il

residuo di triptofano 84 può interagire sia con la carica del gruppo N+ ma può interagire

anche in modo pigreca pigreca. Perciò queste molecole si insediano al posto della ACh

che non può entrare il sito attivo. Perciò inibiscono l’enzima solo per effetto sterico perchè

si localizzano nel sito attivo. Il donepezil ha il resto della molecola che si trova fuori

è

dall’enzima. Fuori l’enzima c’è un secondo sito che necessario per la aggregazione delle

fibrille beta amiloidi. Questo sito favorisce la aggregazione delle fibrille, il donepezil occupa

anche questo sito e riduce perciò la aggregazione delle fibrille beta amiloidi. La interazione

è

pigreca pigreca tanto più fprte quanto più i due anelli sono diversi: uno elettron ricco e

uno elettron povero e si verifica anche un passaggio di carica. Perciò la interazione

è

pigreca carica positiva molto più forte.

è

Altro composto la huperzina che si trova in erbe cinesi. Si usava come decotto. La

è

huperzina in fase II e si sta cercando di fare analoghi più semplici.

è

Come si arrivati al donepezil? è

Dalla prima analisi effettuata si visto che tra tutti i composti saggiati ce n’era uno

selettivo per AChE anche se a sua attività era trascurabile all’inizio. Se si mette gruppo

nitro l’attività migliora ma il gruppo NO2 può ridursi ad idrossil ammina perciò non va bene

per farmaco. Poi in quel composto c’era un gruppo ammidico facilmente idrolizzabile e poi

è

la molecola molto lunga perciò ha diverse conformazioni per rotazione attorno ai legami.

è

Perciò si cerca di vedere se il gruppo ammidico necessario e poi si cerca di limitare la

mobilità conformazionale.

- ciclizzata l’ammide lineare--> 98nm IC50. Miglioramento attività.

- Gruppo amminico-->chetone: IC50: 530nm: attività viene mantenuta. Perciò si può

togliere la ammide e si ottiene composto con il chetone ciclizzato: 230nm. Così non si ha

è

più la idrolisi. Sono stati cambiati poi i sostituenti sui sistemi aromatic e si ottenuto un

è è è

composto dimetossilico che il donepezil cloridrato che selettivo per ACHe ed attivo.

Questo composto contiene un centro stereogenico e i due enantiomeri hanno uguale

attività, perciò viene venduto come racemo. Il gruppo stereogenico si trova in alfa ad un

gruppo chetonico perciò va in equilibrio con la forma enolica e perciò un enantiomero si

è

trasforma nell’altro, perciò non ha senso capire quale dei due più attivo, perchè

interconvertendosi non posso somministrare uno solo, ma somministro entrambi.

Huperzina contiene un gruppo aromatico con azoto e chetone e non da attività sulla achE.

È è

stato preso il composto inattivo e si cercato di modificarlo con la dimerizzazione.

è è

Questo processo di dimerizzazione molto usato in chimica farmaceutica. (NB non una

bella idea di partire da composti inattivi, meglio modificare quelli già attivi). La huperzina

ha IC50 di 115nm, se lo dimerizzo ho IC50 di 52nm, perciò molto più attivo, ma con

è

leggermente meno selettività che però non trascurabile.

INIBITORI IRREVERSIBILI:

Esteri fosforici: alcuni erano usati in agricoltura, per esempio i pesticidi che ora sono

eliminati perchè molto tossici. Sono esteri dell’acido fosforico, o fosfonati se si ha gruppo

alchilico. Sarin contiene il gruppo F che viene spiazzato dall’oh serinico e si forma un

legame covalente molto stabile con l’enzima. Quando si ha una intossicazione si si

interviene rapidamente si può salvare la persona. Si usa la pralidossima ioduro: testa

ammonica quaternaria che va nel sito con TRP84. E il gruppo ossimico può attaccare il

gruppo fosfato e si forma un prodotto di addizione che permette la liberazione dell’OH

serinico. Però questo avviene solo se si fa subito dopo la intossicazione, per il fatto che se

è

il gruppo fosfato già parzialmente idrolizzato, l’attacco nucleofilo dell’ossima sul gruppo

fosfato non riesce più ad avvenire.

ANTAGONISTI MUSCARINICI:

Ci sono molte applicazioni terapeutiche. Possono provocare:

- riduzione secrezione ghiandolare: danno secchezza fauci come effetto collaterale.

- Antiulcera-->ora abbandonati perchè ci sono altri metodi di intervento che sono più

efficaci.

- Riduzione tono muscolare intestino e tratto urinario-->loro applicazione più importante.

è

Buscopan per esempio uno di questi spasmolitici. Non solo a livello gastrointestinale

ma anche urinario. Usati per incontinenza urinaria.

- Midriatici e cicloplegici: dilatazione pupilla (atropina) e paralisi della struttura ciliare.

- Effetti sul SNC-->antiparkinsoniani.

Per la maggior parte sono attivi a livello periferico, alcuni a livello SNC quando passano la

BEE.

ANTIPARKINSON:

Ora sono meno usati perchè ci sono altre possibilità di intervento terapeutico. Nella vie

negrostriatale si hanno due vie: una diretta e una indiretta. Nel parkinson entrambe

ipofunzionanti. Sinapsi dopaminergica D2 (recettore inibitorio). Quando si attiva il D2 si ha

inibizione del neurone colinergico a valle e si blocca la via indiretta. Nel parkinson

scompaiono i D2 e perciò non si blocca l’interneurone colinergico e perciò si ha

iperattivazione della via colinergica, perciò noi dobbiamo bloccare questa via per curare il

parkinson. Nel parkinson manca la dopamina perciò si ha mancanza della attività del D2

che non riesce a bloccare l’interneurone colinergico.

MECCANISMO A LIVELLO CARDIACO CON ANTAGONISTI:

è

A livello cardiaco il ritmo regolato dal sistema adrenergico (usa adrenalina che attiva i

è

recettori adrenergici beta1 che aumentano la frequenza). Questo bilanciato da un

sistema inibitorio colinergico che usa gli M2. Se si ha scompenso del ritmo cardiaco

possiamo usare agonisti beta, oppure possiamo bloccare gli antagonisti M2, che perciò

sono usati con effetto antibradicardico. Si usano però soprattutto gli agonisti beta1.

LIVELLO SECRETORIO:

Nervo vago quando arriva a livello gangliare si hanno recettori M1, il vago innerva sia

recettori M3 sulla parete gastrica che M1 dei mastociti. Se si attiva il nervo vago ho rilascio

di succo gastrico nello stomaco sia grazie attivazione M3 e M1 che provocano rilascio di

istamina che va suH2 della cellula parietale che comporta rilascio di succo gastrico. Perciò

se voglio intervenire sul sistema muscarinico devo inibire M1 che regolano sia l’attivazione

dei recettori M3 che poi il rilascio di istamina. E poi se io bloccassi M3 bloccherei M3 di

tutto organismo perchè sono molto diffusi, mentre gli M1 a livello periferico sono molto

meno diffusi. Perciò meglio bloccare M1. Si usa la pirenzepina. Come farmaci antiulcera

possiamo usare anche antagonisti selettivi H2 per istamina.

Che prototipi si possono usare per ottenere farmaci che agiscano a questi livelli?

ATROPINA.--> estratta da atropa bella donna. Ha una porzione alcolica (tropanolo) e

è è

acido tropico. La atropina un racemo. In natura si ha il composto Josciamina che la

è

atropina levogiro. Quanti centri stereogenici ci sono? L’anello tropanico

simmetrico.perciò nella atropina ho un solo centro stereogenico. -log--> indica che il valore

è è

più alto quello che necessita di meno dose, perchè il valore riportato quello che si trova

è

all’esponente. La forma S sarà l’eutomero, ovvero quello più attivo(9.38). Perciò

è è

all’esponente avrò 10exp-9.38. La dose richiesta bassissima. Distomero R.

Se nn ho il gruppo OH ottengo 6.95, ovvero ha attività come il distomero, perciò il gruppo

è

OH fondamentale per l’attività della molecola, perciò nei vari processi di sintesi si dovrà

sempre mantenere la funzione ossidrilica o un gruppo in gradodi dare un legame idrogeno.

è È

Altro composto che ricorda la atropina la scopolamina o Ioscina. enantiomero levogiro

e ha una differenza marginale con la atropina. Nel gruppo tropanico si ha gruppo

epossidico, ma la molecola rimane lo stesso simmetrica. Il centro asimmetrico ha

configurazione S. Si ha atomo di azoto terziario perciò equilibrio tra forma protonata e

forma non protonata perciò avranno anche effetto a livello SNC. Se voglio usarli solo come

spasmolitici come posso fare? è

Ci sono composti di semisintesi che derivano da quello naturale, e si trasformata

l’ammina terziaria in un sale d’ammonio quaternario con carica permanente e perciò si

hanno solo effetti periferici perchè non passano la BEE.

Buscopan-->butilscopolamina. Non passa BEE perciò ha solo gli effetti periferici.

è

La parte difficile da sintetizzare il gruppo tropanico: si parte dal gruppo 3 alfa tropanolico

e si sono messi acidi diversi quali per esempio acido mandelico-->omatropina bromidrato.

Partendo dalla tropina, riesco in qualche modo a trovare la porzione che ricorda la ACH?

è

La ach sale quaternario, ma anche la atropina posso renderla tale.

La funzione esterea della atropina ricorda quella della ACh. Se sostituisco i gruppi H della

è

ACH e metto gruppi lipofili posso trasformare la ach da agonista ad antagonista. Questo

quello che ha fatto la natura mettendo il gruppo aromatico. Che differenza ha la atropina

è

con la ach? La distanza tra i gruppi funzionali non la stessa: nella atropina si hanno 3C

è

nella ach se ne hanno due, ma essendo una struttura rigida la atropina, la distanza non

troppo più grande. è

Se voglio generare composti più semplici dobbiamo chiederci se il gruppo tropanico

fondamentale per l’attività:

- si può eliminare il ponte etilenico-->ottengo sistema monociclico con anello a 6.

- Anello a 5. è

Ma l’anello a 5 e a 6 servono? Si provato a fare composti lineari che sono molto più

è

semplici di quello di partenza e se R’ lipofilo sono antagonisti--> questi sono i composti

antagonisti di sintesi, che devono necessariamente avere il gruppo OH, o un gruppo che

dia legame ad idrogeno.

Antimuscarinici di sintesi sono ottenuti:

- Disconnesione molecola di atropina

- introduzione di gruppi lipofili sulla ach. (aromatici, benzenici o ciclici)

X= Oh, CONH2 (da legami H)

R e R’--> gruppi lipofili

Y= esteri (come nella ach), eteri (così sono piu stabili al metabolismo) oppure gruppo CH2.

Si può avere una varietà strutturale notevole.

Sull’azoto si mettono normalmente i gruppi CH3 perchè danno più attività, perà possono

essere inglobati in anelli a 5 o a 6 che non modificano molto l’attività della molecola.

Questi farmaci sono usati soprattutto come antiparkinson, perciò servono i gruppi

necessari per bloccare i muscarinici, ma si cerca di massimizzare la lipofilia dei composti,

così che riescano a passare la BEE.

Composti antiparkinson: hanno gruppi lipofili con azoto basico incluso in anelli a 5 o a 6, il

gruppo OH che serve per la funzionalità. è

BENZTROPINA (congentin)--> deriva dalla atropina, che stata modificata per renderla

è

molto più lipofila e più resistente all’idrolisi. Il gruppo estereo stato sostituito da un ponte

etereo.

SVILUPPO DI ANTIMUSCARINICI SELETTIVI: è è

Pirenzepina--> non contiene centri stereogenici ma chirale. Come possibile? Questo

avviene perchè i due anelli benzenici non risultano essere planari, e poichè non sono

identici fra loro, non potrò avere immagini speculari.

Se il farmaco deve agire a livello periferico bisogna impedire l’attraversamento della

barriera ematoencefalica, per evitare in questo modo gli effetti collaterali.

17/10/2013

Gli antagonisti visti negli appunti precedenti non sono in grado di andare a riconoscere i

vari sottotipi di recettori muscarinici.

è

La pirenzepina in grado di selezionare i recettori muscarinici in base al loro sottotipo. I

due anelli laterali sono fatti da sei atomi, quello centrale invece ne ha 7. Ha un pendaglio

è

laterale con la parte basica della molecola. L’azoto con la PKa più alta quello che sarà

È è

più basico. l’azoto legato al CH3 a possedere la funzione basica. Questa molecola da

è

mettere in relazione alla imipramina che un antidepressivo (perciò sarà in grado di

andare ad agire a livello del SNC). La pirenzepina ha solo attività sugli M1 muscarinici. La

è

imipramina in grado di interagire con una serie di sistemi recettoriali diversi, e non solo

con i recettori muscarinici. Recettori istamina, dopamina, adrenalina, e muscarinici. Su tutti

è

questi sistemi recettoriali si comporta come antagonista, ma l’attività antimuscarinica

molto minore rispetto l’attività sugli altri sistemi. Queste due molecole hanno lipofilia

è

completamente diversa. LogP definisce la lipofilia della molecola, tanto più alto, tanto più

è è

la molecola lipofila (il logP espresso come rapporto tra solubilità in ottanolo/solubilità in

è

acqua, perciò più alto, più la molecola risulterà essere presente nell’ottanolo). La

è

imipramina molto più lipofila e quindi ha un valore molto maggiore di logP. La

è

pirenzepina potrà andare solo a livello periferico, poichè risulta essere poco lipofila ma

invece idrofila, e perciò non riesce a passare la BEE. Per avere farmaci attivi a livello SNC

serve lipofilia compresa tra 2-4. Se logP<2 non passa la barriera ematoencefalica. Se

LogP>4 si distribuisce troppo rapidamente a livello di tutti i tessuti lipofili e quindi non

riesce a rimanere a livello del SNC per il tempo necessario per svolgere la propria

funzione. è È

Il fatto che la pirenzepina non passi la BEE un bene o un male? usata come

antiulcera. Ma se andasse a livello della BEE che effetti creerebbe? Sono degli effetti

collaterali che noi possiamo tollerare o no?

Se fossimo in grado di avere farmaco agonista per i recettori M1 potremmo trattare la

sintomatologia del morbo di Alzheimer. Se gli agonisti sono importanti per il trattamento

dell’alzheimer, se noi avessimo un antagonista come la pirenzepina che arriva a livello

centrale sarebbe molto grave perchè creerebbe effetti collaterali quali la perdita di

è

memoria che tipica del morbo di alzheimer. Perciò la pirenzepina non deve

assolutamente andare a livello del SNC.

è è

PIRENZEPINA: una molecola chirale--> non sovrapponibile alla sua immagine

speculare. Noi di solito parliamo di centro chirale, ma la chiralità deve essere riferita alla

molecola in toto. Ha più senso parlare di centro stereogenico, ovvero in grado di generare

delle molecole stereoisomeriche tra loro. Una molecola può essere chirale anche se non

è è

ha un centro stereogenico. La chiralità dovuta al fatto che il sistema triciclico non

è è

planare ma ad ali di farfalla, ovvero l’angolo diedro di 120°. Perciò potranno sporgere

in due diverse direzioni i due gruppi. Questo comporta l’avere due molecole che sono tra

loro speculari ma non sovrapponibili.

I due enantiomeri sono separabili o no? Dipende dalla barriera energetica che li separa. In

è

questo caso la differenza di energia tra i due tale che non sono interconvertibili a

temperatura ambiente, e per questo motivo a temperatura ambiente non si ha l’equilibrio

è

tra le due molecole, che per questo motivo saranno tra loro separabili. Questo stato

È

scoperto in modo del tutto casuale. stato osservato che la molecola ha due enantiomeri

è

di cui uno attivo e uno non attivo, ed stato osservato grazie a degli studi di binding su dei

è

recettori. Ovvero sono state sintetizzate le molecole e si visto come ce ne fosse una con

attività molto maggiore che era l’eutomero. Si parla di atropoisomeria--> per mancanza di

rotazione attorno ad un legame singolo. Lo stesso fenomeno di atropoisomeria si osserva

è

con la telenzepina cloridrato che una molecola con attività antagonista sui recettori M1

ed effetti periferici. Si osserva come nella telenzepina si abbia una barriera energetica tra i

due atropoisomeri pari a 35 Kcal/mol e questi avranno diverse attività sui recettori. Per

questo motivo uno dei due sarà l’eutomero. è

Nella slide con la serie di molecole di cui riportato il rapporto M/IM; IM--> indica

l’interazione con tutti i vari recettori con cui ha una interazione la imipramina

(dopaminergico, adrenergico, istaminico, serotoninergico), mentre con M si indica la sola

attività a livello del sistema muscarinico. Se nella imipramina vado ad introdurre un

carbonile ottengo un aumento della selettività sui recettori muscarinici M1. Se poi rendo

ciclico l’anello ciclico rendo quasi tutta la funzionalità muscarinica per i recettori M1 (faccio

un anello dove ho la porzione amminica basica). In base alle modificazioni che faccio

posso rendere maggiore l’attività per i recettori M1 e viene persa man mano l’attività sugli

è

altri tipi di recettori su cui aveva invece attività la imipramina. In questo modo stata

è

ottenuta la pirenzepina. Man mano diminusce il numero maggiore l’attività su un

è

recettore per il fatto che si parla di Ki (costante di inibizione) che espressa in nanomoli.

è

Ovvero si esprime quanto farmaco necessario per andare ad inibire l’attività

è

dell’agonista, e tanto più bassa la concentrazione di antagonista necessario, tanto

maggiore risulterà essere l’attività.

È è

stto osservato che l’introduzione della ammide all’interno dell’anello a 7 atomi,

fondamentale per permettere al farmaco di perdere l’attività nei confronti della imipramina

e acquisire in questo modo una selettività muscarinica per i recettori di tipo M1. La

è

selettività nei confronti dei recettori M1 però una selettività che dipende anche dalla

lipofilia complessiva delle molecole. è

Il sistema triciclico della pirenzepina molto importante per attività antagonista sui

è

recettori muscarinici. Paramentro fondamentale per attività su M1 la presenza di un N

basico che a ph fisiologico sarà protonato. E si deve per forza trovare nella posizione dove

questo si trova nella pirenzepina. Questo azoto protonato a PH fisiologico interagisce con i

recettori M1 grazie ad una interazione di tipo elettrostatico. Poi si deve osservare che la

è

pirenzepina in grado di interagire in modo selettivo con i recettori M1, perchè la

presenza del gruppo carbonilico sfavorisce la interazione con il recettore della imipramina.

La pirenzepina va sui recettori M1 dei gangli parasimpatici del

plesso mienterico che innervano la sinapsi colinergica (che

rilascia Ach come NT) caratterizzata da recettori M3 (sulle

cellule parietali), che regolano il rilascio di H+ da parte di

queste cellule. Oppure i recettori M1 del ganglio parasimpatico

influenzano l’attività delle fibre colinergiche post gangliari che

invece regolano l’attività di altri recettori M1 che si trovano a

livello dei mastociti e in questo modo regolano il rilascio di

istamina, che a sua volta va sui recettori H2 delle cellule

parietali dello stomaco e regolano la secrezione acida gastrica.

Perciò la pirenzepina ha effetto antisecretivo molto importante.

I recettori M3 sono espressi anche a livello di altri distretti

perciò se noi bloccassimo i recettori M3 in modo diretto

avremmo moltissimi effetti collaterali. Questo non avviene con

gli M1 per il fatto che i recettori M1 sono dei recettori che vengono espressi in pochi

distretti del nostro organismo.

Quando si parla di selettività non si intende che si ha attività solo su quel recettore. Un

farmaco può essere marginalmente selettivo, ovvero riconosce un recettore, ma anche

altri. La pirenzepina riesce a legare anche i recettori M1,M2,M3,M4 ma in modo diverso.

Tra M1 e M4 si ha una differenza di circa 10. Spostando la posizione dell’azoto protonato

è

la molecola molto più attiva sui recettori M1, ma i valori sono uguali per i quattro recettori

è

perciò la molecola non più in grado di andare a riconoscere i vari recettori in modo

specifico. Ovvero spostando l’azoto basico, si perde la selettività nei confronti dei recettori

è

M1. Si deve osservare che fino adesso la pirenzepina la molecola più selettiva come

antagonista nei confronti dei recettori M1.

AF DX 116--> l’azoto protonato viene spostato sulla catena laterale e si ha incremento

è

della selettività su M2. Il dato sull’M4 non c’è. Questo composto selettivo per il recettore

M2. Quindi attraverso le modifiche di una molecola, si può arrivare a nuove molecole con

delle selettività dverse.

Questi dati mostrano come sia l’azoto protonato ad essere di fondamentale importanza

per determinare la selettività sui recettori di tipo muscarinico. Infatti in base a dove questo

azoto basico si trova nella molecola, potremo avere delle diverse attività sui vari recettori. è

Pirenzepina e telenzepina sono importanti per attività anti M1 selettiva. E la telenzepina

leggermente più potente. Contemporaneamente alla pirenzepina sono stati scoperti gli

inibitori selettivi per H2, perciò questi hanno soppiantato subito la pirenzepina che perciò

è è

non molto importante in clinica, ma stata fondamentale per riconoscere i recettori M1.

ANTAGONISTI SELETTIVI M2:

Azoto basico spostato sulla catena laterale. AF-DX 116 (sviluppato partendo da delle

modificazioni strutturali della pirenzepina), Imbacina e metocramina: tetramina (quattro

azoti basici)-->scoperta a Bologna.

è

La metoctramina stato il primo farmaco scoperto come antagonista selettivo per i

recettori M2. A livello adrenergico si ha un farmaco simile che ha un ponte di solfuro nella

parte centrale. Nella metoctramina invece si ha un ponte metilenico al posto del ponte di

solfuro e questo ha permesso di spostare l’attività dal sistema adrenergico a quello

è

muscarinico. Si provato a sostituire il sistema aromatico orto sostituito con il metossi

fenile con il sistema triciclico della pirenzepina--> ottenuta la tripitramina: ha quattro gruppi

è

amminici perciò cinetica sfavorevole, per il fatto che il gruppo basico dell’azoto molto

reattivo e avendone quattro viene metabolizzata molto più velocemente questa molecola.

è è

Ma importante perchè molto più selettiva sui recettori M2 in modo maggiore rispetto

alla metoctramina. Sostituire il gruppo orto metossi benzilico con dei sostituenti triciclici si

è

aumenta di molto l’attività sui recettori M2. E il composto anche molto potente oltre che

è

molto selettivo. Quindi la tripitramina stato un importante tool farmacologico.

è è

Il recettore M2 accoppiato in modo negativo con la AC, perciò un sistema negativo e

da effetto bradicardico sul cuore. Perciò possono essere usati come antibradicardici gli

antagonisti M2, però si preferisce utilizzare gli agonisti adrenergici che hanno effetto

antibradicardico, poichè stimolano la tachicardia in modo diretto.

AGONISTI SELETTIVI DEI RECETTORI M3:

4 DAMP e esaidrosiladifenidolo.

Sintesi 4 DAMP.

Trasformazione di una ammina secondaria in terziaria: helsvaider clark. (qualcosa del

genere).

Prodotti più utilizzati:

- atropina--> estratta da atropa bella donna. Come antidoto negli avvelenamenti da esteri

fosforici in associazione al PAM.

è

- Scopolamina--> stata utilizzata per il trattamento di parkinson, ora ci sono molecole di

sintesi è

- Omatropina--> semisintesi. Si ha un acido che forma l’estere che non il tropico ma il

mandelico.

- Omatropina metilbromuro.

- Tolterodina.--> per incontinenza urinaria. Ha oH sul sistema aromatico, e non sulla

catena ,metilica perchè in questo modo si ha una sintesi molto più semplice.

Antagonisti selettivi M3:

- darifenacina

- Solifenacina succinato--> contiene un carbammato invece della funzione esterea, che lo

rende molto meno facilmente idrolizzabile.

Entrambi per la incontinenza urinaria.

Sintesi tolterodina. (vedi quaderno).

Ossifenonio+ grignard (cicloesil bromur magnesio) a -78°C perchè agisco a -78°C e non a

è

temperatura ambiente? Può attaccare l’estere e non il carbonile legato al benzene (che

il gruppo più reattivo, rispetto all’estere). Se invece lavoro a temperature più alte può

andare ance sul grignard. Come arrivo all’ossifenonio? Devo formare un estere. Metodo

migliore: alcol+cloruro acicilico--> ho un idrossi estere che idrolizzato da un COO- (in

questo caso perciò non fanno il cloruro acilico) ma fanno reagire COO- su un derivato

è

clorurato che un buon gruppo uscente. Si ha una trietil ammina che ha caratteristiche

è

simile alle mostarde azotate che formano lo ione piridinio che il gruppo reattivo con

COO-. Se io cercassi di attivare il gruppo COO come COCL (cloruro acilico) dovrei trattare

con SOCL2 che però andrebbe anche sul gruppo oh della molecola.

Metantelina-->hanno due sistemi benzenici uniti da un anello con ponte ossigeno. Sono

dei composti simili all’ach con cui il gruppo metilico della ach sono aggiunti sistemi lipofili

che sono collegati in questo caso da ponte etereo.

Antimuscarinici di sintesi: hanno struttura di base più o meno simile.

POLDINA, sintesi--> se apro l’anello del primo reattivo ottengo una molecola simile

è

all’acido glutammico (rompo legame ammidico). Questo l’estere dell’acido

piroglutammico. (piro--> temperatura alta, perche infatti per cicliczzare lavori a

temperatura alta). lialH4 riduce esteri a oh, ma anche le ammidi ad ammine. Poi reagisci

con formaldeide/acido formico--> ammina 2 diventa 3.

Trasformo alcol nel cloruro e reagisce con il coo- che funge da nucleofilo e ottengo la

poldina come sale d’ammonio quaternario usando il dimetil solfato. Non si usa lo ioduro di

è

metile perchè costa molto di più. Questo l’estere metilico dell’acido solfonico.

Tre cloro ammino piridina+ orto nitro benzoil cloruro+ pyr (come scavenger)--> poi riduco

con H2 e pd/c come catalizzatore. Deve essere molto diffuso il pD per avere più superficie

necessaria per la catalisi. Dopo idrogenazione NO2 diventa NH2. Perchè uso NO2 e

nonNH2? Così evito reazioni spurie che potrebbe dare NH2 con altre COCL di altre

molecole. Perciò così evito reazioni parassite.

Cloruro acido cloro monoacetico--> NH reagisce con il carbonilico del cloruro acilico. Si

forma un intermendio che fai reagire con base organica e ottiene la pirenzepina. Se invece

fai reagire con altro derivato ottieni AF DX 116.

Questi derivati danno problemi con l’assorbimento e la tossicità. Hanno gruppo ammonico

quaternario perciò stanno a livello periferico, ma non si può prevedere quanto vengono

assorbiti. Possono dare azione a livello dei gangli. Effetti collaterali: secchezza fauci,

tachicardia, ritenzione urinaria. Perchè azione antimuscarinica periferica.

Questi antagonisti muscarinici hanno struttura molto simile agli antagonisti dei recettori H1

per la istamina. Perciò possono dar luogo ad effetti collaterali di tipo antiistaminergico.

Quelli che riescono a passare la BEE danno effetto simile agli anti H1 che vanno a livello

centrale e possono dare sonnolenza. Questo avviene quando hanno la componente

antiistaminergica.

SISTEMA ADRENERGICO:

Si usa la noradrenalina come NT endogeno (detta in inglese norepinefrina). N metil

è

derivato la epinefrina detta adrenalina. La adrenalina ha ruolo marginale rispetto alla

è è

noradrenalina. Prima di individuare la nora stata individuata la adrenalina che prodotta

è

da parte delle ghiandole surrenali. Nora NT sinaptico. La adrenalina agisce sui recettori

solo quando le ghiandole surrenali la rilasciano nel circolo sistemico e poi raggiungere i

è

vari recettori, mentre la nora sintetizzata a livello delle sinapsi e immagazzinata nelle

vescicole. Nel sistema colinergico lo spegnimento del segnale avveniva grazie alla ACHE.

Qui avviene grazie a ricaptazione della noradrenalina. Ci sono sistemi proteici che

permettono al NT di attraversare la membrana e essere rimmagazzinato. Solo poco NT

viene degradato. Se nel colinergico aveva senso bloccare ACHE, qui ha senso inibire i

sistemi di ricaptazione--> impatto terapeutico molto elevato per i farmaci antidepressivi.

COMPT--> catecol O metil transferasi

MAO--> monoammino ossidasi. è

Biosintesi della noradrenalina parte dalla L tyr che assunta con la dieta e grazie alla tyr

è

idrossilasi trasformata in L dopa. Questo avviene nel citosol neuronale. Questo

è

intermedio substrato della dopa decarbossilasi che toglie i gruppo carbossilico

trasformandola in DOPA che rimane come tale nelle sinapsi dopaminergiche. Nelle sinapsi

è

adrenergiche ossidata dalla dopamina beta idrossilasi che rispetto al gruppo NH2 mette

in posizione beta un gruppo OH nella configurazione R. Tutti i composti sia agonisti che

antagonisti (con qualche particolarità) hanno questo centro stereogenico con

configurazione R. Nelle ghiandole surrenali la nora viene metilata sull’azoto e si trasforma

in adrenalina.

Se vogliamo potenziare il sistema adrenergico potenziando la biosintesi possiamo

somministrare uno dei precursori. La velocità globale della reazione dipende dallo stadio

più lento visto che abbiamo delle reazioni in successione. Dovremo baypassare lo stadio

è

più lento per incrementare di molto la velocità. Lo stadio lento il primo, perciò anche se

è

metto molta tyr non potenzio molto questi neurotrasmettitori perche la tyr idrossilasi

facilmente saturabile perciò non funziona a velocità maggiore. Posso somministrare L

è

dopa che favorisce la velocità del sistema. Questo molto utile per la cura del parkinson

è

perchè L dopa precursore della Dopamina. Ma L dopa può anche aumentare l’attività

dell’adrenergico, anche se in misura minore rispetto all’effetto che ha sul sistema

È è

dopaminergico. nel granulo che la dopamina strasformata in noradrenalina. Quando

arriva lo stimolo grazie al rilascio di nora si ha interazione con recettori presinaptici e post

è

sinaptici, in parte ricaptata e immagazzinata pronta per essere rilasciata di nuovo. In

parte degradata dalle MAO che si trovano sulla parte esterna dei mitocondri, oppure per

azione delle COMPT.

Trasformazioni metaboliche della nora:

- MAO: esistono in due isoforme: MAO a e b. Sulla nora agisce la A, sulla dopamina la B.

La mao a trasforma la nora in idrossialdeide e poi in idrossi acido, oppure ridotta a diolo

invece che idrossi acido. Ma il diolo si forma molto poco.

- COMPT-->metilano OH sul gruppo catecolico e l’attacco avviene soprattutto sull’oh in

è

meta. Quello in meta il più importante per la interazione con i recettori, ecco perè la sua

metilazione porta alla perdita di attività.

Si può intervenire su mao e comt per potenziare il sistema adrenergico. Questo vale sia

per la nora che per la dopamina. Infatti i farmaci inibitori delle MAO a sono molto potenti

farmaci antidepressivi. Gli inibitori delle mao B sono usati come alternativa al

potenziamento dopamina per il morbo di parkinson.

Se inibisco le COMT posso potenziare il sistema adrenergico.

è

Poiche oh in meta quello necessario per avere l’attività biologica, se io lo modifico in

è

modo tale che questo possa agire sul recettore ma non più compatibile per l’interazione

è

con le COMT non viene più disattivato. Questa strategia usata per gli agonisti dei

è

recettori beta per la cura dell’asma (ventolin-->salbutanolo). Il gruppo OH del ventolin

trasformato in CH2OH. Solo OH in meta. Questo permette di interagire con i recettori beta

ma non con le comt e perciò si può avere in questo modo un emivita maggiore. Altra

è

trasformazione bioisosterica che si può fare la NH2 che però non dava le corrette

è

interazioni, perciò stata falla la formammide al posto dell’oh. Cosi si mantengono i

legami idrogeno necessari per interagire con il recettore, ma sono perse le interazioni per

la degradazione da parte delle comt. è

Nel caso del sistema adrenergico, aspetto interessante che tutti i recettori sono

accoppiati a proteine G. In diverso modo e con diverse proteine G, ma tutti sono

È

accoppiati. Architettura molecolare a 7TM. una ammina biogena e perciò sul terzo

dominio di TM si avrà aspartato che da interazione con l’ammina. E sul terzo loop

intracellulare si avrà l’accoppiamento con le G proteins.

Recettori adrenergici inizialmente divisi in alfa e beta e poi ulteriormente suddivisi. Sono

composti che agiscono da agonista o antagonista su questi vari recettori. Perciò si deve

capire quali sono le interazioni con i vari sottotipi per ottenere in questo modo la selettività.

MODELLO INTERAZIONE NORA CON I RECETTORI.

Nh3 CARICO positivamente interagisce con l’aspartato presente nel terzo TM. è

Il gruppo catecolico interagisce con due residui di serina e il gruppo aromatico

importante perchè interagisce con la PHeala grazie ad interazione pigreca pigreca.

Le interazioni nel sito ortosterico dei recettori gli aa sono molto conservati, perciò dovrò

introdurre delle interazioni aggiuntive con il recettore per favorire interazione con un

recettore piuttosto che con un altro. Non devo agire sulle interazioni principali.

è è

Altro aspetto interessante che la nora in grado di interagire con dei recettori attivandoli

e con altri dando effetto inibitorio. Perciò serve una selettività d’azione dei farmaci. Perche

il nostro organismo può selezionare quali vie vuole attivare o spegnere, mentre il farmaco

va in tutti i distretti, perciò devo far emergere una selettività verso un determinato

recettore.

I vari sottotipi saranno accoppiati a diversi tipi di G proteins. L’attivazione dei recettori alfa1

porta ad attvazione cellulare. Alfa2 (sopratt quelli a SNC) portano ad inibizione cellulare

perchè associati in modo negativo alla adenilato ciclasi.

I recettori beta invece sono tutti accoppiati a proteine Gs e attivano la adenilato ciclasi e

perciò aumento AMPc e perciò effetto attivatorio.

I beta1--> cardiaci.

Beta2--> livello albero respiratorio, bronchiale

Beta3--> adipociti: effetto la idrolisi dei grassi con formazione di acidi grassi e glicerina che

poi vanno nella beta ossidazione per produrre energia.

Contro asma si usano antagonisti beta2. Devono essere selettivi per beta2, perchè se

andassero a livello b1 otterrei bradicardia.

Anti b1 si usano come antiaritmici e non devono andare a livello dei beta2 perchè se no si

provoca un broncospasmo.

18/10/2013:

Nei recettori adrenergici si ha la presenza di 7TM e si ha la presenza, oltre che di un

residuo di aspartato nella sequenza proteica (nel terzo TM), si ha la presenza di zone che

garantiscano la formazione di legami H con il ligando.

Alcuni recettori adrenergici sono stati cristallizzati sia in presenza di ligando che senza

ligando. Questi modelli sono stati generati attraverso una interazione con i recettori della

è

rodopsina che sono simili a quelli adrenergici, poi però stato utilizzata l’analisi a raggi X

che ha permesso di ottenere delle analisi più precise riguardanti la struttura di tali recettori.

In base al tipo di recettore si avrà un accoppiamento diverso con le G proteins. Servono

dei composti in grado di agire in modo selettivo sui vari sottotipi che avranno degli effetti

opposti gli uni rispetto agli altri. Le differenze riguardanti le attività di tali recettori saranno

dovute al fatto che sono associati con delle G proteins diverse. I recettori alfa 2

principalmente sono accoppiati a Gi. Sono dei recettori presinaptici con funzione

regolatoria e agiscono con meccanismo di feed back negativo sul rilascio di NA e

Adrenalina. Se vogliamo diminuire il tono adrenergico ci servono agonisti per i recettori

alfa2. I recettori beta 1,2,3 invece devono le loro diverse funzioni al fatto che sono

distribuiti in diverse parti dell’organismo. I recettori alfa 1 sono eccitatori. Si usano agonisti

alfa1 in caso di ipotensione, perchè l’attivazione dei recettori alfa1 fa in modo di ottenere

vasocostrizione. Si usa per esempio adrenalina che causa vaso costrizione e quindi in

questo modo un aumento pressorio, ecco perchè nel caso di anafilassi (che provoca

ipotensione) viene subito somministrata la adrenalina. Gli alfa1 agonisti possono essere

utilizzati come decongestionanti nasali e anche come potenziamento degli anestetici locali,

perchè causano vasocostrizione e blocco della dispersione dell’anestetico. Sono in grado

anche di comportare stimolazione cardiaca.

Agonisti alfa 2--> se colpiamo in modo specifico il sottotipo alfa2a sono usati come

antiipertensivi, per la cura del glaucoma e come analgesico sedativi e anche per la cura di

disturbi dell’attenzione. Alcuni recettori alfa2 a livello periferico, in alcuni sottotipi sono

eccitatori, in alcuni casi agonisti per questi recettori sono antiipertensivi, infatti bloccando il

rilascio di adrenalina grazie ad un meccanismo di feed back negativo, permettono di

diminuire l’effetto vaso costrittorio mediato dalla adrenalina, o dalla noradrenalina. Ma

come anti ipertensivi si preferisce usare antagonisti alfa1. Perciò gli agonisti alfa2a non

trovano largo impiego nella cura della ipertensione.

RICAPITOLO DELLE FUNZIONI:

Alfa1 agonisti sono usati per:

- curare la ipotensione--> causano vasocostrizione che induce in questo modo aumento

della pressione

- Decongestionanti nasali-->bloccano la iper produzione di muco e causano vaso

costrizione nasale.

- Potenziamento anestetici locali

- Stimolanti cardiaci

Alfa1 antagonisti:

Usati per:

- cura della ipertensione

- Emicrania da vasocostrizione

- Iperplasia prostatica benigna

- Aritmie

Alfa2 agonisti:

Usati per:

- cura ipertensione (sottotipo alfa2a-->inibisce la vasocostrizione perchè bloccano il

rilascio di adrenalina)

- Analgesia e sedazione

- Glaucoma (bloccano la produzione di umor acquo e permettono di diminuire la pressione

intravitreale)

- Disordini attenzione

Antagonisti alfa2:

Usati per:

- cura della ipertensione (ci sono dei recettori alfa 2 che sono eccitatori, perciò si deve

andare a bloccare tali recettori)

- Iperplasia prostatica

- Decongestionanti nasali (blocco della secrezione di muco e favoriscono la vaso

costrizione a livello nasale).

CLONIDINA--> agisce sui recettori alfa 2 a livello centrale. Nel nucleo del tratto solitario e

nel nucleo ceruleo. Ottengo inibizione simpatica con feed back negativo per attivazione

degli alfa 2. Infatti l’attivazione dei recettori alfa2 presinaptici comporta una diminuzione

del rilascio di adrenalina e noradrenalina. Questo comporta vasodilatazione e effetto

antiipertensivo. Questo quando la clonidina va solo sui recettori del tratto solitario, se

invece va anche sui recettori del nucleo ceruleo si viene a verificare anche effetto di

sedazione, perchè si perde la stimolazione adrenergica a livello centrale. La clonidina non

è selettiva rispetto ai vari sottotipi, ma va su tutti i recettori alfa2 in modo indifferenziato. I

recettori del nucleo ceruleo sono di tipo alfa2c, perciò se vogliamo solo la sedazione

dovremmo cercare di colpire questi in modo selettivo.

I recettori alfa2 che si trovano a livello periferico sono quelli che controllano la secrezione

ghiandolare.

RECETTORI BETA ADRENERGICI:

Quando sono attiviti danno:

- rilassasmento muscolatura liscia

- aumento frequenza e della forza di contrazione muscolatura cardiaca

- Termogenesi e lipolisi

Beta 1---> cuore.

Beta2---> trachea-->agonisti beta due selettivi sono antiasmatici. (servono antiasmatici

selettivi per i beta2 in modo da evitare eventuale stimolazione cardiaca. Poichè i farmaci a

nostra disposizione non sono completamente selettivi (perciò non agiscono solo sui

recettori beta2, ma hanno anche componente beta1), si possono utilizzare dei beta2

agonisti somministrati per inalazione che permettono di non raggiungere i recettori beta1

situati a livello cardiaco).

Beta3--> adipociti: sia adipociti bianchi che bruni. Quando attivati generano lipolisi dei

grassi generando acidi grassi e glicerina. Gli acidi grassi vanno nella catena di beta ox

generando calore, oppure organismo immagazzina la energia prodotta come ATP. C’è una

è

proteina disaccoppiante per cui la energia che prodotta dagli acidi grassi permette di non

trasformare tutta energia ricavata in ATP, ma di usarla per mantenere la temperatura del

è

corpo. Questo molto importante per gli animali che vanno in letargo. Perciò la presenza

di questa proteina disaccoppiante permette di avere un processo di termogenesi.

Beta4-->tessuto cardiaco.

AGONISTI ALFA ADRENERGICI: (simpatico mimetici):

L’azione alfa adrenergica agonista può essere ottenuta in vari modi:

- inibendo uptake di NA nelle vescicole che si trovano nella fibra presinaptica. Se la NA

non può accumularsi, questa viene costantemente rilasciata permettendo di avere la

stimolazione della fibra postsinaptica. Si usano delle molecole che si comportano come

falsi substrati, e oltre a bloccare l’accumulo di NA possono anche stimolare il rilascio

della NA dalle vescicole.

- Interferendo con la biodegradazione delle ammine simpaticomimetiche (inibizione delle

MAO e COMT)

- Interferendo con il recettore in modo diretto, perciò si utilizzano degli agonisti dei recettori

adrenergici.

Utilizzando farmaci che agiscono in modo indiretto non dobbiamo aspettarci selettività

È è

d’azione. solo parziale per il fatto che il farmaco non detto che si distribuisca in modo

omogeneo in tutto l’organismo. Perciò dipende dal tropismo e dalla farmacocinetica del

farmaco. Se un farmaco non passa la BEE in questo modo non si avranno effetti centrali.

Se si vuole selettività, bisogna progettare farmaci che siano in grado di andare a colpire in

modo selettivo un solo tipo di recettore. Perciò si userà in questo modo una azione diretta.

è

MAO A lo stesso enzima sia a livello centrale che periferico perciò non potrò usare dei

farmaci che bloccano tale enzima in modo selettivo. Per fare in modo tale che un farmaco

per esempio inibisca solo MAO a livello periferico posso andare ad usare dei farmaci che

non siano in grado di passare la BEE.

FARMACI CHE AGISCONO IN MODO INDIRETTO:

__ inibizione uptake per variazione della permeabilità della membrana___

- IMIPRAMINA: modifica la permeabilità della membrana presinaptica inibendo la

captazione della NA, che viene in questo modo costantemente rilasciata a livello

È

sinaptico. un farmaco antidepressivo. Infatti per la cura della depressione si devono

usare farmaci che stimolino il sistema adrenergico.

- AMFETAMINA--> stimola il SNC. Comporta anche aumento della frequenza cardiaca

(perchè come tutti i farmaci indiretti non ha specificità d’azione). Aumento pressorio.

Blocca uptake di adrenalina e anche dopamina, ma in modo indiretto, provocando una

modificazione della permeabilità della membrana e causa in questo modo continuo

rilascio sia di adrenalina che di dopamina.

- COCAINA-->ha stuttura simile all’atropina. Nell’atropina c’era un piano di simmetria che

permetteva di avere un solo centro stereogenico. Nella cocaina si hanno 4 centri

stereogenici. Perciò si potrebbero avere 16 stereosomeri (due alla quarta), ma in verità

ce ne sono solo 8 perchè ci sono restrizioni di tipo geometrico--> se si fa il ponte con

l’atomo di azoto, i due legami che formano il ponte devono andare nella stessa direzione,

perciò i due centri stereogenici da cui parte il ponte devono avere una configurazione che

permetta al ponte di formarsi. Perciò stabilito un centro si ottiene automaticamente la

configurazione dell’altro.

__stimolazione rilascio di NA dalle vescicole__

- Tiramina--> si trova nei formaggi soprattutto quelli invecchiati. Se si ha aumento

pressorio per la tiramina contenuta nei formaggi si parla di sindrome del formaggio.

- Foledina

- Efedrina

__inibizione degli enzimi che degradano o inattivano il NT__

- Tranilcipromina--> inibisce MAO A e B. Ovvero inibitore non selettivo.

- Pirogallolo--> inibisce COMT. Ha un nucleo catecolico modificato, ovvero con un OH in

più e riesce per questo ad interagire con le COMT che lo riconoscono ma non sono in

grado di trasformare questa molecola. Infatti le COMT normalmente mediano la

metilazione del nucleo catecolico. La presenza del gruppo OH in più blocca l’attività

dell’enzima.

__stimolazione diretta del recettore__

- efedrina--> ha azione dualistica--> va sui recettori adrenergici e permette anche di

aumentare il rilascio di NT. Perciò sia azione diretta che indiretta.

- fenilefrina

Agonisti alfa 1--> per la cura della ipotensione e decongestionanti nasali.

è

Agonisti alfa2--> rilevante il sottotipo su cui si agisce. Infatti in base al sottotipo su cui

agiscono si possono avere degli effetti diversi.

Se vogliamo costruire farmaci che vadano in modo selettivo su un determinato tipo di

recettore possiamo agire in diversi modi.

- composti con struttura delle beta fenetilammine--> hanno gruppo fenile, etile e due atomi

di carbonio. Si fa riferimento alla struttura di NA e adrenalina

- Struttura della imidazolina---> si ha un nucleo di imidazolo: anello aromatico a 5 atomi,

con azoto in 1 (NH) e in 3. Esiste la imidazolidina che non ha alcun tipo di doppio legame

è

nell’anello che perciò non sarà saturo. La imidazolina una situazione intermedia. In cui

si ha un solo azoto con H l’altro invece mantiene il doppio legame. Viene perso l’altro

è

doppio legame, ovvero quello tra i due atomi di carbonio. Il composto di riferimento la

clonidina.

__riferimento alla struttura della NA e della A: fenetilammine:

è

La NA presente come singolo enantiomero nel nostro organismo perchè l’introduzione

è

dell’OH in beta enantioselettivo (ovvero l’enzima che genera la NA lavora in modo

enantioselettivo). Si hanno dei legami singoli perciò libera rotazione che può generare dei

conformeri che sono presenti in soluzione in concentrazioni pari al loro contenuto

energetico, cioè sarà presente in concentrazioni maggiori il conformero che necessita

meno energia per formarsi. Se si guarda la molecola con la proiezione di Newman, si

possono avere conformazioni eclissate e sfalsate (sono quelle con minore contenuto

è è

energetico). Tra le conformazioni sfalsate la migliore quando il nucleo catecolico il più

lontano possibile dal gruppo amminico che si trova vicino al gruppo OH che forma legame

è

H e permette di stabilizzare la conformazione. Questa conformazione detta estesa. I

calcoli dell’energia sono effettuati in modo computazionale, ma sono solo dei calcoli

è

teorici. Per stabilire quale conformazione la migliore, possiamo andare a generare degli

analoghi rigidi in modo da bloccare le varie conformazioni. Tramite l’utilizzo delle

conformazioni bloccate possiamo verificare se il calcolo computazionale fosse corretto. Ma

attenzione, non possiamo calcolare l’energia associata ad ogni molecola, ma potremo dire

è

quale la favorita, e quindi quale molecola risulta essere quelle con il minore contenuto

energetico. Si possono fare diversi composti, nel trans i due gruppi, catecolico e amminico,

sono da parti opposte (mima la conformazione estesa). Il cis mima la conformazione

è

ripiegata. Si vede che il trans molto più potente rispetto al cis. Si può fare con anello a 3

o anello a 4 e i risultati sono molto simili. Quando la NA lega il recettore stabilisce delle

interazioni. Il gruppo NH2 a ph fisiologico si trova come NH3+ e forma legame ionico con

aspartato sul terzo dominio TM. Il gruppo catecolico fa interazioni idrogeno e anche

pigreca pigreca. (grazie all’anello benzenico). In aggiunta a questo si avrà interazione con

OH alcolico legato al CH della catena etilica. Il gruppo NH3+, il gruppo catecolico e OH

secondario sono ben orientati nello spazio, se modifico la configurazione io modifico la loro

è

disposizione nello spazio. Modificando la configurazione non detto che perdo tutte le

interazioni, ma posso perderne una o due. Se ho composti con struttura che ricorda quella

è

della NA, se la configurazione del centro stereogenico R ho una certa attività, se genero

S ho attività simile a quella dei composti senza il gruppo OH, perchè questo non riesce più

a stabilire legami idrogeno con il recettore, perchè si troverà dalla parte opposta rispetto a

quando si trova nella configurazione R.

Questo vale per i composti di natura fenetilammina, secondo la teoria di Easson-Stedman.

è

Non vale per i composti di natura imidazolinica. In questo caso il composto desossi

molto più attivo rispetto R e poi rispetto S.

Per le fenetilammine vale l’ipotesi di Easson-Stedman per cui l’epimero R ha maggiore

attività rispetto all’epimero S che avrà attività simile alla molecola mancante dell’OH

è

alcolico. Quindi la presenza dell’OH importante per permettere la formazione del legame

H con il recettore e quindi per permettere alla molecola di avere attività.

Se vogliamo avere selettività per i recettori, dobbiamo agire su siti diversi da quello

ortosterico, e perciò si devono trovare interazioni aggiuntive. Non devi in alcun modo

cercare di modificare le interazioni ortosteriche, perchè se le modifichi puoi perdere

l’attività di quella molecola sul recettore.

La ipotesi di Easson-Stedman non vale per le imidazoline. Per queste si ha che la

molecola caratterizzata dalla mancanza dell’OH ha reattività maggiore rispetto quella R

che ha attività maggiore rispetto alla S.

RECETTORE ALFA1 ADRENERGICO--> è è

Adrenalina in configurazione R. (la S non attiva perche il gruppo OH alcolico non in

è

grado di dare interazioni idrogeno con il recettore). Si provato ad aggiungere un gruppo

metilico al C che lega il gruppo NH2, pensando che questo potesse dare delle nuove

interazioni con il recettore (perchè magari si situava in una sacca lipofila) oppure andava a

È è

dare repulsione sterica. stato osservato che non in grado di aggiungere alcuna

interazione, per quanto riguarda il recettore alfa1. Nel caso del recettore alfa2 il gruppo

metilico occupa una sacca lipofila, perciò in questo recettore ho ottenuto una ulteriore

interazione che permette in questo modo di generare composti con selettività maggiore

per il recettore alfa2. Perciò si può ottenere un aumento di selettività per i recettori alfa2

aggiungendo un metile sul carbonio che reca il gruppo amminico.

è

Nel caso dei recettori alfa adrenergici di fondamentale importanza la presenza del

gruppo catecolico. Il gruppo catecolico può in alcuni casi mancare per l’interazione con i

recettori alfa1, ma non può mai mancare per i recettori alfa2.

è

L’alcol secondario importante e anche la configurazione di tale centro stereogenico.

(deve essere R).

L’introduzione del gruppo metilico sul C recante il gruppo amminico permette di

aggiungere un centro stereogenico alla molecola di metilnoradrenalina che potrà avere

perciò quattro stereoisomeri.

RELAZIONE STRUTTURA ATTIVITA’ DELLE FENETILAMMINE:

è

- Il gruppo c importante per la selettività, se aggiungo gruppo lipofilo aumento la

selettività per alfa2, perchè nel recettore alfa2 si ha la presenza di una tasca lipofila che

invece manca nei recettori alfa1. Il sostituente deve essere un gruppo metilico.

è

- Il gruppo d invece importante per la selettività per alfa o beta, in base al sostituente che

si mette sull’azoto. Se si mette gruppo isopropilico e tert butilico si ha selettività per i

recettori beta e si elimina la attività sui recettori alfa.

- Gruppo a--> non può mancare l’oh, e questo stereocentro deve avere configurazione

alfa.

- Gruppo b--> il catecolo può mancare in alcuni farmaci che interagiscono con i recettori

alfa1, ma non può mancare quando si cerca interazione con i recettori alfa2.

AGONISTI ALFA1 SELETTIVI:

Metoxamina--> ha il CH3 in posizione c che avevamo detto essere necessaria per avere

attività alfa2, ma mancando il gruppo catecolico, ritorna ad essere alfa1. Perciò per avere

attività alfa2 devi avere contemporaneamente la presenza del gruppo catecolico e del

CH3.

Si parte dalla struttura della NA e si analizzano le conformazioni che si generano grazie le

rotazioni attorno ai legami chiamati a e b. Ruotandoli si modifica la disposizione di OH e

NH2. Queste conformazioni varie hanno stesso peso nell’attivazione dei sottotipi

recettoriali? Si devono generare analoghi ciclici che possano mimare una conformazione

rispetto ad un’altra per valutarne in questo modo l’attività. Gli analoghi ciclici permettono di

andare a creare delle molecole che sono bloccate in una conformazione e perciò se ne

potrà valutare l’attività.

- introdotto atomo F--> elettronattrattore, perciò elettron ricco, perciò attorno preferirà

avere gruppi elettronpoveri, perciò tende a stare lontano dal gruppo OH. Sarà favorita la

conformazione con OH lontano dal F, in questo modo ottengo preferenzialmente una

determinata conformazione, nonostante non abbia utilizzato alcun tipo di ciclo per

bloccare la conformazione. Posso mettere l’atomo di F in posizioni diverse sull’anello

catecolico. 6 F norepinefrina oppure 2F NE. Queste però sono ipotesi, perchè le

conformazioni non sono bloccate, ma possono ancora girare, ovvero potrò dire che

preferenzialmente avrò una o l’altra struttura, ma non avrò al 100% una sola delle due.

Per questo motivo introduco un ciclo tra due atomi di carbonio bloccando la

conformazione. NE ha attività uguale su alfa 1 e alfa2 perchè posso avere libera

rotazione sui legami e quindi avrò una coesistenza delle varie conformazioni, anche se

posso dire che sarà presente in conformazione maggiore quella caratterizzata dal minore

contenuto energetico. Invece generando i vari analoghi a conformazione bloccata posso

fare in modo di andare a stabilire su quale recettore l’attività risulta essere massima, da

parte di ogni conformazione. Gli analoghi così generati non sono completamente

bloccati, poichè introducendo un ciclo si blocca la rotazione attorno ad un legame, e non

attorno ad entrambi i legami a e b. Per questo sono stati fatti sistemi triciclici, che

permettono il blocco della rotazione attorno ad entrambi i legami--> la giunzione tra

anello a 6 atomi e 5 atomi può essere sia cis che trans.

Nel composto con R1=Me e legame cis in racemo--> ha attività per i recettori alfa2. Ma se

è

separo i due enantiomeri, l’enantiomero R,R ancora più attivo sui recettori alfa2. (i due

stereocentri sono i C di giunzione tra l’anello a 6 e l’anello a 5. Mentre S,S ha meno

selettività per gli Alfa2. Perciò R, R ha sia alta potenza (ha Ki bassissima) che selettività

alta per i recettori alfa2. è

Posso fare lo stesso procedimento per il legame trans. La selettività del trans ancora per

è è

gli alfa2, e si nota che R,S quello più potente, anche se meno potente rispetto al

conformero cis R,R.

IMIDAZOLINE--> è

La struttura generale una struttura con nucleo imidazolinico, sistema aromatico e ponte

di collegamento che può essere un CH2 (come nella nafazolina che ha azione

è

prevalentemente periferica), oppure può essere un NH (come nella clonidina che

antiipertensiva e ha azione a livello centrale).

Nella clonidina si può avere prototopismo per cui atomo di idrogeno migra da un azoto del

nucleo imidazolinico all’azoto che fa da ponte. Se protono uno di questi atomi di azoto la

carica positiva si delocalizza su tutta la molecola grazie al prototropismo, questo non può

avvenire con la nafazolina.

Per la clonidina si potrà perciò parla di struttura imino-imidazolinica--> struttura in cui il

è

doppio legame tra C dell’anello imidazolinico e l’azoto che fa da ponte. Si parla invece di

ammino imidazolina, quando il doppio legame rimane dentro l’anello a 5.

I composti che presentano il ponte con CH2 si comportano come agonisti a livello

periferico e sono usati come decongestionanti nasali e agiscono sui recettori alfa1

postsinaptici provocando vasocostrizione in modo diretto. (nafazolina). Composti invece

caratterizzati dal ponte amminico superano la BEE perchè si può avere la delocalizzazione

della carica positiva del gruppo amminico che si protona a PH fisiologico e agiscono sui

recettori alfa2 a livello centrale e determinano in questo modo vasodilatazione periferica e

ipotensione, perchè bloccano la stimolazione adrenergica proveniente dal centro.

COMPOSTI DI PRIMA GENERAZIONE:

Sono usati come antiipertensivi ma causano ipotensione ortostatica, sedazione e riducono

la gittata cardiaca. Ai farmaci di prima generazione appartiene per esempio la clonidina

è

che caratterizzata dalla presenza dell’anello imidazolinico e dalla presenza del ponte

amminico. Il nucleo imidazolidinico ha uno degli atomi di N dell’anello che può essere

è

trasformato in O o CH2, ma l’importante che uno dei due venga mantenuto.

COMPOSTI DI SECONDA GENERAZIONE:

Sono utilizzati come antiipertensivi e come diuretici perchè bloccano la pompa Na/H+ che

si trova a livello renale provocando un aumento della escrezione di potassio e riducendo il

riassorbimento di Na. Provocano un aumento del rilascio di insulina e per questo motivo

provocano effetti centrali negativi nella depressione, gli antagonisti perciò sono

potenzialmente utili come antidepressivi.

Si può fare un paragone tra struttura imidazolinica e struttrura fenetilammica?

Tra gruppo catecolico e N si ha una distanza simile a quella presente nella clonidina.

Ovviamente queste distanze variano in base ai conformeri considerati. La clonidina ha

è

struttura in cui i due anelli non sono coplanari. L’anello benzenico su un piano e quello

è

imidazolinico su un piano ortogonale. Questo permette di ottenere una distanza tra il

centro dell’anello aromatico e l’azoto pari a 5 angstrong, come nella NA. Ma cosa serve

perchè la clonidina mantenga questa conformazione? Il ponte tra i due anelli non deve

è

ruotare. Questo permesso dal fatto che si hanno i Cl sull’anello benzenico che se

fossero sullo stesso piano dell’anello imidazolinico, darebbero repulsione con gli azoti

è

dell’anello. I clori sono in posizione 2,6. Questa una supposizione sul fatto che

impedisca la rotazione.

Ma come provo che bloccano la rotazione?

Posso generare degli analoghi rigidi per confermare. Introduco un gponte metilenico e

è

confronto l’attività con l’analogo non ciclico e vedo se hanno attività simile. Se diversa

vuol dire che la presenza dei due clori non era in grado di bloccare la rotazione e che

perciò in soluzione avrò la presenza contemporanea di due diverse conformazioni, di cui

una delle due risulta essere meno attiva. Introducendo il ponte metilenico, posso fare in

È

modo di tenere i due anelli coplanari oppure ortogonali. stato visto che quando li blocco

è

in conformazione coplanare la molecola non attiva, perciò potrei pensare che questa

conformazione non ha attività, ma devo accertarlo. Infatti l’introduzione del ponte

metilenico potrebbe bloccare l’attività della molecola e portarmi a fare delle considerazioni

errate. Blocco i due anelli non solo in conformazione in cui sono coplanari, ma anche

quando sono ortogonali e saggio attività anche di questo composto. Questo analogo rigido

è attivo. Perciò non ci sono più dubbi sulla importanza dei due atomi di cloro, che sono

effettivamente in grado di bloccare la conformazione in cui i due anelli sono fra loro

ortogonali. Possiamo modificare la clonidina eliminando uno dei due Cl ma non entrambi.,

è

perciò necessario avere almeno uno dei due Cl per permettere di avere la repulsione

è

elettronica tra i due anelli. Il F molto meno importante del Cl perchè ha raggio atomico

molto minore, perciò ha minore impatto nella determinazione della conformazione. Il

sostituente che noi andiamo ad introdurre sull’anello benzenico deve essere in posizione

orto rispetto al ponte che lo collega con l’anello imidazolinico.

Se si va a modificare la lunghezza del ponte tra anello aromatico e anello imidazolinico si

ha alterazione della attività. In particolare se noi andiamo ad aumentare la distanza si ha

una diminuzione della attività della molecola. In particolare, per qualsiasi modifica si ha

perdita di attività ipotensiva Alfa2, mentre se si ha un Ch2 si mantiene la attività alfa1. Se

si modifica la grandezza dell’anello imidazolinico si ha sempre perdita di attività sia di tipo

alfa 1 che alfa2, se invece andiamo a sostituire un azoto dell’anello imidazolinico non si

hanno modificazioni nella attività.

Composti in commercio:

- adrenalina--> per shock cardidaco e ipotensione e anche in associazione agli anestetici

locali. Viene utilizzata sia come base libera che come tartrato. Somministrata i.m e e.v

è

perchè poco assorbita se somministrata via os.

Sintesi della adrenalina:

partendo dal catecolo. Si genera un intermedio in due step dopo aver fatto reagire il

catecolo con il cloruro dell’acido acetico, si forma un estere e poi si ha la trasposizione di

friess che genera poi l’intermedio. Nella trasposizione di Friess si rompe l’estere e il

gruppo carbonilico va a legarsi direttamente all’anello benzenico. Se poi faccio reagire

con metil ammina genero un ammino chetone che per riduzione chimica genera il

racemato della adrenalina. Il gruppo amminico basico e chetonico sulla molecola lo

rendono molto instabile, perciò devo ridurre in modo immediato, se no otterrei prodotti di

degradazione. Per ridurre la instabilità di questo intermedio, invece di avere un gruppo

chetonico con ammina secondaria, faccio in modo di ottenere chetone con ammina

terziaria, che possa essere trasformata facilmente in ammina secondaria, come nella

adrenalina. Mi serve un gruppo che io possa togliere facilmente dall’azoto amminico.

Posso mettere un gruppo benzilico. Con rottura omolitica per idrogenazione lo posso

togliere in modo quantitativo, e in questo modo genera toluene. Il gruppo benzilico riduce

la reattività dell’intermedio e rende la reazioni più pulita, infatti il gruppo benzilico permette

di andare a delocalizzare la lp dell’azoto e ne riduce in questo modo la basicità. Poi con

acido tartarico faccio risoluzione a arrivo all’eutomero. Infatti con l’acido tartarico posso

ottenere due stereoisomeri che avranno caratteristiche diverse e per questo motivo

potranno essere separati.

Altri farmaci che vengono utilizzati come vasopressori (aumento della pressione) sono:

- fenilefrina (ha struttura simile all’adrenalina, e manca un OH catecolico, e quello presente

è in posizione meta). Può essere somministrato per os, oppure per i.m. Ha pochi effetti

non pressori (cardiaci, bronchiali e centrali).

- Metoxamina--> vasopressore senza azione centrale.

- Metaraminolo-->ha azione sia diretta sui recettori che indiretta (favorisce il rilascio di NA).

Ha perciò azione duale come la efedrina.

Farmaci ipotensivi:

CLONIDINA-->ipotensivo.

Sintesi della clonidina nella forma ammino imidazolinica

Parti dalla 2,6 di cloro benzilammina. Ottengo un benzene con tiurea. Se tratto con CH3I

reagisce solo lo zolfo della tiurea e ottengo un sale di isotiouronio. (metil tiuronio). Il

carbonio può subire attacco nucleofilo da etilendiammina, questo attacco avviene perchè il

è

C parzialmente carico in modo positivo. Ottengo clonidina.

Sintesi numero 2: sintesi della clonidina nella forma immino imidazolinica.

Se voglio generare composti con la struttura 2. Posso partire da anilina con X in 2,6+

solfuro carbonio e agente ossidante (sale iodonio)---> isotiocianato. Se lo cloruro ottengo

un dicloro derivato. Questo composto può ricevere attacco nucleofilo con doppia

espulsione di HCl.

DEXMEDETOMIDINA--> entrata in commercio nel 99. Ha struttura con imidazolo. Ha

È

azione diretta su alfa2c del nucleo ceruleo. usata come analgesico e sedativo. Infatti i

è

recettori di tipo alfa2c si trovano a livello centrale nel nucleo ceruleo che quello che

regola la sedazione.

DECONGESTIONANTI NASALI--> è

Ponte tra sistema aromatico e nucleo imidazolinico un CH2, come nella nafazolina.

Questi hanno attività sui recettori alfa1. Oltre alla nafazolina si hanno anche tetrizolina, in

è

cui il gruppo aromatico costituito da un naftalene. La mancanza dell’azoto a fare da

ponte fa si che la carica positiva si trovi solo sull’azoto dell’anello imidazolinico e quindi

questa non delocalizzandosi su tutta la molecola blocca il passaggio della BEE.

Sintesi--> parti da sistema aromatico. Fai alchilazione fiedel craft usando cloruro dell’aceto

nitrile (monocloro aceto nitrile). Si forma intermedio che fai reagire con etanolo anidro in

cui ho fatto gorgogliare acido cloridrico gassoso. L’h+ dell’acido protona l’N e l’OH fa

attacco nucleofilo e ottengo un sale che può reagire con etilendiammina. Ho due gruppi

uscenti, uno libera ammoniaca e uno libera etanolo.

ANORESSIZZANTI: è

Per avere diminuzione ponderale. L’effetto principale attivazione del SNC. Perciò

provocavano effetti collaterali sul SNC, ora sono eliminati dal commercio. Hanno azione di

agonismo indiretto. è

- Amfetamina--> oltre agli effetti anoressizzanti provoca anche effetti a livello del SNC ed

è è

in grado di provocosare tolleranza e dipendenza. La sua azione indiretta, perchè in

grado di alterare la permeabilità della membrana e quindi aumentare il rilascio di NA.

- Metamfetamina--> stessi usi ed inconvenienti della anfetamina.

è

- Amfepramone--> caratterizzato dalla mancata riduzione del carbonile. Ha pochi effetti a

livello del SNC e per questo motivo risulta essere molto utilizzato.

- MDMA-->estasi: ha anello aromatico, ponte ch2 ch e poi l’N. L’anello catecolico in

è è

questo caso non serve perciò mascherato. Con un diossano. Infatti l’anello catecolico

fondamentale solo quando si necessita la interazione con i recettori alfa2.

Questi farmaci sono simili all’amfetamina e aumentano attività fisica e l’umore, portano ad

alterazione della percezione e possono causare ipertermia e alterazione della funzione

vascolare e difficoltà respiratoria.

Per quanto riguarda i farmaci adrenergici indiretti (inibitori MAO) e bloccanti uptake NA e

aumento del rilascio:

- gli OH catecolici mancano

- Il CH3 in alfa (ovvero sul carbonio adiacente all’azoto) aumenta affinità per i sistemi di

reuptake e diminuisce azione MAO e COMT.

- Ossidrile in beta diminuisce effetto indiretto (è importante infatti per la sola interazione

con il recettore adrenergico).

ANTAGONISTI ALFA ADRENERGICI

- effetto ipertensivo se utilizzati a livello centrale. Infatti normalmente la stimolazione dei

recettori centrali ha effetto ipotensivo, se io li blocco ottengo effetto opposto, ovvero

ottengo un effetto ipertensivo.

- antiipertensivo se effetto periferico-->antagonisti del recettore alfa1. Normalmente la

stimolazione del recettore alfa1 ha effetto ipertensivo, perciò utilizzando degli antagonisti

si ottengono effetti opposti.

Questi farmaci vengono utilizzati come antidepressivi quando l’azione si esplica a livello

centrale.

Metodi d’azione:

- prevenzione del rilascio di NA dai depositi presinaptici e interferenza dell’accumulo della

NA a livello delle vescicole dove viene immagazzinata

- Inibizione degli enzimi necessari per la biosintesi della NA

- Blocco dei recettori adrenergici.

__blocco dell’accumulo e del rilascio di NA__

Ci sono composti naturali con questo effetto?

Reserpina e deserpidina sono alcaloidi naturali con tale effetto. Hanno struttura indolica

che ricorda la struttura della serotonina. Causano deplezione del NT dalle vescicole. Come

antiipertensivi e calmanti. La reserpina e la deserpina vengono ricavate dalle radici di

alcune piante di Rauwolfia e causano uno svuotamento delle vescicole dalla NA.

Guanetidina e bretilio sono di sintesi. Il bretilio non solo agisce a livello della NA ma anche

a livello dei canali del potassio, per attività antiaritmica.

è

La guanetidina sintetizzata partendo da un anello a 7 (cicloeptanone)+ idrossil ammina--

è

> ottengo ossima+ acido concentrato--> lattame. Questa reazione chiamata

trasposizione di beckman. Poi con lialh4 riduco ammide ad ammina--> cloruro dell’aceto

nitrile, in questo modo condensano. Poi riduco ad ammina e faccio reagire con un derivato

e ottengo alla fine la guanetidina.

Sia la guanetidina che il bretilio vengono chiamati bloccanti dei neuroni adrenergici e

vengono impiegati per il trattamento della ipertensione.

__composti che inibiscono la biosintesi della NA__

Questi composti si comportano normalmente come falsi substrati. Questi permettono in

è

alcuni casi all’enzima di funzionare lo stesso, ma questo non in grado di andare a

è

generare la NA che il normale prodotto della biogenesi, ma si producono dei derivati che

hanno attività intrinseca e affinità per il recettore post sinaptico minori rispetto alla NA.

è

La tyr si trasforma in L dopa grazie ad una tyr ossidrilasi che facilmente saturabile,

è

perciò l’enzima limitante la biosintesi. L’enzima riconosce i falsi substrati, che non sono

trasformati e perciò questi sono in grado di inibire l’enzima.

è

- alfa metil para tyrosina--> ha un CH3 in posizione alfa ed in grado di inibire l’enzima tyr

idrossilasi.

- CARBIDOPA--> inibisce la dopa-decarbossilasi. La carbidopa ha gruppo metilico in più

rispetto al composto naturale (L-dopa). La seconda variazione riguarda il gruppo

amminico (ho gruppo idrazinico invece dell’amminico). Ci sono due modi diversi di inibire

la dopa decarbossilasi. Uno permette una parziale inattivazione, l’altro invece blocca in

modo definitivo l’attività dell’enzima. Infatti la dopa decarbossilasi può trasformare la alfa

metil dopa (ovvero quella con solo una modificazione, ovvero che presenta il gruppo

metilico in alfa ma non il gruppo idrazinico), e si ottiene un composto con attività minore

rispetto alla NA e per questo si può parlare di falso substrato.

La carbidopa, invece, presentando sia il gruppo metilico in alfa che il gruppo idrazinico,

blocca in modo permanente l’enzima. E’ usata per il morbo di parkinson per evitare che la

è

L-dopa sia trasformata in dopamina a livello periferico. La decarbossilazione PLP

è

dipendente--> piridossal fosfato. Il piridossale la vit B6 con un Oh trasformato in PO4 si

È

parla perciò di piridossalfosfato. il cuore dell’enzima che contiene un gruppo aldeidico

sul PLP. La L dopa contiene il gruppo amminico che reagisce il gruppo aldeidico del PLP

originando in questo modo una immina. Poi si libera CO2 e si forma intermedio imminico

con perdita di Co2. Poi la immina si idrolizza facilemente dando la noradrenalina e

è

l’enzima libero pronto per un nuovo ciclo catalitico. Questo il meccanismo della

decarbossilasi.

Se ho la carbidopa cosa succede? Enzima reagisce con il gruppo idrazinico dando un

è

idrazone. Il legame ora stabile e perciò non si riesce ad avere la coniugazione con il

resto della molecola, perchè il gruppo NH rende il legame molto più stabile. In questo

modo l’enzima viene inibito perchè non può essere rigenerato nella sua forma libera. Se

uso molecola senza il gruppo idrazinico non inibisco completamente l’enzima, ma ne

è

potrei solo diminuire la funzionalità. Infatti questo quello che succede quando utilizzo i

derivati metilati in posizione alfa, ma che mantengono il gruppo amminico. Questi

originano dei derivati della NA che sono meno attivi sul recettore, ma che mantengono una

minima attività basale. Se voglio invece spegnere del tutto la biosintesi e quindi la

consequenziale attività adrenergica devo utilizzare la carbidopa che lega in modo

covalente l’enzima.

INDICAZIONI TERAPEUTICHE DEGLI ALFA ANTAGONISTI:

Alfa1 antagonisti-->

- ipertensione

- Aritmie cardiache

- Iperplasia prostatica benigna--> patologia che colpisce uomo in età più o meno avanzata.

Si ha ingrossamento della ghiandola prostatica in seguito all’azione del

diidrotestosterone. Si può bloccare la 5 alfa reduttasi o agire sullo svuotamento della

prostata con inibitori alfa1.

Alfa due antagonisti-->

Non esistono molecole in grado di antagonizzare in modo selettivo l’attività dei recettori

alfa2.

Ci sono composti che non distinguono alfa1 da alfa2-->

- alcaloidi dell’ergot

- Derivati imidazolinici

- Tetrammine disolfuro.

- Beta aloalchilammine.

I composti di sintesi sono invece selettivi.

Prezosina e derivati sono selettivi per i recettori alfa1.

La yohimbina e derivati di sintesi sono selettivi per alfa2.

Derivati benzodiossanici possono essere selettivi verso alfa1 o verso alfa2 in base ai

sostituenti che ci sono su questo anello benzodiossanico. In base ai sostituenti posso

spostare attività da un recettore all’altro. Diossano-->ciclo a sei con due ossigeni che non

possono essere in posizioni successive se no si parlerebbe di perossidi. Questi derivati

sono 1.4 condensati con un anello benzenico.

21/10/2013

Composti che inibiscono la biosintesi della NA--> si comportano come falsi substrati,

oppure inibiscono l’enzima bloccando il passaggio dalla L dopa alla dopa.

FARMACI CHE VANNO SUI RECETTORI ADRENERGICI SENZA DISTIGUERE ALFA1

DA ALFA2. Sono antagonisti.

- alcaloidi dell’ergot-->

Gli alcaloidi dell’ergot sono dei sistemi complessi che possiamo suddividere in parte

tetraciclica che termina con legame ammidico, parte triciclica con vari sostituenti. Questi

composti sono amidi dell’acido lisergico. Sono amidi complesse in cui si ha la

condensazione di diversi aminoacidi, che vanno a costituire la porzione triciclica. Anello a

5 pirrolidinico della prolina. In base a r’ si avranno diversi tipi di amminoacidi condensati.

Le differenze nei vari alcaloidi sono legate ai vari amminoacidi che si condensano tra loro,

è

poichè l’altra porzione costituita dall’acido lisergico. Questi alcaloidi sono prodotti da un

fungo: claviceps purpurea che si genera sulla segale. La segale infetta si chiama segale

cornuta perchè il fungo genera una serie di cornetti.

Gli alcaloidi possono generare dei farmaci utili in diverse occasioni. La configurazione del

è

centro 8 fondamentale per mantenere l’attività dei composti. Il doppio legame tra 9-10

può essere presente o saturato. Se elimino il doppio legame diminuisco l’attività vaso

costrittiva e aumenta l’attività adrenolitica periferica. Ovvero senza il doppio legame si

comportano di più come antagonisti dei recettori adrenergici. Se si modifica la

configurazione del carbonio in 8 si perde l’attività della

molecola.

__antagonisti alfa1 adrenergici__

- PRAZOSINA--> primo farmaco entrato in commercio come

antiipertensivo.

- Wb4101: ha un anello benzo diossanico con una catena

laterale--> lo rende selettivo per alfa1. Se sull’anello benzo

diossanico si introduce un anello imidazolidinico diventa

selettivo per gli alfa2.

L’amide che lega acido lisergico deriva da una serie di aa diversi che si condensano tra

loro originando delle strutture complesse.

Se voglio generare composti di semisintesi che siano più semplici possono preparare i

È

composti partendo da delle ammine che siano semplici. stata usata la dietilamina che

condensata con acido lisergico ha originato la LSD-->dietilamide dell’acido lisergico. Ha

effetti a livello del SNC che sono molto importanti e porta ad avere delle allucinazioni.

è

Caratteristiche dell’acido lisergico: l’alcaloide di base la ergolina-->ha il gruppo indolico.

Se confronto con dei NT posso vedere le somiglianze e differenze. Serotonina contiene il

gruppo indolico. La serotonina ha un OH in più sul nucleo indolico, mentre la ergolina ha

è

una struttura ciclica in più. Il nucleo ergolinico una conformazione bloccata della

è

serotonina, perciò la ergolina altro non che un bioisostero della serotonina. L’acido

lisergico ha la struttura del nucleo ergolinico, con in più un COOH. Attraverso delle

modifiche della ergolina potremo avere composti che possano interagire con i recettori

della serotonina.

Dopamina--> ha un gruppo OH che ha ha la stessa funzione dell’Nh dell’anello indolico

della ergolina. Poi si hanno una serie di anelli nell’ergolina che hanno la funzione di

bloccare la conformazione della dopamina. Lo stesso vale per la noradrenalina che ha un

OH in più rispetto alla dopamina. I conformeri bloccati sono di fondamentale importanza

perchè bloccando la conformazione si può riuscire a stabilire quali sono le caratteristiche

fondamentali per avere l’attività di una determinata molecola.

Contenendo questi elementi strutturali potremo modificare i sostituenti per indirizzare

l’attività su diversi tipi di recettori. Gli alcaloidi dell’ergot avendo diversi sostituenti potranno

avere diversi effetti sui recettori della adrenalina. È

Se modifichiamo la configurazione del carbonio C8 dell’acido lisergico si perde la attività.

importante anche la configurazione del C5. Gli alcaloidi che hanno una funzione sono tutti

dei derivati amidi dell’acido D-lisergico.

-ergotamina: agonista/antagonista misto di vari recettori adrenergici sia periferici che

È

centrali. un induttore delle contrazioni uterine e viene usata anche contro la emicrania.

- ergovina e metilergonovina--> induttore delle contrazioni uterine, migliore assorbimento

via OS rispetto alla ergotamina, per questo motivo l’hanno soppiantata. Hanno anche

minore tossicità rispetto alla ergotamina.

- metisergide-> antagonista su alcuni recettori della serotonina. Ottenuta attraverso delle

modifiche in posizione orto. Usata per il trattamento della emicrania. In viola la parte

strutturale che ricorda la componente nel NT di riferimento. Il NT di riferimento in questo

è

caso la serotonina, infatti si nota come si ha la presenza dell’anello indolico. La

metisergide agisce come antagonista selettivo del recettore 5HT della serotonina.

- Agonisti dopaminergici: pergolide--> si ha un solfuro invece di una amide. Nella lisuride

un gruppo ureico questi composti agiscono come agonisti sul sistema dopaminergico, e

per questo motivo saranno utilizzati come farmaci antiparkinson. Infatti nel morbo di

Parkinson si ha una perdita di neuroni dopaminergici.

Derivati imidazolinici-->

Se modifico il gruppo aromatico ottengo dei derivati che vanno sui recettori alfa come

antagonisti. Nella clonidina si aveva nucleo naftalenico. è

Tolazolina--> vasodilatatore. Ha un anello benzenico che legato al nucleo imidazolinico

da un ponte CH2.

Fentolammina--> usata nelle malattie vascolari periferiche. Usata per la diagnosi del

feocromocitoma (tumore ghiandole surrenali in cui si ha una eccessiva produzione di

adrenalina).

Sintesi della fentolammina: è

Ciano metilcloruro con etanolo--> si forma un addotto che reattivo con la dietilammina.

Così si genera l’anello imidazolico che poi viene fatto reagire con una ammina sostituita

con dei fenili.

BETA ALOALCHIL AMINE:

Sono delle molecole che presentano un cloro in posizione beta rispetto all’azoto basico.

Questi non sono farmaci ma tool farmacologici. Quando questi interagiscono con il loro

target devono prima formare un intermedio di reazione che sarà lo ione aziridinio. Questo

è lo stesso ione che si forma anche con le mostarde azotate. La carica dello ione permette

il successivo formarsi di addotti con il target. La porzione beta aloalchilaminica permette

l’interazione in modo stabile con il recettore adrenergico, perchè si formano dei legami

covalenti, grazie appunto al formarsi dell’intermedio ionico. Hanno lo stesso meccanismo

d’azione delle mostarde azotate. Il legame covalente permette al farmaco di avere tempo

d’azione troppo elevato, per questo non sono utilizzati come farmaci. Infatti controllare la

somministrazione e concentrazione nei fluidi di farmaci che hanno durate d’azione troppo

è

lunghe molto difficile. Lo ione aziridinio si forma perchè l’azoto ha una lone pair che

attacca il carbonio adiacente al cloro, infatti questo carbonio risulterà essere carico in

modo positivo. Si forma un composto ciclico con l’azoto carico in modo positivo. Un

attacco nucleofilo permette l’apertura dell’anello e il formarsi di un legame covalente.

TETRAMMINE DISOLFURO:

Hanno attività alfa bloccante irreversibile. Anche queste sono utilizzate come tool

farmacologico.

Sono delle molecole che hanno un ponte disolfuro dentro la moleocola. Si sapeva che

c’era un composto con un ponte solfuro che interagiva con i recettori, perchè nel recettori

si aveva un gruppo SH che rompeva S_S della molecola, formando S_S tra molecola e

è

recettore. Si pensato di sostituire il ponte di solfuro con ponte metilenico--> sposta la

selettività dai recettori adrenergici a quelli muscarinici, questo spiega perchè queste

molecole vengono utilizzate come dei tool farmacologici. (lo avevamo già visto prima).

Infatti queste tetrammine disolfuro sono state utili per sviluppare molecole con delle attività

diverse. Queste molecole non vengono utilizzate come farmaci per il fatto che legano in

modo covalente il target e perciò sarebbero molto difficili da gestire.

Ci servono antagonisti selettivi per alfa1 che sono i recettori che mediano la

vasocostrizione. La ipertensione nel mondo occidentale sta diventando un grosso

problema. Nella maggior parte dei casi per la ipertensione non si sanno le cause, perciò si

agisce diminuendo la pressione, ma senza togliere le cause, perciò questi farmaci

dovranno essere assunti per tutta la vita. La ipertensione da fenomeni limitati, senza

grosse problematiche, ma se permane a lungo tempo può portare a dei problemi molto

gravi. Il paziente se deve assumere questi farmaci per lungo tempo, li assume solo se

è

danno degli effetti collaterali limitati. Primo farmaco con tali caratteristiche la prazosina

(minipress) che ha alta affinità per alfa1.

è

PRAZOSINA: un antagonista competitivo per il recettore alfa1. Effetti

collaterali: ipotensione ortostatica. Usata per il trattamento della ipertensione e non ha

effetto stimolante cardiaco.

è

Se un farmaco usato come antiipertensivo non deve dare effetti collaterali e deve avere

durata azione molto ampia, per evitare che il paziente la debba prendere troppo spesso.

è è

La prazosina un buon farmaco perchè selettivo su alfa1 ma facilmente metabolizzata,

perciò non somministrata con una sola somministrazione giornaliera. Il problema

è è

metabolico dovuto all’anello furanico che metabolizzato facilmente. Sono stati fatti

anche studi per stabilire SAR. Vedere anche se esiste un farmaco che sia in grado di

riconoscere i vari recettori alfa1 nei loro sottotipi--> in modo da avere effetto

è

antiipertensivo con minori effetti collaterali, nonostante la prazosina non ne abbia molti,

meglio ridurli al massimo perchè la cura sarà cronica.

è è è

Il sistema eterociclico fondamentale? Si provato ad aprirlo. Per vedere la selettività si

provato a rendere più complicata la molecola aggiungendo dei sostituenti aggiuntivi,

perchè infatti se noi andiamo ad aggiungere dei sostituenti possiamo introdurre nuove

interazioni con il recettore che possono in questo modo mostrare la selettività verso un

determinato sottotipo recettoriale.

è è

La prazosina equiattiva sui vari sottotipi di recettori alfa1, perciò non in grado di andare

a distinguere i vari sottotipi recettoriali. Se si aggiunge un cicloesano legato all’eterociclo

piperazinico si aumenta la selettività per il recettore alfa1B, come accade per la

ciclazocina.

Se introduco ponte di solfuro si aumenta la selettività per il sottotipo alfa1D, come accade

per la cistazocina.

Per indicare la maggiore affinità nei confronti di un determinato sottotipo recettoriale si usa

è

la pKi, più questa alta più la Ki sarà bassa e perciò sarà minore la concentrazione di

farmaco richiesta per avere attività su quel recettore, e perciò sarà maggiore l’affinità.

Si sono usati composti che hanno sostituito la prazosina perchè hanno metabolismo molto

più vantaggioso e questo permette delle somministrazioni meno ravvicinate nel tempo.

- tetrazosina--> al posto dell’anello furanico si ha un anello saturo contenente un

ossigeno. Questo, essendo saturo, risulterà essere meno reattivo.

è

- Doxazosina--> al posto del furano stato introdotto un benzodiossano.

è

Dall’apertura dell’anello piperazinico si osservato come questo non sia fondamentale per

l’attività dei composti, e perciò si può semplicemente tenere una catena lineare.

Naftopidil-->generato dalla combinazione di due scaffold di farmaci:

è

- sembianze che ricordano il nucleo dell’alfuzosin che simile alla prazosina, perciò

antagonista alfa1. Benzene con piperazina.

- Sembianze aril ossipropanol amminica--> struttura dei farmaci ad attività beta bloccante.

(propranololo).

È è

perciò un ibrido tra farmaci alfa1 bloccante e beta bloccante. Questo composto usato

come antiipertensivo.

I composti della serie benzodiossanica contengono il gruppo benzo diossano. Per cercare

di ottenere selettività d’azione si può prendere il gruppo farmacoforico e fare dei dimeri,

fatto con il bibozano. Si hanno due benzodiossani, collegati da anello piperazinico. Questi

farmaci sono ora stati eliminati dalle terapie per il fatto che sono caratterizzati da una

mancanza di selettività d’azione e quindi moti effetti collaterali.

RELAZIONI STRUTTURA ATTIVITA’:

Diversi studi hanno mostrato come la selettività nei confronti di recettori alfa1 o alfa2 può

essere modulata modificando la catena laterale legata al C2.

Wb1401---> selettivo per alfa 1 e contiene nucleo benzo diossano. Ha selettività per alfa1

è

grazie a delle modifiche sulla catena laterale. La selettività modulata con modifiche sul

C2 dell’anello diossano, ovvero aggiungendo catene laterali posso avere selettività per

è

alfa1 o alfa2. Si ha un gruppo amminico secondario che quello che da migliore attività e

è

selettività, infatti si provato a modificare questo gruppo amminico secondario con uno

primario, terziario e quaternario, ma questi mostravano meno attività rispetto a quando si

È

ha invece l’ammina secondaria. protonato a Ph fisiologico. I recettori alfa1 sono

metabotropici (accoppiati a G prot) che nel terzo TM hanno resisduo di aspartato che

perciò interagisce con la carica positiva dell’N. Poi si ha un sistema aromatico con in

posizione 2,6 due gruppi metossilici che se modificati o spostati fanno perdere la funzione.

Perciò questi due gruppi metossilici saranno altamente conservati in tutte le molecole con

selettività per il recettore alfa1. Mentre l’atomo di ossigeno può essere sostituito con un

gruppo metilenico che non cambia molto. Il gruppo O lo rende leggermente più attivo

rispetto alle molecole che non possiedono l’ossigeno. (si intende l’ossigeno tra catena e

benzene). L’ossigeno può dare legami idrogeno e può perciò creare alcune interazioni con

il recettore in corrispondenza di punti che donano legami idrogeno, ecco perchè riesce ad

aumentare l’attività, perchè permette una migliore interazione con il recettore. Ma anche

se manca non succede nulla, sarà persa solo una piccola interazione con il recettore.

è è

Il C2 un centro stereogenico che se ha configurazione S molto più attivo rispetto all’R.

I vari residui avranno interazioni con porzioni diverse del recettore. L’N interagisce con

aspartato 106. La serina 188 forma un legame idrogeno rinforzato con O tra benzene e

catena e O del metossile (ecco perchè i metossili devono per forza trovarsi in orto. Se

questi non fossero in orto a serina non riuscirebbe a formare il legame idrogeno). Se

manca l’altro O (ovvero quello sulla catena laterale, cioè quello che forma il ponte etereo)

si forma lo stesso un legame H, ma non essendo rinforzato perde in parte la propria

attività. Però la serina potrà interagire lo stesso con l’O del metossile, ecco perchè

sebbene manchi l’ossigeno sulla catena laterale, la funzionalità viene mantenuta.

è

Importante non la presenza del ponte etereo, ma la distanza tra i due sistemi ciclici.

Infatti se si modifica la distanza tra i due sistemi ciclici si modifica anche la possibilità di

formare interazioni ad idrogeno con il recettore, e quindi in questo modo si va anche a

modificare la affinità per il recettore. è

I due atomi di ossigeno del diossano hanno importanza diversa, quello in posizione 1 più

importante perchè forma un legame idrogeno con la ser192. Perciò quello in posizione 4

può anche essere sostituito con un carbonile. Ma si usa il diossano perchè più facilmente

sintetizzabile rispetto al nucleo benzopiranico.

Fatte anche altre sostituzioni--> introdotto sistema aromatico in C3 del diossano. Questo

può essere introdotto in trans o cis rispetto alla catena in C2.. L’eutomero ha

configurazione S nel C2. (ossigeno ha priorità rispetto all’N). L’anello ha aumentato

è

selettività e attività. Aumento selettività dovuto perchè si mantiene attività verso alfa1,

ma perde quella verso alfa2. Se metto in cis mantiene attività per alfa2 e perde quella per

alfa1, perciò ottengo composto inattivo e non selettivo, perchè alzandosi la attività verso

alfa2 e abbassandosi quella per alfa1, ci si sposta in una condizione di equità.

Sintesi WB 4101

Si parte dal catecolo e si devono generare due composti che poi vengono fatti reagire l’un

con l’altro per ottenere la molecola finale.

ANTAGONISTI ALFA2 ADRENERGICI:

Yohimbina e rauwolscina--> hanno giunzione diversa tra gli anelli. Yohimbina--> trans,

rauwolscina--> cis.

La yohimbina ha carattere antagonista sui recettori alfa2 adrenergici. La rauwolscina

presenta una maggiore selettività sui recettori alfa2

adrenergici.

Queste molecole per potere avere una interazione con i

recettori alfa2 adrenergici devono necessariamente

presentare una coplanarietà degli anelli A,B,C e D. Se il

è

gruppo estereo che si trova sul C16 coplanare rispetto al

piano indolico e all’atomo di azoto che si trova in posizione

4 si ha selettività nei confronti dei recettori alfa2. Se il

gruppo estereo si trova fuori dal piano dell’anello indolico si

avrà attività nei confronti dei recettori alfa1, come accade con la corinantina.

Tra l’anello D ed E si può avere una giunzione cis, oppure una giunzione trans.

Questa giunzione altera gli effetti che queste due molecole possono avere. Se ho anello a

è

sei termini la conformazione a sedia la più stabile. E i sostituenti saranno uno assiale e

uno equatoriale sullo stesso carbonio. Se voglio fare una giunzione trans devo usare i due

sostituenti equatoriali di due C adiacenti, infatti i legami equatoriali punteranno uno verso

l’alto e uno verso il basso. Perciò i due anelli saranno nello stesso piano più o meno. I due

anelli saranno coplanari. Se voglio avere una giunzione cis, devo usare un assiale e un

equatoriale perciò i due anelli saranno angolati.

Nella yohimbina--> D-E sono coplanari perchè legame trans.

è

Nella rauwolscina il legame invece cis e perciò i due anelli saranno angolati.

è

Ma fondamentale la funzione esterea e non come i due anelli sono legati, perciò i due

composti avranno funzione molto simile perchè non si modifica di molto la posizione

è

dell’estere sull’anello E. Infatti abbiamo detto che fondamentale per l’attività che il

legame estereo si trovi sullo stesso piano dell’anello indolico. La funzione cambia molto

con la corinantina perchè cambia la posizione della funzione esterea cooch3 che in questa

molecola si trova in un piano angolato rispetto al piano dell’anello indolico.

Il nucleo indolico richiama la struttura della serotonina, questo spiega perchè la yohimbina

e alcuni suoi derivati possano avere attività antagonista sui recettori serotoninergici.

Cosa posso fare sul nucleo benzodiossanico? è

Piperossano va sia sugli alfa2 che alfa1. Perciò l’anello benzodiossano riconosciuto in

modo indiscriminato da tutti i recettori adrenergici. è

Fenmetazolo ha anello imidazolinico che viene riconosciuto da alfa2, perciò tale anello

fondamentale per aumentare la selettività nei confronti degli alfa2.

Se faccio un merge tra benzodiossano e imidazolinico--> IDAZOXAN: selettivo per alfa2

antagonista.

Posso incrementare selettività verso alfa2? Studi SAR: È

Modificato i gruppi presenti sul C2. Messo CH3 aumenta di molto la selettività su alfa2.

stata dimuinuita un poco attività su alfa due, ma crolla moltissimo la attività su alfa1,

dovuta ad una repulsione sterica con il recettore alfa1, anche su alfa due si ha leggera

repulsione sterica, ma molto meno importante. Se si mette OCH3 si aumenta sia attività su

è

alfa2 e alfa1. Ma l’aumento su alfa2 maggiore rispetto all’aumento su alfa1, e questo

permette l’aumento della selettività sul recettore alfa2.

Modificando attività sui recettori, posso permettere di andare a modificare la selettività.

RECETTORI BETA:

Agonisti usati per asma (beta2) e insufficenza cardiaca (beta1). Agonisti beta 3 potrebbero

trovare impiego come anoressizzanti, perchè questi recettori se stimolati inducono idrolisi

dei lipidi. Potrebbero perchè non dovrebbero avere effetti collaterali per poter essere

utilizzati, perciò dovrebbero essere attivi solo a livello dei beta3. Ma per ora tutti i farmaci

che agiscono sui recettori beta3 sono dei farmaci che causano anche grosse alterazioni a

livello del sistema nervoso centrale. I farmaci messi in commercio derivano da delle

modifiche dei NT. È

Dobutamina-->deriva dalla dopamina. utilizzata come stimolante cardiaco: contiene la

è

struttura della dopamina, agisce in modo selettivo sui recettori beta1. Questo farmaco

definito beta1 selettivo dal punto di vista funzionale. Si parla perciò di selettività funzionale.

è

Ovvero da effetto farmacologico dei beta1. Ma se saggiato sui recettori alfa e beta non

selettivo. La selettività deriva dalla somma algebrica degli effetti che da sui recettori alfa e

beta. Perciò agonista selettivo FUNZIONALE.

Per avere composti che agiscano sui beta, partendo dalla struttura della noradrenalina,

basta modificare il gruppo N. è

- ISOPRENALINA: deriva dalla noradrenalina, e il conformero attivo l’R (ovvero il

carbonio recante il gruppo ossidrilico deve trovarsi nella conformazione R).

È importante la selettività beta2 per avere solo effetto antiasmatico e non effetto a livello

cardiaco. Si limita anche l’effetto cardiaco grazie al tipo di somministrazione usato. Per

questo si usa la inalazione per evitare effetti collaterali dovuti alla scarsa selettività verso il

recettore beta2. Questa era la IPA (isoprenalina).

Abbiamo detto che possiamo modificare la selettività nei confronti dei recettori andando a

modulare per esempio la sostituzione dell’azoto.

- se sull’azoto mettiamo un sostituente isopropilico si aumenta la selettività nei confronti

dei recettori beta1.

- Se sull’azoto mettiamo un sostituente tert butilico si aumenta la selettività nei confronti

dei recettori beta2. è

E fondamentale che quando parliamo di selettività non una selettività assoluta, ma

è

questa sempre relativa. Infatti sarà molto difficile ottenere dei farmaci che si leghino solo

con un determinato tipo di recettore.

Se in alfa rispetto all’N metto gruppo alchilico aumenta la selettività verso i recettori beta2,

è

ma non posso parlare di selettività vera e propria. Il gruppo alchilico molto spesso un

residuo di anello--> come accade nel rimiterolo. Mentre nella isoetarina si ha un gruppo

etilico. Ma in entrambi i casi si ha la selettività per beta2. La selettività nei confronti dei

recettori beta2 potrebbe essere dovuta al fatto che si viene a creare una interazione lipofila

con il recettore a causa della presenza del gruppo alchilico introdotto in alfa rispetto

È

all’azoto. importante la configurazione del centro stereogenico. Infatti se la

è

configurazione invece di essere R S, si ha una perdita della attività.

Se prendo la IPA e voglio usarla come antiasmatico deve avere una certa durata d’azione.

Perciò sarà molto importante andare a verificare il tipo di metabolismo che agisce su una

determinata molecola.

Il metabolismo di queste molecole avviene grazie all’azione di:

- MAO-->agiscono sulla catena laterale.

- COMT--> metilano OH.

Per aumentare la durata d’azione potrei:

- se agisco sulle MAO-->aumento attività del composto in modo troppo accentuato e

perciò non si usano inibitori delle mao. Infatti se io blocco l’attività delle MAO rischio di

è

rendere troppo disponibile la molecola, perchè il metabolismo soprattutto ad opera

delle MAO.

- Inibire comt. Per fare ciò si sposta OH catecolico dalla posizione para in un’altra in modo

che le comt non possano più agire sull’anello catecolico. Inibisco le COMT così posso

aumentare l’attività del composto ma non in modo abnorme come fanno invece e MAO.

(ecco perchè gli inibitori delle MAO B per il parkinson sono usati solo quando non hanno

agito tutti gli altri farmaci). Infatti le COMT sono si in grado di metabolizzare la mia

molecola, ma agiscono sulla molecola in modo molto meno preponderante rispetto alle

MAO. Si deve notare che andando a spostare il gruppo OH del catecolo, il substrato

viene lo stesso riconosciuto dalle COMT che però perdono la capacità di modificarlo.

Perciò queste molecole si comporteranno come falsi substrati.

è

Lo spostamento OH sul catecolico importante perchè oltre ad inibire le COMT modifica il

processo di ossidazione del gruppo catecolico. Il catecolo infatti, in presenza di ossigeno,

ha OH che diventa C=0. E diventa chinone (derivato dichetonico). Se sposto il gruppo OH

è

la ossidazione non più possibile, perciò ottengo un composto molto più stabile dal PV

chimico, perciò la conservazione di tali molecole sarà molto più semplice rispetto alla NA.

Nel fenoterolo si ha anche un benzene con un OH.

Altro metodo di intervento: è

OH in meta rispetto alla catena laterale quello modificato dalle COMT. Posso fare delle

sostituzioni bioisosteriche, che diano stesse interazioni con i recettori, ma che non venga

riconosciuto dalla COMT.

OH può essere trasformato in una solfonamide (soterenolo): NHSO2CH3. NH che da il

è

legame H deve trovarsi nella posizione dell’OH catecolico che quello che da origine al

è

legame H. Il regioisomero corrispondente (ovvero con la solfonamide in para) non attivo.

È

Salbutamolo--> ch20h al posto dell’Oh. il ventolin, si ha gruppo tertbutilico legato

è è

all’azoto per avere maggiore attività su beta2. Si scoperto che l’eutomero quello

levogiro, perciò si parla di levabuterolo. Il salbutamolo era invece commercializzato come

racemo. Per un certo periodo c’era in commercio solo il racemo, poi hanno messo in

commercio solo l’eutomero. Questo una volta lo facevano le industrie per aumentare il

è

brevetto. Ora non più possibile perchè le molecole per essere brevettate non devono

essere simili ad altre, ma devono avere un qualcosa di novità. Perciò mettere in

è

commercio enantiomero rispetto al racemo non più brevettabile, anzi ora si deve

presentare il dossier di attività dei singoli enantiomeri e del racemo e da li decidere quale

mettere in commercio.

Omeprazolo-->messo in commercio come racemo, e poi come forma S (esomeprazolo).

è

Non stato brevettato, perchè non era innovativo rispetto al racemo.

Formoterolo-->amide sull’OH in meta del catecolo. Amide con acido formico, ecco perchè

si chiama così il farmaco. Molto selettivo per beta2.

è

Salmeterolo-->molto selettivo per beta2 il composto più selettivo. Al posto dell’OH in

meta si ha un gruppo CH2OH come nel salbutamolo.

è

Asma curata con agonisti beta2 selettivi, ma se troppo acuta bisogna ricorrere anche ai

cortisonici. Ci sono preparazioni di beta2 agonisti più cortisonici.

Altri agonisti beta2:

- quinterenolo: NH dentro anello funge come OH in meta del catecolo.

- Pirbuterolo--> come ventolin, solo che ha la piridina al posto dell’anello catecolico.

Altro modo per aumentare durata azione:

Ricorrere a profarmaci--> bitolterolo. Ha struttura dei beta2 agonisti (gruppo tertbutilico

sull’azoto) e gli OH catecolici invece sono mascherati con degli esteri che permettono di

liberare lentamente il gruppo OH catecolico.

Perciò posso:

- spostare OH da meta a quella adiacente--> così lo rendo sia meno metabolizzabile da

parte delle COMT, sia più resistente alla ossidazione da parte dell’aria.

- Inserisco bioisosteri al posto dell’OH in meta-->NH o CH2OH. Devo però fare in modo

che si mantenga la possibilità di andare a formare legami idrogeno con il recettore.

- Profarmaci mascherando OH catecolici come esteri.

Si deve notare che tutti i farmaci beta agonisti sono caratterizzati da una struttura simile a

quella della dopamina. Per aumentare la selettività nei confronti dei beta2 si aggiunge

all’azoto un gruppo tert butilico, mentre per aumentare la selettività verso i beta1 si

aggiunge un gruppo isopropilico. Le altre modifiche che vengono effettuate sono tutte delle

modifiche che riguardano la metabolizzazione della molecola.

24/10/2013

FARMACI CHE INTERAGISCONO CON I RECETTORI beta ADRENERGICI:

AGONISTI SELETTIVI:

I primi composti che presentavano tali caratteristiche avevano strutture simile alla NA e si

aveva gruppo isopropilico sull’azoto basico, oppure tert butilico (sposta attività in parte sui

è

recettori beta2). Per spostare l’attività sui beta2 anche importante anche la presenza di

un gruppo etilico in alfa rispetto al gruppo amminico che deve recare il gruppo tert butilico.

Oppure si può includere l’azoto in un anello che si lega in posizione alfa, mimando in

questo modo il gruppo etilico. I recettori beta1 sono localizzati prevalentemente a livello

cardiaco. Se attivati aumenta la forza di contrazione del miocardio e anche la frequenza.

Posso progettare dei farmaci che siano in grado di aumentare in modo selettivo la forza di

è

contrazione, ma che non vadano ad influire sulla frequenza? La frequenza meglio non

modificarla per il fatto che andare ad interagire con la frequenza può portare in alcuni casi

allo sviluppo di aritmie. Agire in modo selettivo sulla forza di contrazione, senza modificare

la frequenza risulta essere molto difficile, anche perchè entrambe sono mediate regolate

è

dallo stesso tipo di recettore che il beta1 cardiaco.

Gli agonisti di tipo beta2 vengono utilizzati come antiasmatici, perchè essendo localizzati

soprattutto a livello bronchiale, causano bronco dilatazione. I recettori beta2 possono

anche trovarsi a livello uterino e la loro stimolazione fa in modo che si abbia il

miorilassamento della parete uterina provocando in questo modo la prevenzione di parti

prematuri.

Gli agonisti beta3 sono invece dei farmaci che potrebbero essere utilizzati a scopo

anoressizzante per il fatto che si trovano a livello degli adipociti bruni e bianchi e stimolano

la lipolisi.

FENOTEROLO-->beta2 agonista che ha una emivita leggermente più lunga in modo da

migliorare la durata d’azione. Infatti servono dei farmaci che abbiano una emivita non

troppo breve in modo da non dover essere somministrati troppo spesso.

Utilizzando lo scheletro della NA si aumenta la durata d’azione se si sostituisce OH in

meta con un gruppo isosterico:

- soterenolo--> gruppo solfonamidico

- Formeterolo-->gruppo formamidico.

Questi sono tutti gruppi bioisosterici del gruppo OH e permettono di aumentare la durata

d’azione. Infatti il gruppo OH può essere ossidato molto più facilmente di questi gruppi.

Si può anche modificare il gruppo catecolico, mettendo i gruppi OH in posizioni 3,5. Così

non cambia azione sui recettori beta, ma si aumenta la durata d’azione. Infatti il gruppo

catecolico viene riconosciuto dagli enzimi COMT che metilano il gruppo catecolico. Se

invece il gruppo catecolico viene modificato, l’enzima lo riconosce ma non può trasformalo

e quindi si aumenta la emivita. Oppure si posono utilizzare dei profarmaci in cui si ha la

formazione di esteri.

DOLBUTAMINA--> usata per aumentare la forza di contrazione del miocardio. Dal punto di

è è

vista funzionale un beta1 selettivo. Il profilo farmacologico del racemo in questo caso

migliore dei singoli enantiomeri. Accade molto raramente, infatti normalmente si ha un

è

eutomero ed un distomero. Il composto beta1 selettivo da un punto di vista funzionale.

Se si valuta attività sui vari recettori cosa si trova?

Aumenta la forza di contrazione del miocardio (si porta molto più sangue nel circolo) ma

non aumenta la frequenza cardiaca. E non ha effetti sulla pressione sanguigna.

è

L’enantiomero levogiro un agonista alfa1. I farmaci che agiscono sugli alfa1

normalmente sono degli antagonisti che vengono utilizzati come antiipertensivi. Questo

enantiomero causa vasocostrizione, quindi causa un aumento della pressione. Il destrogiro

è è

invece agonista beta1 e beta2. Quindi l’attività del farmaco dovuta alla somma delle

attività del levogiro e del destrogiro. Il destrogiro aumenta forza e frequenza cardiaca ma

da luogo a vaso dilatazione. Il levogiro, aumenta la forza di contrazione, non ha effetto

sulla frequenza, ma da vasocostrizione.

Si avrà-->

- aumento forza contrazione sia per stimolazione di alfa1 che beta1. Questi si sommano

quindi l’aumento della forza di contrazione prevale rispetto all’aumento della frequenza

è

perchè l’aumento della frequenza dovuto solamente alla stimolazione dei beta1.

- Piccolo aumento della frequenza

- I due effetti vasali si controbilanciano perchè l’effetto alfa causa vasocostrizione, l’effetto

beta vaso dilatazione e quindi i due effetti si oppongono.

Quindi sfruttando l’attività su più recettori da parte della stessa molecola possiamo

ottenere una stimolazione cardiaca.

Si hanno anche altri farmaci è

- isoprenalina--> non discrimina beta1 da beta2 ed usata come broncodilatatore, e

vasodilatatatore periferico. Ha gruppo catecolico, perciò durata d’azione ridotta. La

isoprenalina viene anche utilizzata nel caso di blocco cardiaco, poichè ha effetto

stimolante. è

- Salbutamolo--> porta in meta CH2OH perciò maggiore durata d’azione. Infatti un

bioisostero del gruppo OH, questo permette il mantenimento della interazione con il

recettore, ma non ne permette la degradazione da parte degli enzimi del metabolismo. Il

è

salbutamolo in grado di provocare effetti collaterali dovuti alle proprietà beta2. Infatti

provoca vasodilatazione beta2 a cui consegue tachicardia riflessa, perchè la vaso

dilatazione induce riduzione della pressione che quindi comporta un aumento della

frequenza cardiaca. Per stimolazione dei recettori beta2 si ha anche induzione del

tremore dei muscoli scheletrici. Se si utilizza la somministrazione via aerosol si possono

diminuire gli effetti collaterali perchè la distribuzione del farmaco avverrà soprattutto a

È

livello bronchiale e non in altre zone dell’organismo. disponibile anche in sciroppo ed in

compresse. è

Molti di questi sono venduti come racemo, ma l’eutomero la configurazione S perchè fa

riferimento alla configurazione della NA. È

- efedrina--> ha effetto duale: sia modo diretto che indiretto. un agonista dei recettori alfa

e dei recettori beta. Aumenta sia ritmo che forza di contrazione e per questo motivo

aumenta la pressione. Provoca bronco dilatazione e stimolazione del SNC. Esiste la

eritro (levogira) e la treo (destrogira) efedrina. La eritro viene utilizzata come

decongestionante nasale.

Sintesi efedrina:

Acilazione di Fiedel Craft. Dopo la acilazione si fa la bromurazione in alfa con bromo e

È

acido acetico. in alfa al chetonico perciò sfrutta eq chetoenolico. Poi si ha metilammina

con uscita di Br. La ammina non reagisce con il chetone perchè si ha la presenza del Br

è

che un gruppo uscente migliore. Si forma intermedio molto instabile perchè si ha C=O e

poi si ha gruppo basico, costituito dall’azoto. Il chetone può subire attacco nucleofilo da

parte di altre N di altre molecole, perciò deve essere ridotto molto velocemente utilizzando

idrogeno o NaBH4. Contiene due centri stereogenici, perciò si ottengono 4 stereoisomeri,

poichè le reazioni utilizzate non sono enantioselettive. Devo prima separare isomero treo

dall’eritro. Sono diasteroisomeri, perciò li separo con cromatografia, infatti avranno delle

caratteristiche fisiche diverse. Quando ho i due enantiomeri, che hanno stesse

caratteristiche chimico-fisiche devo trasformarli in una miscela di diasteroisomeri, creando

dei sali diasteromerici. Si usa acido(+) dibenzoil tartarico, sfruttando la porzione basica

della efedrina. Posso cristallizzarli perchè i sali diasteromerici ottenuti hanno

caratteristiche diverse. Poi tolgo l’acido, andando a basificare, e ottengo la efedrina

è

separata dalla pseudoefedrina, che l’enantiomero destrogiro.

Sintesi salbutamolo-->

Si parte dal salicilato di metile. Si ha acilazione di fiedel craft. Bromurazione in alfa rispetto

al chetone--> si ottiene il monobromo solo se uso il Br in condizioni stechiometriche. Se no

otterrei il dibromo derivato perchè il bromo potrebbe andare ad attaccare l’OH che

costituisce un buon gruppo uscente. La sostituzione sull’anello aromatico può avvenire

è

perchè il carbonio recante l’OH attivato per le sostituzioni aromatiche, poicè ho dei

gruppi elettron attrattori legati all’anello. Poi uso ammina secondaria con gruppo tertbutilico

è

e anche il gruppo benzoilico. La ammina terziaria molto basica ma meno nucleofila e

quindi non attacca il C=O, perciò posso fare in modo di andare ad ottenere un solo

prodotto. Ha nuceofilia molto bassa, perchè molto ingombrata dal punto di vista sterico. Si

è

ottiene un ammino chetone che meno reattivo rispetto quelli ottenuti nella sintesi della

efedrina, poichè si ha la presenza del gruppo benzilico che la rende molto meno nucleofila

e quindi evita che si abbia l’attacco sul C=0, rendendo in questo modo l’intermedio stabile.

Si fa reagire prima con LiALh4 che riduce il chetone ad alcol, e l’estere metilico diventa

CH2OH. Poi si fa idrogenazione catalica che elimina il gruppo benzilico. Si ha rottura

omolitica per opera dell’idrogeno.

Sintesi dolbutamina--> si parte dal composto di partenza, idrogenazione catalitica e si ha

la saturazione del doppio legame. Come preparo il composto di partenza?

- rezione di Wittig--> quando si lavora con le ilidi di fosfonio si possono avere delle ilidi

stabilizzate e delle ilidi non stabilizzate. Le ilidi non stabilizzate normalmente danno

origine a dei prodotti che sono trans, ovvero i gruppi a priorià maggiore si trovano da

parti opposte rispetto al doppio legame. Si ottengono dei prodotti cis, nel caso delle ilidi

non stabilizzate, solo quando si vanno ad utilizzare delle ilidi che risultano essere molto

ingombrate da un punto di vista sterico. è

- Condensazione aldolica incrociata--> nella condensazione aldolica mista necessario

avere una delle due molecole che condensa senza idrogeni in posizione alfa. Infatti in

questo modo questa può solo subire l’attacco di condensazione da parte dell’altra

molecola, ma non potendosi enolizzare non può attaccare l’altra molecola. In questo

modo si riesce ad evitare di ottenere delle miscele di prodotti, che si otterrebbero qualora

entrambe le molecole che condensano possono enolizzare. La condensazione aldolica

è

viene anche detta condensazione crotonica. Il nome deriva dalla crotonaldeide che il

prodotto di condensazione della formaldeide con l’acetone. è

Dopo aver fatto la idrogenzione catalica sul composto di partenza necessario far reagire

il composto con una ammina che va ad attaccare il gruppo chetonico, originando in questo

modo una immina. Con una idrogenazione catalitica su Pd e C si ha la riduzione della

immina ad ammina. Si parla di amminazione riduttiva, se si vede il C=O attaccato

dall’azoto. Se invece si vede l’azoto come alchilato si può parlare di alchilazione riduttiva.

BETA3--> è

Sviluppare dei farmaci che siano beta3 selettivi molto difficile. La necessità di trovare dei

farmaci che possano essere selettivi risulta essere di fondamentale importanza perchè in

questo modo si potrebbero evitare degli effetti collaterali. L’unico effetto che si desidera

è

raggiungere l’effetto anoressizzante.

I recettori beta3 sono associati a Gs che comportano attivazione della adenilato ciclasi e

quindi un aumento delle concentrazioni citoplasmatiche di AMPc.

L’uomo esprime questi recettori beta3 in modo molto limitato. Sono localizzati sugli

adipociti bianchi e bruni e sono espressi molto negli animali che vanno in letargo, ecco

perchè l’uomo ne presenta in quantità molto minori. Perciò essendo poco espressi

è

l’impatto di farmaci su questi recettori molto basso. Mediano processi di lipolisi. Aumento

AMPc che aumenta l’attività di una lipasi, che comporta la idrolisi degli acidi graddi che

vengono messi in circolo e possono entrare nei cicli di beta ossidazione, producendo

energia che può essere immagazzinata come energia chimica, quindi come ATP, oppure

può essere utilizzata per produrre calore. La produzione del calore può avvenire grazie

alla presenza di una proteina disaccoppiante che blocca l’immagazzinamento dell’ATP. In

è

questo caso, si ha UCP che una proteina disaccoppiante che impedisce alla energia

sviluppata di essere immagazzinata come ATP ma viene completamente trasformata in

calore--> in questo modo si riesce ad avere l’effetto termogenico, importante per gli

animali che vanno in letargo. Ecco perchè questi animali esprimono molti più recettori

è

beta3 rispetto all’uomo. Questo finalismo molto meno importante per l’uomo. Quando si

è

cercava di generare composti selettivi per i recettori beta3 stato difficile, perchè erano

sperimentati su ratto e topo che hanno dei recettori beta3 diversi dall’uomo, perciò i

risultati ottenuti non erano trasferibili all’uomo. La proteina disaccoppiante UCP si trova a

livello dei mitocondri e blocca la funzionalità della ATP sintetasi.

Si deve osservare che la attivazione dei recettori di tipo beta3 a livello del tessuto

adipocitario bianco fa si che si abbia un aumento della lipolisi, a livello del tessuto

adipocitario bruno invece fa in modo che si abbia un aumento della termogenesi e della

ossidazione dei grassi. I recettori beta3 si trovano anche a livello dei muscoli e fanno si

che si abbia una diminuzione della glicemia e quindi induco un aumento della captazione

del glucosio da parte del muscolo.

I ligandi endogeni dei recettori beta3 sono la adrenalina e la NA.

è

La selettività dei composti beta3 c’è ma pochissima. Hanno struttura simile ai beta

è

adrenergici, si ha un gruppo COOH che non presente negli altri beta adrenergici. Se si

cambia il gruppo acido si riesce ad ottenere una selettività leggermente maggiore.

è

Successivamente, si passati a dei derivati che sono caratterizzati dalla struttura

arilossipropanolamminica (verso sx), mentre nella porzione di destra viene mantenuto il

è

gruppo carbossilico che quello che conferisce la selettività nei confronti dei recettori

è

beta3. La selettività dei composti così ottenuti non altissima, quindi possono ancora

riconoscere i recettori beta2 e beta1, ma hanno attività abbastanza alta. Lo sviluppo di

è è

farmaci selettivi per beta3 umano diventato possibile da quando stato cristallizzato il

è

recettore. Ora la ricerca di questi farmaci si bloccata perchè non sono utili da un punto di

vista terapeutico.

Sintesi ICI

Fenolo+epicloridrina--> in base--> si forma un composto. Si possono avere due attacchi

è

nucleofili: uno sul C con Cl (che un buon gruppo uscente) e uno dove si ha l’epossido

(l’attacco ai carboni che costituiscono l’epossido avviene sul carbonio meno ingombrato da

un punto di vista sterico). Se attacca il C con legato l’alogeno si ha la eliminazione de l Cl.

Poi una ammina attacca l’epossido, sul carbonio meno ingombrato, e sull’altro carbonio

rimane legato un OH. Poi si ha reazione con un Bromo derivato estereo che non va

è

sull’azoto ma sull’OH perchè N impedito stericamente dal benzene e poi si ha H2. In

è

questo modo si ottiene la alchilazione dell’O fenolico che quello più reattivo. La reazione

potrebbe avvenire anche sull’OH secondario, ma non avviene perchè ingombrato e meno

reattivo rispetto quello fenolico. Da questa reazione si ottiene un racemo, perchè l’attacco

è

amminico sul carbonio epossidico genera uno stereocentro e poichè la reazione non

enantio selettiva si otterranno entrambi gli enantiomeri.

BETA BLOCCANTI: molto importanti dal punto di vista terapeutico:

- Ipertensione--> maggiore applicazione

- Angina

- Aritmie

- Glaucoma

- Emicrania

- Ansietà

- Tremore

è è

Si partiti dalla NA che un agonista. Devo inserire gruppi che diano interazione con i

beta. Perciò si parte dalla IPA e non dalla NA, perchè la IPA ha selettività per i beta,

mentre la NA lega sia i recettori alfa che i recettori beta, senza avere una selettività

è

specifica. Fatte variazioni strutturali della IPA che un

agonista. Sposto attività da agonista ad antagonista con

modifiche che riguardano il gruppo catecolico.

Generazione della DCI--> dicloroisoprenalina. Gli OH sono

modificati con Cl e si ottiene un agonista parziale. Alfa

compreso tra 0 e 1.

Se invece degli atomi di cloro si mette altro anello aromatico, cosa succede? Anello

aromatico tra le posizioni meta e para rispetto la catena laterale---> pronetalolo.

Struttura aril etanol amina. Questo era entrato in commercio,

ora ritirato perchè provocava linfosarcoma nei ratti.

è

Si cercato di agire sulla struttura del pronetalolo (che non era

antagonista puro, ma aveva una minima attività intrinseca,

quindi si comportava come agonista parziale con un alfa compreso tra 0 ed 1) per ottenere

alfa=0 perciò antagonisti puri. Interposizione dentro la catena tra catena laterale e anello

aromatico, di un gruppo OCH2. I composti con struttura aril etanol amminica sono diventiti

aril ossi etanol propanol amminici. La catena da etanolamminica diventa

propanolamminica perchè aggiungendo il CH2 si allunga la catena. In

è

questo modo nato il propanololo che mantiene anello naftalenico e

poi si ha il resto della catena laterale.

Quando si fanno composti di questo genere e si ha il nucleo

naftalenico, dalla naftalina quanti isomeri si possono generare? Si possono generare due

isomeri in base a dove metto il sostituente. Isomero alfa e isomero beta. La naftalina ha

due assi di simmetria, uno verticale e uno orizzontale, questi fanno in modo tale che si

possano avere 4 posizioni alfa equivalenti (sono quelle vicine alla congiunzione degli

anelli) e 4 posizioni beta tra loro equivalenti (sono quelle vicine all’asse di simmetria

orizzontate). è

Se confronto propanololo con pronetalolo vedo che il protenalolo l’isomero beta. Nel

È

propanololo si ha l’isomero alfa. stato preparato anche l’isomero beta del propanololo

ma i saggi biologici hanno mostrato come questo fosse poco attivo. Si possono variare

anche i sostituenti sull’atomo di azoto, oppure la configurazione del centro stereogenico

che porta l’OH secondario. Nelle molecole con struttura arilossipropanolamminica il centro

stereogenico ha configurazione assoluta S, questo accade perchè avendo introdotto il

gruppo OCH2 abbiamo cambiato la priorità dei gruppi. Quindi in questo caso si avrà una

modificazione solo della nomenclatura, ma la disposizione spaziale rimane invariata. Per i

composti precedenti era R la configurazione perchè erano derivati dalla NA. I punti di

interazione con il recettore sono:

- interazione ionica del N con aspartato su 3TM.

- Interazioni pigrega-pigreca è

- Alcol secondario--> quindi molto importante la sua disposizione nello spazio per

permettere il venire a formarsi dei legami idrogeno che permettono di formare la

interazione con il recettore.

Devo avere questi gruppi disposti in modo appropriato per poter avere la interazione con il

recettore. Se sovrappongo la struttura del pronetalolo con quella del propanololo, il gruppo

amminico dei due si sovrappone in modo perfetto, e lo stesso vale per gli OH e per i gruppi

aromatici. Se invece di Och2 in alfa fosse stato messo in beta, avrei modificato le distanze

tra i vari gruppi e perso in questo modo le interazioni con il recettore. Catena

è

etanolamminica in beta, se invece la ossipropanolamminica deve essere in alfa per

permettere ai vari gruppi di mantenere le corrette distanze reciproche e quindi le corrette

interazioni con il farmaco.

è

Altro aspetto importante la disposizione spaziale attorno al centro stereogenico. Atomo

è

di carbonio tetraedrico, quindi non importante solo la distanza, ma anche come si

dispongono nello spazio. Se io vado a considerare l’enantiomero R e l’isomero S dei

composti aril etanol amminica i due gruppi si invertono, se invece io vado a considerare gli

ossi derivati, l’isomero S ha la stessa disposizione spaziale dell’isomero R delle molecole

È

con struttura etanolamminica. Ecco perchè si ha l’interazione con il recettore. il concetto

detto precedentemente, la configurazione assoluta cambia passando da una struttura

all’altra perchè si ha una modificazione delle priorità dei gruppi disposti attorno al centro

stereogenico, ma le disposizioni tridimensionali rimangono invariate.

Timololo--> venduto come enantiomero.

I farmaci ora sono venduti come racemi solo quando il dossier di attività biologica mostra

è

che il racemo ha più attività rispetto agli enantiomeri, altrimenti necessario selezionare

enantiomero più attivo. Se invece i due enantiomeri hanno uguale attività, allora potranno

essere commercializzati come racemo.

METODO GENERALE DI SINTESI DEI DERIVATI ARILOSSIPORANOLAMMINICI:

Come preparo questi composti?

La reazione produce lo stesso racemo finale sia che proceda nel modo 1sia che proceda

nel modo 2. Ma se voglio ottenere un enantiomero specifico quale devo usare?

1) il fenato attacca il C da cui esce Cl, si ha ritenzione della configurazione e poi l’ammina

attacca il composto e si ha il composto finale.

2) Il fenato attaca il C dell’epossido, si forma un intermedio e L’o- attacca il carbonio da cui

esce l’X perchè si ha una reazione di attacco nucleofilo intramolecolare, e in questo

modo ottengo inversione della configurazione. Si parla di riarrangiamento di Payne.

Quando la reazione segue il meccanismo 1, il carbonio ex-epossidico a cui rimane legato

l’OH mantiene la configurazione che aveva inizialmente. Se la reazione invece avviene

con il meccanismo 2, il carbonio ex epossidico cambia la propria configurazione e quindi si

parla di inversione della configurazione.

Per preparare il singolo enantiomero devo sapere il meccanismo con cui avviene la

reazione. Se avvenisse al 50% con il meccanismo 1 e al 50% con il meccanismo 2 otterrei

racemo, se invece avviene con 2 otterrei una molecola con una configurazione invertita

rispetto alla molecola di partenza.

Come devo operare?

Se parto dal racemo come prodotto di partenza alla fine della reazione ottengo un racemo

(infatti anche se la reazione avvenisse con un solo meccanismo, poichè parto da una

miscela contenente due configurazioni diverse, alla fine otterrò ancora due configurazioni

è

diverse). Quando si ottengono i racemi la resa massima del 50% per enantiomero e

è

questo industrialmente non accettabile, perchè devo smaltire il diastomero che non

utilizzo. Parto dal reagente chirale per arrivare al prodotto di interesse. Sull’epossido non

posso far niente, posso operare sul gruppo X. Ma come faccio a fare in modo che l’attacco

avvenga su X e non sulla funzione epossidica? Per favorire ciò devo fare in modo di

rendere X un buon gruppo uscente, perciò l’anione che si forma deve essere molto stabile.

è

Si può usare il metansolfonato che anche detto mesilato. Nel Cl la carica dell’anione si

delocalizza su un atomo, con il metansolfonato invece la carica negativa si delocalizza su

tre ossigeni e le forme di risonanza che posso ottenere sono tra loro equivalenti e questo

permette una ulteriore stabilizzazione della struttura. Con il Cl ho solo il 5% della

ritenzione, perciò la reazione procede con attacco sull’epossido, per il fatto che l’uscita del

è è

Cl non molto favorita, ma la reazione termodinamicamente favorita quando l’attacco

avviene invece sull’anello epossidico. Se metto metansolfonato (mesilato) la reazione

avviene con ritenzione della configurazione pari al 20%, perciò ho migliorato il gruppo

uscente. Se invece di usare una base in ambiente acquoso, lavoro in ambiente anidro

usando dei solventi polari DMF ma non protici come per esempio DMF, la ritenzione passa

all’85%. In questo caso, se io non uso i solventi protici, evito che si venga ad avere

è

l’attacco sull’epossido perchè l’attacco all’anello epossidico favorito quando si hanno dei

protoni che attivano leggermente il carbonio epossidico che deve essere attaccato, e poi

vanno anche a protonare l’o- che si forma dalla rottura dell’epossido, generando quindi un

è è

alcolo. Se io in soluzione non ho protoni, la rottura dell’epossido sfavorita e quindi

favorita l’uscita dell’altro gruppo uscente. Si può mettere il gruppo trifluorometansolfonato

è

(detto anche triflato) con K2CO3. In questo modo si ha solo ritenzione, ma poco usato

perchè molto costoso.

Sintesi industriale del TIMOLOLO che viene venduto come singolo enantiomero-->

Parto dall’epossido della glicerina+ t butil ammina--> IPA (alcol isopropilico)--> acido S (è

la configurazione naturale dell’acido glutammico che qui ha formato un lattame). Ho resa

è

massima del 50%, perciò qui che loro ottengono il 32% molto alta.

Faccio reagire il composto al 32% con il reagente scritto sotto--> cosa succede?

è

L’azoto molto più nucleofilo rispetto all’ossigeno, perciò sarebbe l’azoto a fare l’attacco

nucleofilo e non l’ossigeno, per questo motivo si deve mascherare la nucleofilia dell’atomo

di azoto, potrei trasformarlo in tert butil carbammato (BOC). Ma se mascherassi N come

è

Boc diventano reattivi i due gruppi OH in cui quello alla fine della catena più reattivo, ma

in parte reagisce anche l’alcol secondario, nonostante leggermente più ingombrato. Se

faccio reagire il prodotto con benzaldeide a 150°C cosa succede?

L’azoto attacca il carbonile della benzaldeide. In questo modo si forma una immina

instabile, perchè l’azoto ha una carica positiva, poichè deriva da una ammina secondaria,

è

e quindi l’OH secondario attacca il carbonio della immina che elettrofilo e si forma un

nucleo ossazolinidinico. Proteggo e poi deproteggo trattando in acido.

ANTAGONISTI BETA1 SELETTIVI:

Sono usati come antiipertensivi e antiaritmici. Per non avere effetti collaterali devono

andare solo sui beta1, se andassero sui beta2 che si trovano a livello bronchiale avrei

effetti collaterali--> crisi asmatiche perchè sto usando degli antagonisti; infatti se gli

agonisti provocano la vasodilatazione, gli antagonisti provocano la vasocostrizione e

è

quindi asma. Si partiti dalla osservazione che le molecole con struttura

arilossipropanolamminica para sostituite hanno selettività per i recettori di tipo beta1. La

è

selettività per i beta1 risulta essere maggiore quando il sostituente in para un gruppo

è

amidico oppure un gruppo etereo. Nel caso del practololo il gruppo ammidico legato

è

direttamente all’anello, nell’atenololo, il gruppo amidico separato dall’anello da un gruppo

CH2.

Propanololo-->è molto più attivo ma non ha alcuna selettività, gli altri due invece sono

selettivi, anche se sono meno potenti rispetto al propanololo. Il gruppo ammidico o etereo

è

conferiscono cardio selettività. Se il gruppo amidico legato direttamente all’anello non ha

alfa=0, quindi la molecola non si comporta come antagonista, ma si comporta come

agonista parziale e avrà il valore di alfa compreso tra zero ed uno. Se invece si ha uno

spaziatore con l’anello aromatico, sono selttivi per beta1 e sono antagonisti puri perchè

alfa=0.

Se si mette un gruppo etereo si può avere il legame diretto con l’anello oppure si può

avere la presenza di uno spaziatore.

La ricerca poi ha cercato di sostituire la posizione para per cercare composti ancora più

è

selettivi. Oppure inseriti gruppi particolari sull’atomo di azoto. Ci si chiesti se con la

dimerizzazione effettuata con l’utilizzo di uno spaziatore si poteva migliorare la funzionalità

selettiva. Ci sono composti con questo spaziatore che lega orto-orto, meta-meta o para-

para anelli farmacoforici. Quelli più attivi sono quelli con lo spaziatore etereo nelle

è

posizioni para. Questo li rende selettivi per beta1. Se in meta si perde la selettività, se

è è

invece in orto la selettività per i beta2.

Questo composto dimerico permette ai gruppi farmacoforici di interagire con due recettori,

è

oppure solo uno dei due farmacofori che interagisce con un solo recettore? Se invece di

un secondo gruppo farmacoforico metto un gruppo aromatico non farmacoforico?

È stato osservato che se si toglie uno dei due gruppi farmacoforici l’attività viene

mantenuta, quindi non si ha l’interazione con due recettori, ma si ha la interazione con un

solo recettore. Perciò il gruppo aggiunto da attività antagonista, e può essere un semplice

anello aromatico, come viene fatto con il flusoxololo. Il F in para sul sostituente non

farmacoforico a cosa serve? Per il metabolismo. In questo modo viene ossidato molto

meno facilmente. Infatti la posizione para normalmente verrebbe ossidata molto

è

facilmente, in questo modo blocco la ossidazione. Alogeno molto simile all’H perciò non

modifica le caratteristiche di interazione con il target, ecco perchè si può parlare di

È

bioisostero. molto più facile e meno costoso introdurre il Cl, però in questo caso si mette

il F perchè diminuisce il metabolismo e contemporaneamente aumenta attività. Infatti il F

in molti casi può portare ad un aumento dell’attività, perciò in quei casi si mette F, se

è

invece non modifica attività, si mette il Cl. Infatti il Cl anche lui in grado di modificare il

metabolismo, ma a differenza del F non modifica la attività.

RICAPITOLAZIONE FARMACI:

Tra gli antagonisti beta1 selettivi si possono avere diverse classi di farmaci:

- amidi in para rispetto alla catena ossipropanolamminica--> practololo e atenololo.

- eteri in para rispetto alla catena ossipropanolamminica--> metoprololo e bisoprololo.

è

Oltre alle modificazioni riguardanti il sostituente in posizione para si provato anche a

modificare i sostituenti sul gruppo amminico.

3 generazione--> bevantololo--> ha un sostituente sul gruppo aromatico secondario.

ANTAGONISTI BETA2 SELETTIVI

Usati come tool farmacologico, per tremore e ansietà. Gli antagonisti beta2 hanno in

posizione alfa rispetto all’azoto basico un gruppo metilico che permette la selettività per i

recettori beta2. Infatti nei recettori beta2 si viene a creare una interazione lipofila con una

è

tasca lipofila che invece non presente a livello di altri recettori beta adrenergici.

è

Il propanololo non selettivo. Se si mette il metile in alfa nel propanololo, si genera forma

eritro e treo, perchè si genera uno centro stereogenico. Aggiungendo il gruppo metilico in

alfa all’azoto nella molecola del propanololo si può fare in modo che questo assuma delle

caratteristiche di maggiore selettività nei confronti dei recettori beta2. Si parla di alfa metil

propanololo.

ANTAGONISTI BETA ADRENERGICI CON PROPRIETA’ ADDIZIONALI:

Labetalolo--> ha due centri stereogenici, quindi sono quattro

gli stereoisomeri possibili e tutti sono stati caratterizzati dal PV

farmacologico.

R,R-->(Pa2 (antagogista). Si comporta come antagonista su

è

beta1, beta2, ma non selettivo per questi.

S,S--> inattivo sia sugli alfa che su i beta, infatti ha valori di pA2 sotto i sette.

RS--> inattivo

è

SR--> antagonista sui recettori alfa1, ma non ha alcuna attività sui recettori beta

adrenergici. è è

La separazione degli steroisomeri molto difficile, perciò usato come miscela dei 4

stereoisomeri. Così blocco contemporaneamente beta1, beta2 e alfa1, perciò ha una

versatilità maggiore. In clinica verrà quindi utilizzata una miscela equimolare dei quattro

steroisomeri.

ANTAGONISTI BETA ADRENERGICI USATI IN TERAPIA-->

è

Propanololo non selettivo

è

Timololo non selettivo.

Atenololo--> gruppo amidico in para perciò selettivo per B1.

Metoprololo--> beta1 selettivo

Labetololo--> bloccante sia di alfa che beta. Viene utilizzato come antiipertensivo.

25/10/2013

FARMACI CHE AGISCONO SUL SNC:

I farmaci che agiscono sul SNC possono essere divisi in prima istanza in:

- farmaci che stimolano il SNC

- Farmaci che deprimono il SNC. I farmaci che deprimono il SNC possono poi essere

distinti in deprimenti non selettivi e deprimenti selettivi.

Intervenire su un sistema recettoriale significa modulare altri sistemi recettoriali e non solo

quello preso in considerazione. I farmaci per poter agire devono raggiungere il SNC e

perciò si devono valutare le caratteristiche farmacocinetiche. Per poter raggiungere il SNC

è necessario che il farmaco passi la BEE, che rispetto alle varie membrane del nostro

organismo risulta essere molto poco permeabile alle molecole.

Nel nostro organismo ci sono moltissimi sistemi recettoriali che saranno mediati da NT che

possono essere sia eccitatori che inibitori. Agire su questi sistemi risulta essere molto

complesso. E si deve osservare che molti dei vari sistemi recettoriali non sono ancora stati

compresi pienamente nelle loro funzioni.

Sistemi recettoriali coinvolti:

- GABA--> sinapsi inibitoria.

- Glicina--> coagonista del glutammato

- Glutammato--> eccitatorio

- Aspartato--> eccitatorio

è

- Ach--> implicata in patologie quali alzheimer--> sale d’ammonio quaternario ma viene

lo stesso detta ammina biogena come la dopamina e la noradrenalina.

- Dopamina

- Noradrenalina

- Serotonina è

- Istamina--> a livello SNC un NT ma non ci sono farmaci usati per intervenire sui

recettori della istamina del SNC. Ci sono farmaci che intervengono a livelllo periferico.

ANESTETICI GENERALI:

Obiettivo di eliminare la sensazione dolorifica. Sono detti farmaci anti-nocicettivi. Lo

stimolo doloroso parte dalla periferia e arriva alla corteccia cerebrale che elabora una

risposta e va poi in senso opposto, in questo modo percepiamo il dolore. Gli stimoli

dolorifici che però arrivano alla corteccia non sempre vengono percepiti, perchè ci sono

delle vie che bloccano la percezione del dolore qualora questo venga considerato come

non pericoloso o sopportabile. Per questo motivo possiamo per esempio abituarci alla

percezione di alcuni dolori.

Se agisco a livello periferico parlo di anestetici locali, questi anestetici inibiscono la

conduzione del dolore e bloccano i recettori del dolore. Non rientrano nei farmaci che

agiscono sul SNC. Gli anestetici locali agiscono su diversi distretti:

- midollo spinale--> anestetici lombari

- Nervi periferici--> anestetici di induzione

- Recettore--> anestetici di infiltrazione o anestetici di superficie.

Se invece andiamo a bloccare la sensazione del dolore a livello della corteccia cerebrale si

parla di anestetici generali.

Se si agisce a livello del talamo si hanno invece gli analgesici. Gli analgesici sono in grado

di eliminare o attenuare la percezione del dolore, ma non eliminano la coscienza. Gli

anestetici generali invece sopprimono la sensibilità al dolore e anche la coscienza.

Gli anestetici generali inducono perdita della sensibilità al dolore e della coscienza. Un

buon anestetico generale accanto agli effetti principali, ha anche un effetto miorilassante,

ma questo non accade sempre, quindi non tutti possono rilassare la muscolatura. Per

questo spesso si associano agli anestetici dei miorilassanti per rendere più facile

l’intervento chirurgico.

Le benzodiazepine (ipnotico sedativi) hanno come effetto collaterale rilassamento

è

muscolare. Questo effetto indesiderato perchè se si da ad un anziano un farmaco che

induce rilassamento muscolare, visto che hanno già problemi di mancanza di tonicità

muscolare, si può aumentare il rischio di cadute. Le benzodiazepine possono essere usate

anche come preanestetici, perchè danno tranquillità al paziente e in questo caso il mio

è

rilassamento un effetto ricercato. Quindi quando si parla degli effetti collaterali dei

è

farmaci, sempre necessario fare riferimento al tipo di indicazione di cui si sta parlando.

Si hanno degli anestetici che sono volatili che sono detti anestetici polmonari e vengono

assunti per inalazione. Si possono usare preanestetici parapolmonari che invece vengono

assunti per via endovenosa e predispongono il paziente all’assunzione dell’anestetico

generale per inalazione.

Quando si parla di anestetici si deve tenere conto di:

- margine anestetico-->margine terapeutico tra lo stadio di anestesia chirurgica desiderato

e la fase letale IV dovuta alla attenuazione delle funzioni vegetative.

- Possibilità di controllo dell’anestesia--> influenza sulla profondità e durata dell’anestesia.

Si vuole che il soggetto sia anestetizzato velocemente, ma in modo rapido deve tornare

allo stato vigile. Gli anestetici volatili possono essere aumentati velocemente nelle loro

concentrazioni fino a raggiungere prontamente lo stadio 4 della anestesia, ma se smetto

di somministrarli, l’anestesia si reverte velocemente.

STADI DELL’ANESTESIA GENERALE, detta anche narcosi:

1) stadio della anangesia-->paralisi della corteccia cerebrale e si ha una riduzione

progressiva della percezione del dolore fino a suo totale annullamento; si ha

mantenimento della coscienza oppure viene leggermente attutita, amnesia, attività del

respiro e del cuore sono rafforzate.

2) Sadio del delirio--> si ha una inibizione delle funzioni che regolano la corteccia

cerebrale e si perde il controllo dei centri motori inferiori. Annullamento sensibilità del

dolore. Annullamento della coscienza. Il tono muscolare viene rafforzato. Questo stadio

è

tipicamente dal paziente percepito come negativo. L’anestetico deve rendere perciò

breve questo passaggio passando velocemente allo stadio della anestesia chirurgica.

Nello stadio del delirio si ha respirazione irregolare e aumento della frequenza cardiaca.

Aumento delle secrezioni.

3) stadio della anestesia chirurgica--> paralisi del midollo spinale e del mesencefalo.

Questo stadio può essere diviso in IV step diversi.

I-->limitato rilassamento muscolare

II-->rilassamento della muscolatura scheletrica

III-->rilassamento della muscolatura addominale e inizio delle depressioni respiratorie

Iv--> rilassamento muscolatura liscia, diminuzione della pressione sanguigna, si può

andare incontro a ipossemia incipiente che comporta cianosi. Si deve notare che questo

è

stadio quello che viene definito fase letale.

è È

Lo stadio 3 lo stadio nel quale si può operare chirurgicamente il paziente. necessario

che questo stadio venga raggiunto cercando di diminuire al massimo la durata della fase

due e la fase 3 deve avere anche una durata tale da permettere di avere anestesia

durante tutta l’operazione chirurgica.

4) stadio della paralisi respiratoria--> si ha una inibizione dei centri vegetativi nella

medulla allungata. Rilassamento della muscolatura e si ha anche una inibizione della

funzionalità del cuore e della respirazione. Il paziente si trova per questo motivo in serio

pericolo di vita.

C’è il protossido di azoto che viene detto gas esilarante perchè esalta il periodo del delirio.

Il paziente ha contrazioni della muscolatura facciale, sembra che sorrida ed emette suoni

senza poterne controllare la emissione.

L’anestetico deve raggiungere una concentrazione adeguata a livello del SNC. Quando

viene inspirato va ad equilibrarsi la sua concentrazione negli alveoli, poi passa al sangue

che lo porta ai tessuti e al SNC dove raggiunge l’encefalo. La concentrazione nell’encefalo

aumenta mano a mano, grazie ad una serie di equilibri tra i vari distretti, e invece quando

non viene più somministrato l’anestetico si ha man mano una diminuzione della sua

concentrazione nell’encefalo, perchè si ha una reversione dei vari equilibri.

è

La concentrazione dell’anestetico nel cervello controllata da:

1) ventilazione polmonare

2) Velocità dei flussi ematici polmonare e cerebrale.

3) Solubilità del farmaco nel sangue e nei tessuti.

La solubilità dell’anestetico nel sangue deve essere elevata o bassa? La solubilità nel

sangue deve essere bassa. Se avesse la solubilità alta vuol dire che rimane legato a

livello delle proteine plasmatiche e perciò essendo molto solubile fare fatica poi a toglierlo

dal sangue quando voglio togliere l’anestesia. Quindi gli anestestici se fossero molto

solubili sarebbero molto più difficili da revertire nelle loro azioni. La solubilità di un

anestetico quindi ne influenza il tempo di induzione della anestesia e il tempo di risveglio.

Etere etilico-->contiene un ossigeno può dare legami idrogeno con aa del sangue o con la

è

parte acquosa del sangue e quindi molto più solubile del ciclopropano. Etere etilico

perciò impiegherà molto più tempo a permettere al paziente di risvegliarsi rispetto al

è

ciclopropano che meno solubile e perciò non si lega agli elementi del sangue. Quelli più

solubili hanno tempi maggiori sia nel tempo di anestesia che nel tempo di risveglio. N20 e

ciclopropano invece essendo poco solubili sono tolti velocemente dal sangue. Si deve

osservare che il paziente si risveglia quando l’anestetico ha raggiunto delle concentrazioni

nel sangue che siano comprese tra 60% e 80%.

TEORIE DELLA ANESTESIA:

Non si sanno bene i meccanismi per cui le molecole possono essere in grado di provocare

anestesia. è

- teoria della liposolubilità-->La potenza anestetica degli anestetici generali funzione

è

della loro lipofilia, quindi più la molecola lipofila e più dovrebbe avere effetto anestetico.

è

Ma non tutte le molecole lipofile sono molecole anestetiche. Quello che succede che

l’anestetico può passare nei doppi strati lipofili e va a interrompere il passaggio degli ioni

perchè altera il funzionamento dei canali ionici per esempio o dei vari trasportatori. Non li

blocca in modo diretto ma indiretto perchè crea delle alterazioni nella organizzazione

della membrana e questo induce una alterazione del funzionamento dei canali ionici. Ci

sono degli anestetici che invece hanno un meccanismo d’azione preciso.

- Teorie biochimiche--> hanno perso validità

- Teorie della perturbazione della membrana-->l’anestetico causa una espansione e

disorganizzazione del doppio strato fosfolipidico alterando in questo modo la conduttanza

è

ionica. Questa teoria quindi strettamente correlata alla lipofilia della molecola, infatti se

la molecola non fosse lipofila non potrebbe in alcun modo andare ad inserirsi all’interno

della membrana plasmatica. Sembrerebbe che alcuni anestetici siano in grado di

interagire con le proteine di membrana.

Gli anestetici quindi potrebbero essere in grado di andare ad attivare le sinapsi inibitorie

oppure inattivare le sinapsi eccitatorie.

Se si prende un composto con centro stereogenico, i due enantiomeri hanno attività

anestetica più o meno simile. Gli anestetici volatili sono in grado di modificare il

funzionamento di canali ROC (canali attivati da ligando)-->nicotinici, glicina, gaba e

glutammato. Il fatto che possano interagire in modo diretto con dei recettori presuppone

che gli enantiomeri abbiano funzionalità diversa, anche se in verità le differenze sono

poche. Quindi gli anestetici, oltre a modificare l’attività di canali, perchè alterano la

struttura della membrana fosfolipidica, sono anche in grado di andare a interagire in modo

diretto con i recettori, provocando in questo modo attivazione o spegnimento di varie vie.

Quelli non volatili possono attivare i recettori GABAa. Tra questi si hanno benzodiazepine,

etomidato. Questi farmaci determinano quindi l’attivazione e il potenziamento di vie

inibitorie. è

La chetamina un farmaco che esercita l’azione attraverso una inibizione del complesso

recettoriale NMDA del glutammato. Quindi inibisce l’attivazione di vie eccitatorie.

Barbiturici agiscono indipendentemente dalla presenza del gaba, le benzodiazepine

necessitano del gaba, poichè queste sebbene si leghino ad un sito allosterico del

recettore, richiedono il GABA per poter aumentare l’apertura del canale. Sia

benzodiazepine che barbiturici potenziano l’attività inibitoria del GABA legandosi in siti

allosterici del recettore. Determinano apertura o aumento della durata dell’apertura del

canale del gaba. è

Il recettore NMDA formato da quattro subunità e una di queste accoglie il sito per la

glicina e una il sito per il glutammato. La chetamina agisce all’interno del canale e viene

anche detta bloccante del canale. Impedisce a ioni calcio e sodio di dar luogo ad effetto

eccitatorio.

CARATTERISTICHE DEGLI ANESTETICI:

- non infiammabili--> importante nel passato, ora si usa il raggio laser. L’etere etilico che

era usato una volta ma era molto infiammabile e poteva creare degli epossidi a causa

della sua degradazione.

- Basso costo.

- Maneggevole--> induce anestesia velocemente e poi si riottiene il recupero della

coscienza velocemente.

- Breve periodo di induzione

- Chimicamente e metabolicamente stabile. Gli idrocarburi sono stabili perchè sono difficili

da funzionalizzare.

- Ampio margine di sicurezza

- Privi di effetti sul miocardio e respiro a dosi anestetiche

- Permettono un corretto rifornimento di ossigeno

I primi anestetici utilizzati sono:

- N20--> protossido di azoto.

- Etere etilico

- Cloroformio--> CHCl3. Avendo legame C-Cl tende ad essere metabolizzato più

velocemente. I prodotti del metabolismo possono essere epatotossici. Questo vale per i

composti clorurati, ma vale molto di più per i composti che sono invece bromurati. I

composti più recenti contengono il F che forma con il C un legame molto più stabile e che

quindi viene metabolizzato meno facilmente.

- Alcol etilico--> agisce sui recettori GABAergici, anche l’alcol etilico si lega in un sito

allosterico del recettore.

- Idrocarburi non alogenati--> la loro attività varia con la lunghezza della catena

è è

idrocarbura. Il ciclopropano l’unico che viene utilizzato in clinica, ma poichè altamente

è

esplosivo stato sostituito con degli anestetici più sicuri.

Eteri--> se si aggiunge una insaturazione se ne aumenta la potenza, si abbreviano anche i

tempi di induzione e di risveglio. La insaturazione però rende l’attacco da parte del

metabolismo più facile e quindi la molecola con la insaturazione avrà una emivita minore

rispetto alla molecola che invece non presenta la insaturazione. Per questi motivi solo

l’etere etilico viene utilizzato come anestetico.

è

Composti alogenati--> il cloroformio stato il primo ad essere stato utilizzato. Creano

epatotossicità a causa dei prodotti del metabolismo. I composti alogenati possono anche

portare allo sviluppo di aritmie.

Isoflurano--> contiene Cl F e funzione eterea.

è

Il protossido di azoto il meno tossico, non provoca anestesia profonda, usato in miscela

con alotano (contiene sia Br, F e Cl) e miorilassanti. Il protossido di azoto da anche un pò

di rilassamento muscolare. Il protossido di azoto viene detto gas esilarante per il fatto che

risulta essere caratterizzato dalla presenza di una fase esilarante molto lunga ed

accentuata.

PREANESTETICI--> detti anche anestetici endovenosi o anestetici di base.

I preanestetici vengono utilizzati per fare in modo che nel soggetto si abbia un

accorciamento della fase di induzione alla anestesia. Infatti la fase di induzione viene

percepita in modo sgradevole da molti soggetti e può portare a delle complicazioni in

soggetti eccitabili dal punto di vista emotivo.

Barbiturici-->sono induttori metabolici, substrato dei cyp450. Potenziano efficacia dei cyp,

perciò per avere stesso effetto si deve aumentare la dose, ma non solo dei barbiturici, ma

anche di altri farmaci perchè potenziano tutti i cyp. Ora prima di introdurre una molecola in

commercio, si vede se sono induttori o inibitori dei cyp e se lo sono vengono scartati e non

entrano in commercio. Venivano usati come ipnotico sedativi (ora non più), sono ancora

usati come anticonvulsivanti e anti epilettici e in alcuni casi come preanestetici. Se devi

usarli come antiepilettici devi sceglierli con emivita più lunga. Se invece li vuoi come

ipnotico sedativi devono avere emivita breve se no si ha effetto del giorno dopo. Per

quanto riguarda il loro utilizzo come preanestetici devono avere emivita

è

brevissima. La emivita in questo caso legata alla lipofilia del composto.

Se molto lipofilo va velocemente alla BEE e la passa e da effetto

anestetico, ma altrettanto rapidamente raggiunge gli altri tessuti lipofili e

la sua attività scompare molto rapidamente. Perciò per usarli come

anestetici si aumenta al massimo la loro lipofilia. Devono essere degli

acidi deboli per essere molto lipofili, infatti se fossero degli acidi forti a

Ph fisiologico tenderebbero a ionizzarsi. Questa caratteristica si ottiene se ho R1 e R2

sullo stesso carbonio. Se al posto di uno degli R ho un H, poichè vicino ho dei gruppi

carbonili, sarà molto acido. La posizione 5 deve quindi essere bisostituita, in modo da

ridurre la acidità. Invece almeno uno dei due atomi di azoto deve avere un H, mentre l’altro

è

viene metilato per aumentare al massimo la lipofilia. L’atomo di azoto legato all’H quello

è

che permette alla molecola di avere una piccola caratteristica acida. La bassa acidità

necessaria per renderle leggermente solubili nell’ambiente acquoso del nostro organismo,

altrimenti non sarebbero per niente solubili e questo creerebbe grossi problemi nella

somministrazione. Queste molecole sono dette maloniluree---> uree+acido maleico (acido

bicarbossilico a 4C). Se voglio aumentare la lipofilia posso sostituire l’atomo di ossigeno

della urea con un atomo di zolfo (si avrà quindi la tiurea)--> tiopentale e tioamilale sono

barbiturici usati come anestetici. Deve essere presente un atomo di H sull’azoto per

è

renderli acidi deboli, mentre il resto della molecola modificato in modo da renderli molto

lipofili--> così la loro azione scompare molto velocemente.

Sono usati come sali sodici, per renderli solubili in acqua, quindi la funzione leggermente

acida sull’azoto serve appunto per renderli dei sali sodici. I barbiturici sono dei deprimenti

del respiro e hanno effetto inotropo negativo.

Un’altra classe di farmaci sono le benzodiazepine--> sono usate come ansiolitici e in

è

alcuni casi come ipnotico sedativi. La loro azione quella di togliere gli stati d’ansia o

indurre insonnia. Hanno effetti collaterali--> amnesia. Danno rilassamento muscolare,

è

questo un effetto indesiderato se vengono utilizzati come ipnotico sedativi, per il fatto

che nell’anziano possono rendere più facili le cadute, ma se sono somministrati a scopi

è

anestetici, il rilassamento muscolare una buona cosa. Anche la amnesia non costituisce

un effetto collaterale nel caso in cui questi vengano somministrati come anestetici. Il

paziente tende a non ricordare per esempio di essere entrato in una sala chirurgica. Non

è

hanno effetto immediato. Perciò sono somministrati quando il paziente ancora nel suo

letto un pò prima dell’intervento. Per questo motivo vengono utilizzati come preanestetici e

non come anestetici. Possono essere somministrate per via orale. Il diazepam può essere

somministrato anche per via I.V per indurre la anestesia.

Le benzodiazepine hanno dei vantaggi nel loro utilizzo come preanestetici:

- miorilassamento

- Amnesia

- Minimi effetti ipotensivi e di depressione respiratoria

Presentano anche degli svantaggi:

è

- l’effetto non immediato.

CHETAMINA--> agisce bloccando NMDA.

Ce ne sono alcuni a struttura steroidea. (alfadolone).

Un intervento chirurgico comporta dei rischi per pazienti che hanno problemi cardiaci. Per

non dare anestesia generale che provoca perdita di coscienza si usa la

NEUROLEPTOANALGESIA--> condizione che si ottiene con la somministrazione di un

farmaco analgesico (narcotici--> morfino simili) e un neurolettico. In questo modo si

raggiunge lo stadio 1 della analgesia e si evitano le complicazioni cardiache che può

invece comportare la anestesia generale. Con la neuroleptoanalgesia si ha analgesia e

depressione psichica e motoria. Viene utilizzata anche con miorilassati in pazienti con

malattie cardiovascolari e in pazienti anziani.

Si usano: è è

- petidina che un analgesico. Ha struttura diversa dalla morfina se la guardiamo, ma un

morfino simile perchè deriva da una semplificazione della molecola della morfina. La

è

molecola più semplice ottenuta il metadone. Ora ci sono dei farmaci con effetti simili

alla petidina che sono migliori perchè hanno azione più rapida. Sono dei derivati in cui si

ha nucleo piperidinico come quello della petidina (derivato aril piperidinico). Gli altri

derivati sono detti anilino piperidine--> si ha un gruppo anilinico legato all’anello

piperidinico. Questi sono molto più lipofili e quindi azione più pronta e hanno breve durata

d’azione--> passano la BEE velocemente e velocemente vengono eliminati dalla BEE e

si distribuiscono a tutti i tessuti lipofili. Hanno anche attività molto maggiore rispetto alla

è

morfina. Fino a 100 volte maggiore. L’analgesico che ora viene utilizzato il fenantile,

è

che però ha un effetto collaterale che la depressione respiratoria.

- Clorpromazina--> triciclico. Viene utilizzata come neurolettico.

Sintesi chetamina-->

2 cloro benzocianonitrile+grignard-->per idrolisi di arriva al chetone. Perchè invece del

nitrile non si usa l’estere? (ortocloro benzoato di etile). Se uso il nitrile si forma intermedio

e non ci sono altre possibilità e trattato con acqua da il chetone. Mentre se io partissi

dall’estere il grignard attacca e permette la eliminazione dell’acqua, ottengo in questo

modo il chetone che reagisce di nuovo con il grignard e vado ad ottenere alcol terziario.

Perciò non va bene. Con il bromo ho la bromurazione in alfa al chetone. Con metilammina

ottengo immina corrispondente e il bromo si sostitusce con OH. In acido ottengo una

protonazione dell’azoto. Si ha allargamento dell’anello, poi si perde un protone e si ottiene

la chetamina.

IPNOTICO SEDATIVI:

Sono farmaci deprimenti non selettivi del SNC e in base alla dose danno sedazione o

ipnosi (a dosi più elevate). L’effetto di sedazione consiste nel calmanre il paziente senza

dare sonnolenza.

Quando una persona dorme si hanno diverse fasi:

- veglie, in cui la persona riesce più o meno a capire quello che avviene attorno a se.

- sonno ortodosso--> NREM. Costituisce il 20-25% del sonno e dura tra 1 e 90 minuti.

- Sonno paradosso--> REM--> costituisce l’80-75% del sonno. In questa fase si hanno i

sogni.

La maggior parte degli ipnotici e dei farmaci che causano dipendenza sopprimono il sonno

REM aumentando in questo modo le fasi NREM, ma l’obiettivo di questi farmaci dovrebbe

essere quello di non alterare in alcun modo, o nel minor modo possibile l’alternanza

fisiologica di queste fasi.

è

La fase rem anche la fase in cui elaboriamo i sogni. Si ha una attività cerebrale

importante. Si deve avere alternanza tra le due fasi con un ritmo preciso. I farmaci ipnotici

non sono in grado di andare a interferire con il sonno senza modificare anche l’alternarsi

delle fasi REM e NREM. Poichè si ha questa modificazione il nostro organismo tende a

reagire quando ci troviamo in terapia e tende ad aumentare la durata della fase che viene

repressa dal farmaco, per cercare in questo modo di riportarla alla durata fisiologica. Se il

farmaco viene tolto di colpo al paziente si viene a verificare una risposta di rebound,

ovvero la fase che prima era stata soppressa e leggermente aumentata come risposta da

parte dell’organismo, ora risulta essere enormemente aumentata. Per questo motivo si

devono togliere poco alla volta i farmaci, quando si decide di smettere la terapia. Se il

farmaco viene tolto in modo brusco, il paziente soffrirà di sonno disturbato. I migliori

ipnotico sedativi sono quelli che danno un sonno simile al sonno fisiologico perchè non

alterano molto la durata delle due fasi.

- ipnotico sedativi con azoto ciclico--> barbiturici e benzodiazepine e analoghi isosterici dei

barbiturici--> i farmaci di questa classe sono i più importanti

- Con azoto non ciclico--> carbammati, amidi e uree--> alcuni di questa classe sono

importanti.

- Non azotati--> alcoli e aldeidi.

Insonnia transitoria--> per stato di stress acuto momentaneo in persone che dormono

normalmente.

Insonnia a breve termine--> per stress di durata maggiore, ansietà e disturbi dell’umore.

Insonnia a lungo termine--> malattie psichiatriche, abuso di alcool o di farmaci.

Il farmaco ipnotico ideale-->

- induce il sonno prontamente dopo la somministrazione. Quindi deve avere un onset

rapido.

- Mantenere il sonno per un periodo adeguato senza alterare i sogni e senza dare quindi

incubi (detti anche risvegli indesiderati).

- Deve dare sonno simile al sonno naturale, perciò non deve alterare le due fasi

- Non causa sedazioni indesiderate durante il giorno ed intontimento.

- Non causa danneggiamento della funzione psicomotoria

- Non perde efficacia quando preso continuamente (i barbiturici potenziano i cyp, perciò

metabolismo sempre più rapido perciò per avere stesso effetto devo aumentare la dose)

- Non pericolosi se over dose.

- Non conduce a dipendenza

- Non si accumulano in caso di utilizzo cronico. è

- Non danno effetti di rebound se vengono sospesi improvvisamente. Questo collegato al

fatto che alterano il meno possibile le fasi normali del sonno.

- Non provoca disturbi indesiderati cardiovascolari o gastrointestinali.

- Non provoca induzione metabolica

è

- Non costoso.

Nessuno di quelli in utilizzo ha tutte queste caratteristiche.

SISTEMI RECETTORIALI DELLE FASI DEL SONNO:

- Il sistema recettoriale colinergico serve per iniziare la fase REM

- I neurotrasmettitori monoaminergici invece servono per terminare la fase REM.

Si può interagire con l’inizio della fase REM utilizzando diversi tipi di molecole:

- agonisti muscarinici m2--> in questo modo si va ad inattivare il sistema muscarinico.

- Peptidi intestinali vasoattivi.

- Amminoacidi eccitatori

- Bloccanti alfa adrenergici

- Reserpina

- Alfa metildopa

La fine della fase REM può essere invece stimolata usando:

- inibitori delle MAO

- Amfetamina

- Apomorfina

- Agonisti istaminergici H1

- Antagonisti colinergici--> se infatti gli agonisti stimolano l’inizio, gli antagonisti avranno

effetto opposto, stimolando la fine della fase REM.

- Antidepressivi (causano infatti insonnia). Questo vale sia per gli inibitori selettivi del

reuptake di serotonina che per gli inibitori non selettivi del reuptake.

Se inibisco le MAO (meccanismo dei farmaci antidepressivi), posso provocare insonnia

perchè inducono la fine della fase REM e in questo modo alterano il normale alternarsi

delle fasi del sonno. I MAO inibitori bloccano enzima che trasforma la serotonina in acido 5

idrossi indol acetico e quindi potenziano il sistema serotoninergico, per il fatto che

è

permettono alla serotonina di permanere più a lungo nello spazio sinaptico. Questo

fondamentale per la cura della depressione, però può portare ad una alterazione del

sonno. è

NB--> la serotonina detta 5 idrossi triptamina, per questo motivo si avranno i recettori

5HT (idrossi triptamina).

Propanololo--> beta bloccante--> associato a insonnia. La insonnia potrà essere

rovesciata con beta agonisti. Questo risulta essere dovuto al fatto che molti farmaci

risultano essere associati ad una modificazione dei livelli di neurotrasmettitori nel cervello

e quindi vanno a modificare il ritmo circadiano. Le condizioni per il sonno si hanno quando

il sistema serotoninergico risulta essere disattivato. Per questo motivo farmaci che

stimolano il sistema serotoninergico, come per esempio gli antidepressivi inibitori delle

è

MAO, portano ad insonnia. Il triptofano, che il precursore della serotonina, aumenta la

durata della fase NREM e comporta una diminuzione della latenza del sonno.

Gli agonisti H1 e gli antagonisti H3 aumentano lo stato di veglia. Quindi il soggetto avrà

ancora sonno disturbato. I farmaci antiallergici, che sono dei farmaci antagonisti dei

recettori H1 per la istamina avranno per questo motivo effetto ipnotico.

I recettori H3 modulano il rilascio di istamina e la sua biosintesi--> sono dei recettori

presinaptici. Se io uso degli agonisti H3 diminuisco il rilascio di istamina equindi in questo

modo riesco a indurre sonnolenza. Se invece uso degli antagonisti dei recettori H3 perdo il

controllo negativo della sinapsi istaminergica e in questo modo vado ad ottenere l’effeto di

disturbo del sonno, come quando si utilizzano gli agonisti dei recettori H1.

I pazienti che assumono L-dopa come farmaco contro i sintomi di parkinson sperimentano

insonnia. Questo vale solo per gli alti dosaggi di L-dopa, per il fatto che sopprimono la fase

NREM.

Il nostro organismo contiene dei sistemi che regolano il sonno?

È stato visto che ci sono sostanze di diversa natura di origine peptidica che possono

indurre il sonno. Per trovare questi mediatori endogeni del sonno sono stati presi degli

animali da esperimento e furono costretti ad uno stato di veglia per un tempo abbastanza

prolungato. L’organismo reagisce e cerca di potenziare i sistemi endogeni che stimolano il

sonno.

Sono sostanze quali:

- amide dell’acido oleico--> ha 18C con una insaturazione tra C9 e C10. Il carbonio

è

carbossilico non risulta essere libero ma caratterizzato dalla presenza di un legame

amidico.

- Melatonina (scoperta nel 1958). La melatonina ricorda la struttura della serotonina, ma

non ha OH sul nucleo indolico. Al posto del gruppo ossidrilico presenta un metossile e ha

un acetato invece del gruppo amminico basico. Scoperta nella ghiandola pineale e

È

controlla anche la pigmentazione. La melatonina va su due recettori: MT1 e MT2. un

antagonista del complesso calcio calmodulina, radical scavenger (potenziale

è

antitumorale) e anche come immunostimolante, ma ora usata per regolare il circolo

È

circadiano e per chi viaggia e non riesce a sopportare il jet lag. stata un buon punto di

partenza per generare composti con profilo farmacologico migliore. Sono usciti due

farmaci:

- - uno usato come ipnotico-sedativo

- - uno usato come antidepressivo

La luce va sulla retina e attiva una via glutammaergica e si ha inibizione dei gangli cervicali

superiori che sono collegati alla ghiandola pineale tramite una terminazione adrenergica.

Quando l’occhio riceve lo stimolo luminoso induce la ghiandola pineale a bloccare la

produzione della melatonina. Questo avviene perchè la luce provoca una inibizione del

rilascio di NA da parte dei gangli cervicali superiori e in questo modo non si ha la

stimolazione della ghiandola pineale. Con il buio invece si ha un aumento del rilascio di

melatonina.

La melatonina provoca l’attivazione dei recettori MT1 e MT2 che costituiscono una sinapsi

inibitoria. Questa attivazione induce un blocco del SNC e questo quindi induce un ulteriore

rilascio di melatonina.

Lo stesso effetto si viene a verificare quando invece andiamo a bloccare la via

è

serotoninergica che invece una via eccitatoria. La via serotoninergica parte dal nucleo

del Rafe. Per inibire la sinapsi serotoninergica sarà necessario utilizzare degli antagonisti

dei recettori 5HT2c oppure sarà necessario utilizzare degli agonisti inversi (alfa compreso

tra 0 e -1). è è

La agomentina un bioisostero della melatonina in cui il nucleo indolico stato sostituito

da un nucleo naftalenico. Il nucleo indolico non sarà necessario per la interazione con il

recettore, ecco perchè la agomentina mantiene l’attività sui recettori MT1 e MT2. Il gruppo

NH indolico può essere metabolizzato molto più velocemente rispetto all’anello naftalenico,

quindi l’agomentina avrà una emivita più lunga rispetto alla melatonina. Entrambi attivano

la via della melatonina, ma a livello dei recettori della serotonina hanno effetto opposto. La

agomelatina permette una inibizione dei recettori serotoninergici e quindi potrà essere

utilizzata come antidepressivo.

Sono stati generati analoghi ciclici per vedere quale conformazione della melatonina serve

è

per avere azione--> non importante la conformazione della catena laterale per la attività.

è

Molto importante invece stata la sostituzione del nucleo indolico con quello naftalenico--

> quindi a livello dei recettori della melatonina questa modificazione non modifica attività.

Se si introduce un gruppo metilico sull’OCH3 a destra della molecola si aumenta attività

sui recettori della melatonina. Se invece al posto dell’OCH3 metto gruppi più voluminosi

perdo attività perchè questo gruppo va in una cassa lipofila piccola, perciò non può

accogliere i gruppi più voluminosi, questo invece non vale per il gruppo che si trova a

sinistra, che se anche risulta essere più ingombrato, riesce ad entrare lo stesso nella tasca

lipofila. Se sul C2 dell’indolo si mette benzilico si ottiene un antagonista.

è

Agomelatina introdotto nel 2009 come antidepressivo ed agonista dei recettori

“first è

melatonina e antagonista dei recettori 5HT2c! definito in class” perchè il primo che

da questo effetto con questo meccanismo, diverso dagli altri farmaci antidepressivi. Non

è

da effetto collaterale di indurre la sonnolenza. Anzi, in questo caso di fondamentale

importanza l’attività sui recettori della melatonina, per il fatto che i pazienti depressi sono

dei soggetti in cui si hanno delle alterazioni della regolazione del ciclo circadiano. Se noi

andiamo ad agire in modo agonista sui recettori della melatonina, possiamo fare in modo

di regolare i cicli circadiani e quindi permettere al soggetto di star sveglio di giorno e

dormire di notte, contemporaneamente si ha lo spegnimento delle vie serotoninergiche, il

che permette di avere la cura della depressione. Il soggetto depresso, per quanto riguarda

l’alterazione del ciclo circardiano, tende a star sveglio la notte ed essere addormentato

comunque poco attivo durante il giorno. Se noi agiamo sui recettori della melatonina in

modo agonista possiamo andare ad indurre il sonno di notte e aumentare l’attività diurna.

RAMELTEON (Rozerem)--> approvato nel 2005 per la cura della insonnia--> struttura che

ricorda quella della melatonina, ma si ha nucleo dell’indano (benzene condensato con n

anello a 5 saturo) con catena laterale come la melatonina. Si deve osservare che nella

melatonina invece del nucleo indanico si ha un nucleo indolico. Il gruppo OCH3 della

è

melatonina introdotto in un anello diidrofuranico, perchè si pensava che la

conformazione attiva sulla catena laterale aveva l’O in quella posizione e quindi lo hanno

è

bloccato in quella conformazione, in modo che il gruppo metossilico rivolto verso l’alto.

Questi farmaci danno luogo a sonno simile a quello fisiologico, quindi in questo modo

danno meno effetti di rebound quando vengono dismessi.

Sintesi ramelteon-->

Derivato chetonico+ fosfonato--> reazione di Orner Wittig. Poi si tratta con acqua

ossigenata e KOH. L’acqua ossigenata non agisce come ossidante ma serve solo per

avere un nucleofilo più forte!trasforma il nitrile in amide. L’OH comportandosi come

è

nucleofilo attacca il C legato al CN che un buon gruppo escente e si forma quindi acido

cianidrico, mentre il doppio legame da eso diventa endo, e quindi entra nell’anello a 5C.

Se si deprotona l’acqua ossigenata si ha carica negativa su di un ossigeno che si trova

è

vicino ad un altro o che delta meno. Quando si ha la trasformazione del CN ad ammide il

doppio legame passa dall’esterno all’interno dell’anello perchè molto più stabile. Con una

riduzione catalica, (con il rutenio) si ha idrogenazione del centro stereogenico in S-->

è

idrogenazione enantio selettiva. Il rutenio complessato in una difosfina. Si ha un sistema

difosfinico che contiene dei sistemi aromatici in cui i due sistemi aromatici non sono

è

coplanari ma ortogonali e non possono ruotare tra loro, perciò il catalizzatore chirale.

è

Una delle due facce più ingombrata perciò l’H potrà attaccare solo da una parte del

è

substrato che deve essere ridotto che invece planare, e quindi si ha l’ottenimento non di

un racemo ma di un solo prodotto. Si può ridurre amide ad ammina utilizzando il diborano

o con il sodio boro idruro. Poi si genera ammide utilizzando ETCOCl. La chiralità, quando

è è

non dovuta alla presenza di un centro stereogenico, ma dovuta alla mancanza di

rotazione attorno ad un legame semplice viene definita chiralità atropoisomerica.

FARMACI CHE AGISCONO SUL SISTEMA GABAERGICO:

GABA sintetizzato partendo dal glutammato grazie ad un enzima che decarbossila acido

glutammico. Il gaba si genera nella fibra presinaptica grazie alla glutammato

decarbossilasi. Ha un gruppo CH2-NH2 che può andare incontro a reazione di ossidazione

dell’ NH2 in aldeide più ammoniaca per opera della gaba transaminasi. Si forma COOH-

CH2-CH2-CH0--> aldeide emisuccinica. Acido succinico (biscarbossilico con 4 atomi di

carbonio). Il GABA nelle vescicole viene rilasciato e va ad interferire con:

è

- GABA A--> il canale del GABA più espresso. Sono una classe di recettori costituiti da 5

subunità che possono disporsi in modi diversi. Quindi si avranno diversi sottotipi e diversi

effetti da parte dei farmaci che agiscono sul sistema GABAergico. I recettori gabaergici

possono anche essere costituiti da subunità diverse, per esempio alcuni possono

presentare la subunità alfa1 mentre altri possono presentare la subunità alfa2. Le

benzodiazepine non discriminano i vari recettori di GABAa, quindi si legano sia a quelli

che presentano alfa1 che a quelli che presentano alfa2, ci sono invece dei farmaci che

riescono a distinguere i vari recettori. Il fatto che le benzodiazepine per esempio non

riescano a riconoscere i vari sottotipi di recettori del GABA A ne spiega la tossicità, per il

fatto che i due sottotipi recettoriali presentano delle diverse attività quando stimolati.

- GABAb--> associato a proteine g

- GABAc--> canale.

Se voglio ridurre la biosintesi inibisco enzima che trasforma acido glutammico in gaba. Se

voglio invece aumentare l’attività del sistema GABAergico posso:

è

- inibire la GABA-T (gaba transaminasi)! l’enzima che origina l’aldeide emisuccinica.

Perciò si occupa della degradazione del Gaba.

- Favorire il rilascio del gaba

- agire sui recettori del gaba con antagonisti diretti del canale.

I recettori che vanno sul GABA a come interagiscono?

è

Si ha il sito per il GABA che il NT endogeno e ci sono poi composti che possono mimare

questo NT e perciò si comportano come agonisti ortosterici (muscimolo). Gli agonisti

ortosterici quindi mediano la loro azione legandosi allo stesso sito dell’agonista endogeno.

Ci sono composti che invece sono antagonisti ortosterici--> bicucullina. Questi quindi

legandosi al sito ortosterico riescono a spiazzare l’agonista e quindi, avendo alfa=0

spengono il segnale degli agonisti che non possono più legarsi, ma di per sé non inducono

alcuna modificazione sul recettore.

Sul canale del GABA si ha anche la presenza di una serie di siti allosterici ai quali si

legano diversi tipi di agonisti che possono comportare l’aumento dell’attività di apertura del

canale, quindi aumentano la frequenza di apertura, oppure possono fare in modo che si

abbia un aumento della frequenza di apertura del canale. Gli agonisti allosterici sono

molecole quali: benzodiazepine, etanolo, picrotossina, barbiturici. Le benzodiazepine per

funzionare necessitano del GABA, i barbiturici possono compiere la loro azione anche in

mancanza di GABA.

Se sono modulatori allosterici positivi che agiscono su siti diversi gli uni dagli altri, possono

legarsi contemporaneamente ai recettori del GABA. Entrambi si legano e si può avere

sinergia nell’effetto sul recettore del GABA.

28/10/2013

I recettori del GABA sono costituiti da 5 subunità. Questi sono caratterizzati dalla presenza

di:

- due subunità alfa! ci sono diversi sottotipi

- due subunità beta

- una subunità gamma.

In base alle localizzazioni nel SNC i vari recettori saranno costituiti da dei sottotipi diversi

delle varie subunità.

Il sito a cui si lega il GABA è compreso tra una subunità alfa e una subunità beta. I

recettori GABA A mediano delle attività fisiologiche e quindi delle patologie diverse.

Questa diversità nelle attività svolte da parte dei recettori GABA A risulta essere dovuta al

fatto che in base al tipo di subunità alfa che li costituisce mediano attività diverse. Se si ha

la subunità alfa 1 nei recettori si ha sedazione e si può avere dipendenza e attività

anticonvulsivante. La subunità alfa1 è quella più espressa. Ci sono recettori che

esprimono la subunità alfa2 che ha attività ansiolitica e da rilassamento muscolare,

quando viene stimolata da parte di agonisti. Se si vuole un farmaco ipnotico sedative,

questo deve agire in modo selettivo sui GABA A, che contengono la subunità alfa1. In

questo modo non si ha il miorilassamento e ansiolitico indotto da quelli che agiscono su

alfa2. Se voglio un farmaco che sia ansiolitico invece devo avere farmaci che agiscano su

alfa2 in modo selettivo. La maggior parte delle benzodiazepine in commercio non possono

distinguere le due subunità e per questo causano miorilassamento come effetto

collaterale. È positivo se sono usati come preanestetici, ma non se usati come ipnotico

sedativi. Gli ipnotico sedativi più recenti sono leggermente più selettivi sulla subunità

alfa1, quindi sono in grado di causare meno effetti collaterali.

NB! il mio rilassamento è considerate un effetto collaterale per il fatto che questi farmaci

sono somministrati a pazienti anziani, e il miorilassamento può provocare un aumento

delle probabilità di caduta.

BARBITURICI! farmaci più antichi scoperti all’inizio del secolo scorso.

Acido barbiturico ha acidità simile all’acido carbossilico. È fatto da acido

malonico+ urea! malonin uree. L’acido malonico è l’acido bicarbossilico

costituito da tre atomi di carbonio. La acidità dell’acido barbiturico è

dovuta agli idrogeni in posizione 5 che sono due idrogeni compresi tra I

carbonili che essendo dei gruppi elettron attrattori li rendono molto acidi.

Il barbitale ha due gruppi etilici, sul carbonio in posizione 5, quindi perde la forte acidità

dell’acido barbiturico, ma mantiene una piccolo acidità dovuta agli idrogeni presenti sugli

azoti. Nel 1951 sono state indicate due regole per stabilire quando i barbiturici possono

essere dei buoni ipnotico sedativi

-­‐ devono essere acidi deboli

-­‐ avere un coefficiente di partizione entro limiti definiti. Questo normalmente vale per

tutti i farmaci, infatti se il coefficiente di partizione è troppo basso non riescono a permeare

le membrane, se invece è troppo alto si distribuiscono molto in fretta a tutti i tessuti lipofili.

Acido barbiturico non è acido debole perciò deve essere modificato nella sua struttura per

poter essere utilizzato come ipnotico sedatico. A PH fisiologico si trova nella forma

completamente dissociata perciò non passa la BEE. Essendo un acido forte basta un PH

molto poco basico per deprotonarlo e quindi per essere presente in forma dissociate, che

è la forma anionica che quindi non passa la BEE. Se in posizione 5 metto un fenile la

forma indissociata passa a 0.02, questo è dovuto al fatto che il fenile in posizione 5

aumenta di molto la acidità perchè permette una ulteriore delocalizzazione della carica

negativa e quindi una sua stabilizzazione. La posizione 5 è quella che conferisce maggiore

acidità, se metto il fenile in 5 la carica negativa si delocalizza sui carbonili in 6 e 4 e anche

sul benzene perciò aumenta la acidità e la forma dissociata aumenta come concentrazione

rispetto a quella indissociata. Se metto invece un gruppo fenilico e anche un gruppo

alchilico la acidità crolla, perchè ho perso entrambi gli H acidi. Si ha perciò un aumento

della Pka, la acidità dipendere dagli H in 1 e 4, perché in 5 non ho più H. Perciò diventano

così acidi deboli, si ha un aumento della % di forma indissociatata. Si osserva che quando

abbiamo due gruppi alchilici in posizione 5 la % di forma dissociate e indissociata è circa

1:1, ovvero entrambe saranno circa al 50%. La forma indissociata potrà passare la BEE,

sottraendosi man mano all’equilibrio e quindi quella dissociata si trasforma man mano in

forma indissociata. Le posizioni 1 e 3 sono tra loro equivalenti e potrò inserire su uno degli

azoti un gruppo alchilico, per ridurre ulteriormente la acidità. Aumenta la % di forma

indossociata e perciò passa maggiormente la BEE.

Se sul secondo atomo di azoto introduciamo un gruppo metilico, non si hanno più H acidi,

il derivato diventa non acido, perciò avrò il 100% di forma indissociata e perciò sarà

inattivo se saggiato in vitro, se saggiato in vivo, si ha metabolismo ossidativo che causa la

demetilazione sull’azoto che comporta la generazione di un acido debole e quindi una

forma attiva del barbiturico. Se invece di gruppi metilici sugli azoti metto dei gruppi più

voluminosi aumento troppo la lipofilia e perdo in questo modo tutta l’attività del composto.

Infatti queste molecole non devono superare dei determinati valori di lipofilia. Devono

invece per forza avere due sostituenti in posizione 5. Se si prende l’acido barbiturico,

questo può essere in forma malonin ureica carbonilica, oppure enolica ( con anello

centrale pirimidinico)! triidrossi pirimidina. L’ossigeno ureico può essere sostituito con un

zolfo! ottengo dei derivati malonin ureici. Lo S permette di ottenere una maggiore

dispersione di carica rispetto all’ossigeno perché ha elettronegatività uguale, ma raggio

atomico maggiore quindi la carica si disperde in modo migliore e questo permette di

aumentare le lipofilia.

La durata d’azione di questi farmaci dipende dalla lipofilia! velocemente raggiunge i

GABA A, perchè passa velocemente la BEE, ma poi però si distribuisce a tutti gli altri

tessuti perciò diminuisce la sua concentrazione. I barbiturici hanno un IT minore rispetto

alle benzodiazepine, portano a tolleranza ed interazione con altri farmaci, quali

antiistaminici ( che comportano sonnolenza. Questa interazione risulta essere dovuta al

fatto che, sebbene con meccanismi diversi, entrambi comportano un effetto ipnotico

sedativo e perciò si potenziano a vincenda. I barbiturici possono anche avere effetto

sinergico con le benzodiazepine per il fatto che entrambi si comportano come agonisti

allosterici dei recettori GABA, ma entrambi andranno su dei siti diversi e perciò possono

legarsi contemporaneamente al canale, attivandolo. I barbiturici possono dare interazioni

anche con i farmaci MAO inibitori e anche con EtOH. Quando vengono utilizzati in

concentrazioni crescenti comportano ipnosi, coma e possono portare fino al collasso

cardio-circolatorio per paralisi del centro respiratorio. Questi gravi effetti collaterali risultano

essere dovuti al loro meccanismo d’azione. Infatti I barbiturici si comportano come agonisti

del canale del GABA anche in mancanza di GABA, quindi aumentando le concentrazioni

del barbiturico si mantiene sempre più aperto il canale del Cl.

I barbiturici sono potenti induttori microsomiali.

Ora come ora se una molecola si comporta come inibitore o induttore microsomiale non

può nemmeno essere introdotta in commercio. Se sono induttori, come lo sono i

barbiturici, che si comportano sia come induttori omoinduttori che eteroinduttori, si ha una

interazione con altri farmaci. Sono dei farmaci che riducono la fase REM e quindi non sono

molto buoni come farmaci ipnotico sedativi, perché quando sono tolti tendono a dare un

effetto di rebound. La terapia dovrà perciò essere dismessa in modo graduale. Si hanno

equilibri tautomerici in cui si ha anello pirimidinico. Se si mettono due gruppi alchilici in C5

non si può avere la tautomeria. Perché non si hanno più gli idrogeni in alfa ai gruppi

carbonilici.

Altro motivo per cui i barbiturici sono sempre meno utilizzati come ipnotico sedativi è che

queste molecole mancano di specificità per i recettori GABA con subunità alfa1 o alfa2 e

quindi comportano effetti collaterali che alcune volte possono essere indesiderati.

- barbiturici ad azione prolungata! vengono utilizzati come ipnotici sedativi e altri quali il

fenobarbitale e il mefobarbitale vengono invece utilizzati come antiepilettici.

- Barbiturici a breve durata! per indurre il sonno in chi poi prosegue naturalmente

- barbiturici ad azione brevissima! preanestetici.

Sintesi dei barbiturici!

Estere dell’acido malonico+urea o tiurea o N metilurea se si vuole uno degli azoti alchilati.

L’acido malonico deve essere alchilato in modo diverso per ottenere diversi tipi di

barbiturici. Come faccio ad alchilare l’acido malonico?

Sintesi del ciclo barbitale!

contiene gruppo etilico e uno cicloesanilico:

cicloesanone+ cianacetato di etile dell’acido malico!si deprotona il derivato dell’acido

malico e si forma carica – sul carbonio centrale. La carica negativa attacca il gruppo

chetonico e si forma doppio legame eso, tra il cicloesano e il carbonio centrale del derivato

dell’acido malico. Poi faccio reagire con bromuro di etile e etilato di sodio, questo va a

deprotonare un H in alfa sul cicloesano e si forma un anione. La carica negativa si

delocalizza su tutto il sistema, non si disperde in modo omogeneo ma si disperde

soprattutto tra i due gruppi elettronatrattori, che la attraggono molto. Il bromuro di etile per

questo si lega li dove la carica negativa si è delocalizzata maggiormente. Si parla di

anione bidentato, perché la carica noi pensiamo sia dove ho strappato l’H in verità è da

un’altra parte perché si è delocalizzata. Poi si tratta con urea e base e si va ad ottenere il

ciclobarbitale.

ANALOGHI ISOSTERICI DEGLI ACIDI BARBITURICI!

I barbiturici hanno struttura pirimidinica. In verità i barbiturici si trovano nella forma

chetonica, ma si può instaurare equilibrio chetoenolico che permette in questo modo il

venire a formarsi della struttura pirimidinica! variazione strutturale in cui io posso mettere

un CH2 al posto dell’NH! 2,4 dichetopiperidina. Questa modificazione consiste nel

modificare la porzione ammidica con un gruppo metilenico. Si possono fare due

sostituzioni diverse, visto che si hanno due azoti. Quindi si potranno ottenere due isomeri

strutturali che sono il 2,4 dicheto piperidina e la 2,6 dicheto piperidina.

Si può avere anche una 2,5 dicheto pirrolidina! anello ridotto a 5 atomi, con un azoto.

Questo è un derivato succinimidico. Gli analoghi isosterici sono dei farmaci magari meno

attivi dei barbiturici, ma risultano anche essere meno tossici rispetto ai barbiturici.

TALIDOMIDE! è un analogo piperidinico, 2,6 dichetopiperidinico con una catena laterale

sul C3, che perciò diventa un carbonio stereogenico. La talidomide ha generato scalpore.

Era stata consigliata per donne in cinta, ma aveva tossicità fetale perché passava la

placenta causando focomelia. Ritirato dal commercio. Alcuni ricercatori hanno scoperto

che si ha un centro stereogenico e l’enantiomero R è l’eutomero, mentre il distormero S è

quello che ha l’aspetto taratogeno. Ma non l’hanno più commercializzata solo come

eutomero perché tanto nessuno l’avrebbe più comprata. Anche perché in vivo a Ph

fisiologico il centro stereogenico può essere invertito facilmente perché si instaura un

equilibrio chetoenolico, poiché il centro stereogenico si trova su un carbonio in alfa rispetto

ad un gruppo chetonico e il carbonio stereogenico ha anche un H che può essere usato

per instaurare l’equilibrio chetoenolico. Questa struttura è stata riproposta con qualche

modificazione come farmaco antitumorale. Ci sono altri composti analoghi strutturali dei

barbiturici. Gli unici farmaci che non contengono atomi di idrogeno (perciò non si

comportano come acidi deboli) sono dei derivati quali metaquolone ed etinazone, sono

delle molecole con una struttura derivata da quella dei barbiturici. Questi non sono acidi

deboli, sono forme enantiomeriche per mancanza di rotazione attorno a legami semplici. Si

parla di atropoisomeria. Se i due anelli fossero coplanari, si avrebbe instabilità, perciò

rimangono in conformazione ortogonale gli uni rispetto agli altri. Isomeria non dovuta alla

presenza di atomo di carbonio quaternario con diversi sostituenti, ma è la isomeria dovuta

alla mancanza di rotazione attorno ad un legame semplice. Poiché l’anello benzenico, che

si trova in posizione ortogonale rispetto all’altro nucleo, presenta un sostituente, potremo

avere due diverse conformazioni strutturali, in cui il sostituente si trova verso il basso o in

cui il sostituente si trova verso l’alto.

BENZODIAZEPINE:

Ipnotico sedativi, ma trovano anche applicazione come

ansiolitici (fanno parte dei tranquillanti minori). Alcune di

queste molecole hanno o maggiore effetto ipnotico sedativo

o maggiore effetto ansiolitico. Molto meno usati come

ipnotico sedativi, per il fatto che ora si hanno molecole

ipnotico sedative migliori. Si ha sistema

biciclico!diazepina! anello a 7 con due atomi di azoto, benzo presuppone che è

condensato con un benzene. 1,4 sono le posizioni degli azoto. Si deve notare che ci

saranno delle diazepine in cui gli atomi di azoto potranno trovarsi anche in posizioni

diverse. Ecco perché si deve parlare di 1,4 benzodiazepine. Attività tranquillante,

anticonvulsivante, miorilassanti e sedativa. Sono induttori del sonno. Queste loro attività

sono dovute al fatto che non distinguono i due principali sottotipi di GABA A! quelli che

esprimono alfa 1 e quelli che esprimono alfa2. Infatti gli alfa1 sono normalmente induttori

del sonno. Gli alfa 2 invece sono quelli che hanno effetto miorilassante e

anticonvulsivante. Le benzodiazepine sono delle molecole usate in alternativa ai

barbiturici. In alcuni casi sono usate come preanestetici di base. Vengono utilizzate al

posto dei barbiturici perché hanno un migliore indice terapeutico e anche per il fatto che

queste molecole se si ha una loro over dose, non comportano la morte per blocco

respiratorio, per il fatto che agiscono solo quando si ha la presenza del GABA.

Come sono state scoperte?

SERENDIPITY!fortuna.

Clordiazepossido ha struttura benzodiazepinica! ha un gruppo N

ossido, un gruppo amminico. Sono stati ottenuti in modo casuale. La

reazione condotta era totalmente inaspettata. Il clordiazepossido ha

attività sedativa, muscolo rilassante e anticonvulsivante, ma viene

utilizzato in terapia come ansiolitico. È stato sviluppato da dei

ricercatori della Roche per puro caso.

Intermedio in cui si voleva sostituire il Cl con dei gruppi basici. Se lo si faceva reagire con

la metilammina questo non avveniva, come invece accadeva con altri composti basici.

Cosa succede? La metil ammina invece di far espellere il Cl, attacca il carbonio SP2 che si

trova vicino ad N-0 in cui si può avere carica + sull’azoto e carica meno sull’ossigeno e

quindi è un gruppo elettronatrattore. Si forma un intermedio in cui il gruppo amminico porta

i due elettroni a formare un legame e si allarga l’anello e si espelle poi Cl-. L’anello in

questo modo diventa un anello a 7 termini. Il clordiazepossido è stato il primo farmaco a

struttura benzodiazepinica ad essere stato sintetizzato. Come per tutte le nuove molecole

il clordiazepossido venne prima testa in vitro e successivamente, poiché gli esisti erano

positivi, venne testato sugli animali. Si deve valutare la ADME-T. Il metabolismo serve

all’organismo per rendere una molecola più idrofila e quindi in questo modo più facilmente

eliminabile. I processi metabolici normalmente portano alla inattivazione dei farmaci. Ci

sono dei casi in cui la trasformazione metabolica porta a metaboliti tossici. Se ci sono

composti con doppi legami, il metabolismo può formare epossidi che sono substrati

importanti per l’attacco da gruppi nucleofili e si formano legami covalenti per esempio con

le proteine (che normalmente contengono molti centri nucleofili) e quindi generano

tossicità, perché portano alla inattivazione delle proteine che li hanno legati. I metaboliti in

alcuni casi possono essere anche attivi. Le benzodiazepine hanno dei metaboliti che

hanno attività. Le benzodiazepine che vennero sviluppate traevano la loro origine da delle

modificazioni della struttura del clordiazepossido. Struttura benzodiazepinica con ammide

in 1,2 e in 4 non si ha ossigeno, quindi non si ha più la presenza del nitrossido. L’azoto in

1 può essere alchilato in modi diversi. Ci sono farmaci con OH in 3! ossazepam e

derivati. Il lorazepam è uno di questi derivati dell’ossazepam ed è conosciuto come tavor.

Come si è arrivati a questi composti?

Il clordiazepossido ha lunga emivita perché azione dovuta anche ai suoi metaboliti che

possono essere anche più attivi del clordiazepossido stesso. Il clordiazepossido va

incontro a de achilazione ossidativa della N metil ammina poi reagisce con acqua e si

ottiene composto lattamico (Demoxepam), con espulsione di ammoniaca. Poi riduzione del

N ossido e si ottiene il nordiazepam che è più attivo del clordiazepam. Poi per ossidazione

si ottiene l’ossazepam, che è più attivo ma con breve durata d’azione perché coniugato ad

acido glucuronico e quindi perde la propria attività. La minore emivita dell’ossazepam

risulta essere dovuta alla presenza del gruppo OH sul C3 perché il gruppo idrossilico viene

coniugato ad acido glucuronico e quindi eliminato per via renale. Per preparare altri

farmaci si può partire dai metaboliti del clordiazepam. Si può partire in questo caso dalla

struttura dei metaboliti, per il fatto che questi sono attivi. Se si vuole un farmaco con attività

ansiolitica si vuole emivita lunga, se deve indurre il sonno serve emivita corta. Perciò

dovrò valutare il destino dei vari metaboliti e vedere quanto è la loro emivita. Se voglio

attività breve parto dall’ossazepam che non avendo altri metaboliti e poiché viene escreto

velocemente avrà attività molto breve (questo ragionamento è stato fatto con il tavor). Il

tavor, ovvero il lorazepam, è un derivato dell’ossazepam e viene utilizzato come

ansiolitico.

Per le benzodiazepine è stato possibile trovare farmaci che agiscono su siti allosterici in

modo specifico come agonisti, antagonisti o agonisti inversi. Questo risulta essere dovuto

al fatto che il sito in cui si legano le benzodiazepine è costituito da tre siti diversi, e quindi

in base al fatto che una molecola si leghi in uno dei tre siti, si avrà effetto agonista,

antagonista o agonista inverso. Le benzodiazepine che si comportano come agonisti

inversi hanno alfa compreso tra -1 e 0. Se somministro le benzodiazepine aumento

attività GABAergica! potenziamento sinapsi inibitoria, se uso agonisti inversi invece

ottengo una diminuzione dell’attività gabaergica e non sono usati come ansiolitici perché

causano aumento della percezione di ansia, sono perciò ansiogeni. Ci sono anche

antagonisti puri e agonisti parziali. Anche gli agonisti parziali saranno usati come

ansiolitici, ma in modo minore rispetto agli agonisti pieni, per il fatto che avranno attività

intrinseca minore rispetto agli agonisti puri.

Per quanto riguarda i recettori del GABA a sono stati trovate due sottoclassi di recettori.

-­‐ BZ1 detta omega1 che presenta la subunità beta2. I farmaci che legano omega1

sono usati come ansiolitici e rilassanti muscolari.

-­‐ BZ2! detta omega 2 e presenta la subunità beta3!i farmaci che si legano soprattutto a

omega 2 hanno profilo farmacologico ipnotico- sedativo.

FLUMAZENIL! è un antagonista molto importante perché è il tool farmacologico usato

per definire se un composto che io sintetizzo va sul sito delle benzodiazepine o no, ovvero

vado a vedere se spiazza il flumazenil dal sito delle benzodiazepine. Se un composto

antagonizza il flumazenil significa che lega il sito delle benzodiazepine. Ci sono dei derivati

triciclici, con nucleo dell’imidazolo come terzo anello. Se ha gruppo estereo il composto ha

emivita molto breve per il fatto che il gruppo estereo viene idrolizzato ad acido carbossilico

e ad alcol molto facilmente e velocemente.

Le benzodiazepine possono essere divise in:

-­‐ farmaci a breve emivita! eliminate in circa sei ore.

-­‐ Farmaci con media emivita! eliminati tra le 6 e le 12 ore

-­‐ Farmaci a lunga azione! emivita superiore alle 12 ore.

ALPIDEM! ansiolitico. Omega1: recettore che esprime alfa1 e beta2.

Ci sono molte variazioni strutturali nelle varie benzodiazepine. Il sistema benzodiazepinico

è sempre mantenuto. In posizione 1,2 si ha un gruppo amidico. Perciò R3 (sostituente sul

C2) è quasi sempre un gruppo carbonilico. R2 (sostituente sul C3) è un gruppo alchilico di

diversa natura. R5 che si trova in posizione 7 (quindi sull’anello benzenico del nucleo

benzodiazepinico) è sempre un gruppo elettron attrattore! alogeno o nitro. In R1 ci

possono non essere sostituenti, oppure si ha alogeno. R1 è sempre in orto, ovvero è il

carbonio che si trova sul benzene legato sull’anello diazepinico in posizione 5. L’anello

benzenico in posizione 5 non si trova sullo stesso piano del nucleo benzodiazepinico. Il

gruppo R1 quando è un alogeno permette di favorire la conformazione in cui l’anello giace

in un altro piano, ortogonale rispetto al piano del nucleo benzodiazepinico. In posizione 3,

quindi il gruppo R2, comunemente non ci sono sostituenti, oppure si ha OH (ossazepam e

derivati). Si ha una eccezione! potassio clorazepato! in R3 si ha Oh e OK! forma

idrata della amide. In R2 si ha un COOH che a Ph fisiologico sarà presente come sale. È

una apparente anomalia. È somministrato come pastiglie, nello stomaco trova ambiente

acido, il gruppo OK diventa OH e in posizione 3 ho OH e perciò ho disidratazione e

ottengo un doppio legame in alfa rispetto al gruppo carbossilico. Il composto così ottenuto

è un composto alfa beta insaturo e ottengo decarbossilazione che permette eliminazione

di CO2 e perciò perdo il COOH in posizione 4. La decarbossilazione permette quindi di

ottenere una struttura simile a tutte le altre in cui in C3 non si ha alcun sostituente. Posso

avere effetto sinergico tra i vari gruppi che si trovano sulla struttura benzodiazepinica.

Quindi si ha un effetto additivo dei vari gruppi. Quindi se questi sono dei gruppi che

favoriscono la interazione con il recettore otterrò delle molecole con maggiore attività.

ZALEPLON! lanciato in germania ed in USA per la cura della insonnia. È un farmaco

che agisce sui recettori omega1.

-amensia

- sinergia con etanolo

Lo zaleplon però non modifica il sonno REM e viene antagonizzato dal Flumazenil. È

migliore rispetto alle benzodiazepine e nonostante abbia struttura diversa, va lo stesso sul

sito delle benzodiazepine.

Quindi il sito per le benzodiazepine non lega solo molecole con struttura benzodiazepinica

ma lega anche altre strutture.

SINTESI DI NITRAZEPAM!serve uno scavenger di acidi nella prima reazione e si forma

ammide. Come ottengo il primo composto di partenza?

Parto dalla anilina che deve essere protetta acilandola, ottengo acetanilide poi faccio la

nitrazione, utilizzando la miscela nitrante. (devo proteggere la ammina perchè uso acido

solfonitrico e l’ammina è base e perciò invece di avere una ammina otterrei un sale

d’ammonio che è meta orientante). Ottengo para nitro acetanilide. Poi faccio acilazione di

fiedel Craft! cloruro di benzoile con AlCl3 e ottengo il composto di partenza per la sintesi

del nitrazepam, poi deproteggo la anilide. NO2 è orto orientante (perché gruppo

disattivante), acetanilide è meta orientante (gruppo attivante). Perciò ottengo un solo

composto. Con ammoniaca liquida poi ottengo la chiusura dell’anello.

SINTESI FLUNITRAZEPAM

Come ottengo NCH3? Solfato di metile costa poco e si comporta come agente alchilante.

Poi tratto con acido nitrico e ottengo la nitrazione.

SINTESI DEI DERIVATI 3 IDROSSI!

Sono dei composti poco tossici e sono eliminati molto velocemente perché la presenza

dell’OH in posizione 3 permette la loro coniugazione con acido glucuronico e quindi la loro

rapida escrezione. L’ossazepam è un metabolita del diazepam e anche del

clordiazepossido. Ha una azione ansiolitica pari a quella del clordiazepossido, ma avendo

una emivita molto breve è utilissimo come ansiolitico. È anche utilizzato per il fatto che ha

una minore attività miorilassante (effetto collaterale per attività sui recettori con la subunità

alfa2).

Parto dal nordiazepam che faccio reagire con H2O2 e mi da il nitrossido. Posso far reagire

anche con OH- che si comporta come la metilammina che permette l’aumento delle

dimensioni anello e ottengo ammide. Se poi faccio reagire con anidride dell’acido acetico

in presenza di piridina come scavenger si ha acilazione e poi si ha una trasposizione di

polonowski! la trasposizione permette al gruppo acetico di spostarsi dalla posizione 4

alla posizione 3 e si toglie il gruppo nitrosico.

SINTESI ZALEPLON!

Come ottengo il composto di partenza. Dal benzene! acilazione di fiedel che è meta

orientante, faccio una nitrazione con NO2 e riduco con idrogeno con carbonio palladiato,

non puoi usare AlCl3 perche riduce il C=0.

DMF! dimetilformammide! genera dimetilacetale della dimetilformammide che se

riscaldato forma intermedio scritto dopo la freccia. Sul benzene ho il carbonile con CH3

che ha H acido che genera anione che attacca la dimetilacetale e si elimina metanolo, poi

si perde anche la seconda di metanolo e si forma il doppio legame. Poi con NaH e EtI e

alchilo l’atomo di azoto. Lavoro con NaI che è base forte e deprotona solo questo N che

perciò riesce a fare SN, l’azoto ha un H acido, perché è vicino ad un gruppo

elettronattrattore. Poi la presenza sia del benzene che del gruppo carbonilico permettono

di stabilizzare la carica negativa che si forma. Poi reagisce con la molecola successiva e si

può avere reazione di Michael! Nh2 attacca il C=o o il doppio legame, attaccando il

carbonio vicino all’azoto? In base a dove attacca ottengo due steroisomeri diversi.

MEPROBAMATO! è ipnotico sedativo, ma la sua struttura la ritroveremo anche negli

anticonvulsivanti. Il fenobarbital era usato anche quello come anticonvulsivante. Se sul

meprobamato si mette un gruppo aromatico si ottiene la attività anticonvulsivante del

felbamato.

ESTRATTI DALLE PIANTE:

-­‐ valeriana.

30/10/2013:

ANALGESICI:

questi farmaci hanno l’obiettivo di togliere la percezione del dolore senza togliere la

coscienza.

Dolore di diversi tipi:

-­‐ acuto! dovuto ad un trauma oppure è il dolore post operatorio.

-­‐ Cronico! si divide in:

-­‐ Cronico nocicettivo

-­‐ Cronico neuropatico!centrale e periferico

-­‐ Cronico viscerale

-­‐ Cronico misto!dovuto a tumori, fibromialgia (dolori collegati ai tendini, muscoli, ossa).

Ci sono diversi tipi di dolori e non tutti i farmaci analgesici sono in grado di trattare tutti i tipi

di dolore, infatti in base alla eziologia del dolore si dovrà agire in modo diverso.

La morfina è il farmaco più utilizzato ma ha delle restrizioni per il suo profilo farmacologico

molto particolare. Infatti la morfina causa molti effetti collaterali e per questo motivo si sta

cercando di ridurne l’utilizzo.

Gli analgesici non narcotici FANS trattano il dolore come effetto collaterale alla loro attività

antiinfiammatoria. Ci sono dei farmaci non oppioidi che agiscono sul SNC e sono usati

come farmaci con diversa indicazione terapeutica e come caratteristica aggiuntiva vanno a

diminuire la percezione del dolore. Sono la Duloxetina e il Milnacipran che sono stati

approvati anche per la cura del dolore neuropatico. Questi farmaci sono dei farmaci

antidepressivi che però vengono utilizzati anche per la analgesia.

Anche dei farmaci anticonvulsivanti sono stati approvati per la cura del dolore neuropatico

e anche per la fibromialgia. Questi sono farmaci quali per esempio la carbamazepina

ANALGESICI NARCOTICI: (morfino simili o oppioidi).

oppioidi! composti che hanno attività analgesica e si suddividono in:

-­‐ sostanze endogene! si trovano dentro l’organismo e servono per ridurre la sensazione al

dolore! encefaline, endorfine e dinorfine: hanno struttura peptidica complessa che viene

rotta in modo da generare dei peptidi più corti che vanno su dei diversi bersagli molecolari.

Le endorfine etc sono già i peptidi piccoli che derivano dalla rottura dei peptidi più grossi.

-­‐ Sostanze di sintesi, semi sintesi o di origine naturale! l’oppio contiene anche sostanze

senza attività analgesica. Quando si parla di oppiacei si parla di tutte le sostanze

analgesiche. Gli oppiacei sono i derivati dell’oppio senza alcuna attività analgesica. Quindi

gli oppiacei sono contenuti nell’oppio ma hanno una diversa attività farmacologica.

Ci sono una serie di sostanze con attività diverse e in base a dove viene coltivato il

papavero si avranno diversi contenuti in morfina e diversi contenuti nei vari oppiacei. L’oppio

viene ottenuto grazie alla incisione delle capsule non mature di Papaverum Somniferum e

per essicazione si ottengono i pani di oppio. L’oppio è costituito da diversi tipi di alcaloidi.

Codeina e noscapina hanno attività antitussiva. Codeina ha una piccola attività analgesica

perché il metabolismo la trasforma in morfina. Sono alcaloidi perciò di natura basica e sono

riconducibili a due strutture di base:

-­‐ struttura fenantrenica! in verde si hanno i tre anelli dello scheletro fenantrenico che è

parzialmente idrogenato. Nella morfina si ha un sistema alcol allilico, nella tebaina si ha un

sistema dienico e al posto dell’alcol che si ha nella morfina si ha un metossile.

-­‐ Benzil isochinoline! papaverina e noscapina (detta anche narcotina). Nella noscapina la

struttura benzil isochinolinica è evidenziata in rosso. Per benzilisochinolina si intende una

isochinolina in cui in posizione 2 si ha un benzile (ch2-Ph) come sostituente.

La morfina costituisce la componente maggiore tra i vari alcaloidi presenti nell’oppio. La

morfina provoca anche sonnolenza, ecco perché detta morfina, in riferimento a Morfeo,

Dio del sonno.

MORFINA! ci sono cinque anelli condensati con un fenolo sull’anello A. E’ un alcaloide

perciò ha caratteristiche basiche. Ci sono 5 centri stereogenici! posizione 5,6,9,13,14. Se

ci sono restrizioni di tipo geometrico il numero di stereoisomeri esistenti diminuisce. Da 32

si scende a 16, perché i legami sul C13 e C9 devono essere per forza in cis, per

permettere all’anello di formarsi, infatti se questi non fossero in cis tra loro non si

formerebbe l’anello D. Perciò il centro stereogenico in C13 condiziona la configurazione

del centro stereogenico in 9. In natura viene generato solo uno dei vari stereoisomeri che

potrebbero esistere a livello teorico. In natura esiste anche un epimero della morfina in cui

si ha la modificazione del solo centro stereogenico C6. Questa molecola viene detta

isomorfina e l’ossidrile sul C6 si trova in posizione beta. La morfina destrogira ha efficacia

molto minore rispetto alla morfina levogira. La configurazione in questo caso è di

fondamentale importanza per permettere l’attività della molecola. Quindi se noi vogliamo

generare delle molecole derivanti dalla morfina dobbiamo tenere conto che ci serviranno le

molecole levogire per poter avere attività analgesica.

La codeina ha anche attività antitussiva. In questo caso la configurazione che si ha nella

morfina non è strettamente correlata alla attività antitussiva. Quindi se io sintetizzo

molecole con configurazione diversa dalla morfina posso ottenere molecole senza attività

analgesica ma che hanno altre attività, tra cui quella antitussiva.

Storia della morfina!Nel 1803 isolata la morfina per la prima volta. Nel1925 venne

determinata la struttura della morfina dal pv della concatenazione degli anelli, ma non la

configurazione dei centri stereogenici. 1952 sintesi del racemo. 1952 determinata anche la

configurazione assoluta. La morfina da depressione del centro del respiro! morte nel

caso di overdose, da costipazione e anche dipendenza sia fisica che psicologica. È stata

necessaria la sintesi di analoghi che fossero più specifici nei loro effetti analgesici e che

dessero meno effetti collaterali, ma gli sforzi sono stati vani.

Si è provato a modificare i sostituenti sulla morfina. La morfina da anche euforia, miosi,

spasmi delle vie biliari, stimoli e difficoltà nella minzione, stimolazione nel rilascio di

istamina con conseguenti vaso-dilatazione, bronco costrizione, arrossamento e prurito.

Se si somministra per via orale perde gran parte della sua attività, ecco perché viene

somministrata per via endovenosa. Servono farmaci con attività analgesica e

somministrabili per via orale. Per dissuefazione da morfina si usa il metadone che viene

somministrato per via orale, così il tossico dipendente perde anche la gestualità della

somministrazione endovenosa della morfina. Se la morfina viene somministrata per via

sottocutanea e intramuscolare si ha un assorbimento costante ed efficace ma si ha

l’inconveniente di avere irritazione dei tessuti. Quando viene somministrata per via

endovenosa si preferisce una infusione lenta così da garantire una migliore copertura

antalgica e diminuire il rischio di sovradosaggio.

Se si prende attività della morfina pari a 100, le molecole con attività minore a 100

saranno meno attive, quelle invece con una attività maggiore di 100 avranno attività

maggiore rispetto alla morfina. L’OH fenolico, che si trova sull’anello A, ha attività molto

importante per la attività analgesica. Se si modifca l’altro OH, quello

sull’anello C, che costituisce un alcol allilico, si può aumentare

l’attività, quindi non è necessario per l’attività analgesica. Ci sono molti

farmaci con il gruppo chetonico in luogo del gruppo alcolico sull’anello

C. Se si satura il doppio legame allilico dell’anello C, l’attività

incrementa, come accade nella diidromorfina, quindi il doppio legame

non è fondamentale alla attività. La diidromorfina deve il proprio nome

al fatto che si ha la presenza di due H che sono andati ad idrogenare il doppio legame. La

Eroina ha attività 5 volte superiore alla morfina. La eroina ha i due OH trasformati in

OCOCH3 (quindi sono stati entrambi acetilati). Come mai, se l’OH fenolico abbiamo detto

che serve per l’attività? La eroina era stata messa in commercio come sostituto della

morfina. La eroina è più lipofila e quindi passa meglio la BEE. Se si fa un estere il nostro

organismo ha gli strumenti necessari per trasformare l’estere in fenolo e quindi si riottiene

la morfina, ma questo solo dopo che la eroina ha ormai raggiunto il SNC. La eroina quindi

è substrato delle esterasi. Prima della eroina si era provato a fare gli eteri che sono meno

facilmente idrolizzabili, invece la generazione dell’OH avviene grazie all’intervento di lipasi

che sono molto disponibili nel nostro organismo e permettono in questo modo alla eroina

di essere convertita in vivo a dare morfina. Se si riduce il doppio legame e si ossida l’OH a

C=O si ottiene un composto più attivo di sei volte. Se invece io tolgo il doppio legame e

anche OH, mettendo un H al posto dell’OH, aumento la lipofilia e l’attività aumenta di 10

volte rispetto alla morfina. Mi riferisco all’OH che si trova sull’anello C, non quello fenolico.

Infatti l’unica molecola in cui è stato modificato l’OH fenolico è la eroina, in cui è stato

acetilato, ma abbiamo visto che questa modifica è reversibile, perciò non crea alcun

problema alla attività analgesica associata alla struttura della morfina.

Si può inserire il gruppo feniletilico sull’azoto e la attività aumenta di 14 volte (N

fenetilmorfina). Perciò forse si ha una tasca lipofila in grado di accogliere gruppi molto

ingombranti, ma se sull’atomo di azoto aggiungo due gruppi che vengono detti “magici”!

cicloproprilmetilico e gruppo allilico, si ha una inversione di attività. La attività agonista è

eliminata e tende a diventare un antagonista. La sostituzione sull’N può incrementare la

attività oppure può portare ad una inversione della attività, a seconda dei gruppi che

andiamo ad introdurre. A noi non servono composti con maggiore analgesia rispetto alla

morfina. Ci servono dei composti che abbiano uguale attività analgesica ma molti meno

effetti collaterali. Saper generare antagonisti è molto importante perché potremmo usarli in

caso di intossicazione da morfina. La nalorfina è un antagonista non puro, quindi ha

ancora residua attività agonista, l’alfa non è zero, ma molto vicino a zero. Dobbiamo far

scomparire l’attività agonista residua.

I tre elementi necessari per attività della morfina sono il gruppo fenolico, che da legami

ionici con il recettore, il sistema aromatico che da interazioni pigreca-pigreca e il gruppo

amminico che si protona a PH fisiologico e da in questo modo un legame ionico con il

recettore. Non si sapeva il meccanismo d’azione della morfina, questo è stato scoperto

con la scoperta delle endorfine (oppioidi endogeni) che interagiscono con i recettori

accoppiati a G proteins e l’N sarà in grado di interagire con un residuo di aspartato

presente sul terzo TM, ecco perché risulta essere di fondamentale importanza. Nel caso

dei peptidi endogeni con cosa interagisce l’aspartato? Con il primo amminoacido che ha

l’NH2 terminale libero che sarà protonato a PH fisiologico.

Se si colloca la morfina nel sito attivo, e si permette la formazione di interazioni di van der

waals da parte dell’anello aromatico, legami idrogeno da parte dell’OH e interazioni ioniche

da parte dell’N, se si mette un sistema fenetilico (CH2CH2-Ph) sull’azoto, in base alla

posizione in cui lo metto posso avere interazione o con il sito agonista o con il sito

antagonisa. Infatti se il gruppo fenetilico si trova in conformazione assiale interagisce con il

sito che permette attività agonista, se invece si trova in posizione equatoriale non riesce

ad interagire con il sito agonista, ma contemporaneamente la catena CH2CH2 è troppo

lunga per permettere al fenile di interagire con il sito antagonista. L’interazione con uno o

con l’altro dei siti dipende dalla lunghezza del legame tra l’N e il gruppo arilico. Quindi,

poiché l’interazione avviene maggiormente con il sito agonista, queste molecole avranno

attività agonista. Si osserva che, se invece del gruppo fenetilico si introduce un gruppo

allilico sull’azoto, la lunghezza della catena è tale per cui che si ha una maggiore

interazione con il sito antagonista, piuttosto che con il sito agonista.

Gli anelli della morfina non giacciono tutti sullo stesso piano. Si ha un angolo tra i vari

anelli. Se voglio modificare alcuni carboni devo considerare i vari ingombri sterici dovuti

alla presenza degli anelli che essendo angolati tra loro in modi ben precisi costituiranno

dei determinati ingombri sterici. Se si fa un sistema dienico questo può essere utilizzato

per una reazione di Diels Alder. Se io voglio migliorare il profilo farmacologico della

morfina posso aumentare la complessità molecolare in modo magari da mantenere attività

analgesica, ma avere meno effetti collaterali. Altro metodo è quello di semplificare la

struttura in modo per esempio di andare ad ottenere composti che possano essere

sintetizzati molto più facilmente rispetto alla morfina. Se faccio la diels alder, visto che ho

la presenza degli altri anelli che danno ingombro sterico, l’attacco potrà avvenire da una

sola parte e quindi ottengo un solo stereoisomero.

Omologazione della morfina!si può inserire un OH in C14 che avrà configurazione

precisa a causa dell’ingombro degli altri anelli che ne permettono l’entrata in una sola

direzione. Se noi usiamo questo gruppo OH e modifichiamo il sostituente sull’N cosa

succede?

Ossimorfone! ha attività analgesica maggiore e anche effetti collaterali maggiori.

Ossicodone! non ha attività analgesica perché manca OH fenolico.

Naloxone! ha OH in C14 e in N il gruppo magico che è il gruppo allilico. In questo modo

si ottiene attività antagonista pura. Lo stesso vale per il naltrexone, che contiene sull’azoto

il gruppo cicloproprilmetilico. Questi sono gli unici antagonisti puri con alfa=0. Sono usati in

caso di overdose.

Nalbufina! contiene il gruppo ciclobutilmetilico. Questo farmaco se somministrato come

tale da attività analgesica. Si comporta come la morfina anche se in modo meno

importante. Se viene somministrato ad un paziente a cui prima è stata somministrata la

morfina, da invece attività antagonista e quindi blocca l’attività della morfina. Questo è

dovuto alla azione su due recettori diversi. Come agonista sui recettori K. Antagonista sui

recettori mu. La morfina è un agonista specifico per i recettori mu, se io perciò somministro

la nalbufina sostituisce la morfina sui recettori mu e quindi si ha effetto antagonista.

Se si ha OH in C14 e metto gruppo allilico sull’N cosa succede? Si crea repulsione tra OH

e gruppo allilico e perciò il gruppo allilico tende a spostarsi verso l’alto, sposto equilibrio

verso la conformazione con allilico in alto che interagisce solo con il sito antagonista (il

gruppo allilico si trova nella conformazione equatoriale). Ecco perché i 14 idrossi derivati

hanno attività antagonista pura. Quando non ho OH su C14 il gruppo allilico può trovarsi

sia verso il basso che verso l’alto e questo permette una interazione, anche se bassa, con

il sito agonista. In questo caso l’attività agonista sarà molto bassa per il fatto che avrò un

equilibrio tra la conformazione con il gruppo allilico in equatoriale (e da una interazione

forte con i siti antagonisti, e quindi tende a stare maggiormente in tale conformazione),

oppure il gruppo allilico potrà trovarsi in conformazione assiale, ma poiché l’interazione

con i siti agonisti è debole, si avrà una sua bassa concentrazione all’equilibrio, con la

conformazione equatoriale.

DEMETILAZIONE DELL’AZOTO! devo togliere il gruppo metilico per sostituirlo con altri

gruppi. Devo far reagire l’N con il bromuro di cianogeno. L’N attacca il CN e si espelle BR.

Si forma N-CN se lo idrolizzo CN! COOH: acido carbammico N sostituito che poi perde

CO2. Il bromuro di cianogeno è molto tossico perciò si usano derivati meno tossici quali il

cloroformiato di vinile. Permette di formarsi di un intermedio che deve essere riscaldato e

genera un etere vinilico che è instabile agli acidi, si ha decarbossilazione e si ottiene il nor

derivato (ovvero il gruppo demetilato sull’azoto). Dal nor derivato posso andare ad

ottenere diversi sostituenti sul gruppo N, con delle reazioni di sostituzione nucleofilia. I

composti usati per generare composti più complessi rispetto alla morfina sono composti

quali la tebaina e la oripavina. Si ha un sistema metossi dienico che può ricevere una

reazione di diels alder. Le reazioni di diels alder prevedono intervento di diene e dienofilo

che devono essere uno elettron ricco e uno elettronpovero. Il gruppo metossile è elettron

donatore per effetto meso e quindi è un diene elettron ricco. Deve reagire con un dienofilo

elettron povero. Cosa si utilizza? Formilvinil chetone. Perché se sono opposti reagiscono

meglio? Teoria degli orbitali frontiera. Sono gli orbitali più esposti. L’orbitale più esposto è

detto HOMO: highest occupied molecular orbital. LUMO! lowest unoccupied molecoluar

orbital. Tanto maggiore è il gap tra HOMO e LUMO tanto più lenta è la reazione. Se

diminuisco il gap la reazione è più veloce. Se sul diene metto gruppi elettron donatori il

HOMO sale, e se sul diene metto un gruppo elettronpovero il LUMO scende. Posso avere

la reazione di DIELS ALDER a inversa richiesta elettronica in cui posso avere il diene

elettron povero e il dienofilo elettron ricco. Perciò posso mettere diene con gruppi elettron

attrattori quali CL e sul dienofilo metto OCH3. posso avere lo stesso la reazione perché

interverrà il LUMO del diene e l’homo del dienofilo. Prima era il contrario. Il dienofilo potrà

attaccare dalla faccia meno ingombrata del diene. Poi si ha attacco del grignard che

genera epimeri che potranno non essere in concentrazione 1:1 perché la presenza di altri

centri stereogenici potrà influire l’ottenimento di uno o l’altro. Però saranno in miscela,

anche se in % diverse.

SEMPLIFICAZIONI MOLECOLARI DELLA MORFINA!

Per vedere se si generano composti più semplici per

mediare attività analgesica. Il procedimento è stato fatto in

modo non razionale. Molti prodotti in modo casuale per

altre ragioni. Noi li faremo in modo razionale.

Morfina! ha 5 anelli, l’anello diidrofuranico serve o no per

attività analgesica?! tolto il ponte etereo!composto con

4 anelli (morfinani, farmaco che caratterizza questa classe

!

è il levorfanolo)! l’altro anello serve o no? tolto

lasciando due gruppi metilici e si ottengono 3 anelli

(benzomorfani, e il farmaco che caratterizza la classe è la

pentazocina)! anello intermedio è indispensabile o no?

!tolto ponte metilenico e si ottengono le fenil piperidine

(petidina)! fenolo+ piperidina! anello piperidinico serve o no? Sistema aromatico con

catena con atomo di azoto alla fine! fenilpropilammine! metadone.

MORFINANI! derivati tetraciclici della morfina in cui è stato tolto anello E e modificazioni

sull’anello C. Si hanno tre centri stereogenici! 8 stereoisomeri teorici, ma si ha restrizione

geometrica quindi si hanno solo 4 stereoisomeri. La restrizione geometrica è dovuta alla

condensazione tra gli anelli B e D la cui posizione è fissata. Alcuni morfinani hanno

giunzione cis, e altri trans tra gli altri anelli.

-­‐ Isomorfinani! giunzione trans tra anello B/C, giunzione cis tra anello C/D.

-­‐ Morfinani! giunzione cis tra anello B/C e giunzione trans tra anello C/D.

Avrò sia morfinani che isomorfinani levogiro che destrogiro, in base alla configurazione dei

vari stereocentri.

I morfinani possono essere sintetizzati perciò potremo sintetizzare quelli con

configurazione come la morfina. Siamo anche in grado di sintesizzare gli enantiomeri,

ovvero gli speculari della morfina. Posso sintetizzare il levogiro che ha sola attività

antitussiva senza avere attività analgesica perché ha configurazione opposta alla morfina

e quindi non può legarsi ai recettori della morfina. Abbiamo detto che per avere la attività

antitussiva devono necessariamente essere nella configurazione levogira. Il

destromorfano per esempio è antitussivo e non analgesico per il fatto che si trova in

configurazione destrogira e non levogira.

SINTESI DEL RACEMORFANO.

Si parte dalla tetraisochinolina! si ha la isochinolina con due saturazioni (quindi quattro

atomi di H). Se fatta reagire con CH3X si genera il sale di piridinio che viene fatto reagire

con reattivo di grignard (parametossi magnesio vinil cloruro! preparato dal

parametossibenzil cloruro reagito con Mg in piccole scagliette ottengo il Grignard. Per

rendere il tutto più efficiente si mettono scaglie di iodio che sostituiscono il Cl e rendono la

reazione molto più veloce per la generazione del Grignard. Il Grignard da reazioni di

attacco nucleofilo e si rompe il doppio legame e si genera un intermedio che può essere

idrogenato. Si satura per primo il doppio legame meno ingombrato. Si può fare la

idrogenazione con metodo catalitico controllato con carbone palladiato, oppure si può

procedere con una catalisi chimica. Quando si fanno i processi di idrogenazione si deve

osservare se nella molecola si ha la presenza di altre porzioni che possono essere

idrogenate. Poiché in questo caso potrebbe essere idrogenato l’altro doppio legame, si

deve procedere in modo tale da andare a idrogenare solo una insaturazione, quindi il

processo deve essere molto controllato. Se poi tratto con H+ ottengo racemorfano. Cosa

succede? È una reazione detta ciclizzazione di Grewe. La reazione avviene su un sistema

aromatico! danno reazioni di SN elettrofile aromatiche. L’H attacca il doppio legame,

genera carica + sull’altro carbonio che viene attaccatto dalle cariche negative del benzene

e si genera il ciclo. È una alchilazione di fiedel craft. È una alchilazione di Fiedel Craft

intramolecolare. Quando fai la risoluzione ottiene il composto levogiro con attività

analgesica, il composto destrogiro invece viene ulteriormente modificato per avere attività

antitussiva! si deve metilare il gruppo OH così da ottenere OCH3. Ottengo il

destrometorfano.

LEVORFANOLO! in base al sostituente sull’atomo di azoto posso avere delle attività

diverse. Attività analgesica risiede solo nell’enantiomero levogiro. Il racemorfano è il

racemo! un enantiomero è completamente inattivo, il levogiro che è la molecola attiva,

dovrebbe avere valore ED50 pari al 50% del racemo, quindi 0.35 che è la metà di 0.7. in

questo caso si ha 0.48 come ED50 del levogiro perché il destrorfano ha una piccola

attività, e quindi non si comporta come antagonista puro ma come agonista parziale con

un alfa però molto vicino a zero. Se si mettono gruppi elettronattrattori come sostituenti

dell’azoto aumenta l’attività! da 0.7 si arriva a 0.09. Non serve per forza sistema

benzenico ma si possono avere tiofene, furano etc e l’attività aumenta. È sempre

necessario OH fenolico, se mancano altri anelli non importa. Quindi sulla struttura della

morfina possono essere fatte molte modificazioni, ma si deve sempre mantenere il gruppo

fenolico, responsabile delle interazioni idrogeno con il recettore, si deve avere un

sostituente sull’atomo di azoto e si deve avere l’isomero levogiro.

BENZOMORFANI! il sistema base è il morfano! biciclico con atomo di azoto: se

condenso morfano con anello benzenico in posizioni 6,7 ottengo i benzomorfani. Invece

dell’anello dei morfinani, rimangono solo due gruppi metilici, in posizione 5 e 9. Ora posso

modificare la configurazione dei centri che portano i due metili, che nei morfinani era

obbligata dal pv geometrico perché avevo un anello, che invece nei benzomorfani è stato

tolto per semplificare la struttura.

-­‐ Alfa benzomorfani: hanno i CH3 in cis e sono uno eq e uno assiale, infatti essendo

sostituenti di un cicloesano, si avrà la configurazione a sedia, e per trovarsi entrambi puntati

nella stessa direzione rispetto al piano della molecola, dovranno essere uno in equatoriale

ed uno in assiale.

-­‐ Beta benzomorfani hanno entrambi i CH3 equatoriali, e uno punta verso l’alto e uno verso il

basso. Hanno attività simile tra loro. Nella pentazocina si ha un doppio legame e il

sostituente ha 5C, nella cilazocina si ha un sostituente ciclico. (si parla dei sostituenti

sull’azoto). Entrambi si comportano come antagonisti. Il gruppo fenolico se perso fa perdere

attività analgesica.

I due isomeri cis e trans hanno i centri stereogenici con uguale configurazione della

morfina! sono gli eutomeri per la attività analgesica. Infatti sia il cis che il trans levogiro

mantengono attività analgesica.

Pentazocina! prevale attività agonista su quella antagonista. Ha attività di antagonista sui

recettori mu mentre ha attività di agonista sui recettori K. Ha potenza analgesica minore

rispetto alla morfina. Ha breve durata d’azione ma l’effetto analgesico è immediato. È

utilizzata in clinica e da effetti collaterali dovuti alla interazione con i recettori sigma.

Ciclazocina! prevale attività antagonista rispetto a quella agonista. L’effetto levogiro ha

attività maggiore rispetto all’isomero destrogiro. Presenta effetti collaterali quali: ansietà,

incubi, allucinazioni.

Sintesi dei derivati:

Si parte dalla 3,4 dimetilpiridina! ioduro di metile, grignard. Si genera un intermedio e

faccio riduzione di tipo chimico. E si riduce in modo selettivo il doppio legame più esposto.

Poi ciclizzazione di Grewe che è una alchilazione di Fiedel Craft. Ottengo una miscela cis-

trans e devo separarli e ottengo il composto finale. Il cis è fatto reagire con fenilch2coCl

(cloruro acido fenil acetico) si ottiene ammide che poi riduci con LiAl4 che la riduce ad

ammina! ottengo la fenazocina. Serve uno scavenger di acidi (piridina o trietilammina).

Se faccio reagire con bromuro allilico ottengo pentazocina. Con bromuro di un derivato

ciclico ottengo ciclazocina. Prima separo il Cis dal trans e poi il levogiro dal destro giro.

Molto difficile, perciò servono delle alternative di sintesi.

Posso partire da chetone che faccio reagire con grignard del CH3 così ottengo l’OH

terziario e ottengo due steroisomeri che per disidratazione originano entrambi doppio

legame eso. Poi faccio idrogenazione con diossido di platino che viene ridotto a platino

(originato in situ) se agisco con HCL ottengo maggiormente il composto cis (ovvero tutti e

due i CH3 rivolti dalla stessa parte rispetto al piano della molecola). Perché si sposta

verso il cis e non verso il trans? Cosa succede? HCl protona ammina che permette una

inversione del gruppo metilico. Se lo protono il gruppo metilico probabilmente va a

posizionarsi lontano dal doppio legame e quindi il doppio legame è meno ingombrato

sopra e perciò H2 attacca da sopra e ottengo il derivato cis. Quindi la protonazione

determina l’aumento della concentrazione di uno dei due invertomeri sull’N. Se non è

protonato l’azoto il CH3 rimane sul doppio legame e quindi H2 attacca da sotto e ottengo

anche il trans. Ma in ogni caso ottengo entrambi, anche se in % diverse. Perciò sarà

necessario andare a separarli usando la scissione ottica, ovvero utilizzando un acido che

sia otticamente attivo e che permetta di andare ad ottenere dei composti che siano dei sali

disteromerici e quindi separabili.

4/11/2013:

Sintesi chirale! si parte da un intermedio con una diidropiridina che viene fatto reagire

con acido formico e si ha la reazione sull’atomo di azoto e si forma una formammide e si

spostano i doppi legami della diidropiridina e si ottiene un sistema coniugato, infattti il

doppio legame della diidropiridina si sposta tra l’anello della diidropiridina e l’anello del

parametossi benzene. Si ottiene un intermedio che viene idrogenato con un catalizzatore

chirale che permette di introdurre l’H in una determinata configurazione. La idrogenazione

permette di ridurre il doppio legame eso, ovvero il doppio legame meno ingombrato che è

quello che si trova appunto tra i due anelli. Si usa il BINAP. La sua chiralità è dovuta ad un

sistema binaftalenico in cui i due sistemi non sono coplanari tra loro ma ortogonali. Le due

fosfine vanno a chelare il rutenio che è il metallo di transizione che si comporterà come

catalizzatore (infatti è sempre necessaria la presenza di un metallo di transizione per

avere la catalisi). Possiamo isolare una forma o l’altra del catalizzatore, si parla di

atropoisomeria per mancanza di rotazione attorno ad un legame semplice. In questo modo

potrò avere due catalizzatori identici ma speculari tra loro che quindi generano degli

enantiomeri tra loro opposti. Il doppio legame ha ibridazione SP2. Perciò le due facce sono

identiche e si genererebbe un racemo se uso un catalizzatore non chirale. Quelli chirali

permettono di ottenere un singolo enantiomero ad alte %. Si genera un intermedio chirale

che per ciclizzazione origina un composto con una sola configurazione assoluta degli

stereocentri.

Le sintesi viste precedentemente invece richiedevano una risoluzione dei vari prodotti

ottenuti.

4-ARILPIPERIDINE:

Si ha una piperidina e un sistema aromatico. La meperidina è

stata sintetizzata nel 1939 ed era stata generata come composto

ad attività spasmolitica, ma è stato trovato che aveva attività

analgesica paragonabile a quella della morfina e può essere somministrata per via os. Il

fatto che possa essere somministrata via OS e mantenga l’attività è di fondamentale

importanza perché almeno non si deve fare la somministrazione EV. Ha onset di 10minuti.

La meperidina detta anche petidina ha un sistema benzenico e non fenolico che invece

era indispensabile nei casi precedenti. Se viene messo il gruppo OH in posizione meta

come nella morfina si ottiene il benidone che ha maggiore attività analgesica. Altro aspetto

importante è che se si sostiuisce il gruppo alchilico sull’azoto con il gruppo ciclopropilico o

arilmetilico non si ha più la inversione di attività che si otteneva invece con gli altri

composti derivati dalla morfina. La miperidina è un agonista dei recettori mu. Ha un profilo

farmacologico simile a quello della morfina, anche se con attività minore. La sua durata

d’azione è di circa 3-5 ore. La dipendenza per la miperidina si instaura molto più

lentamente che per la morfina. L’anello piperidinico ha un atomo di carbonio che si trova a

due atomi di distanza dall’azoto e questo carbonio deve essere un carbonio quaternario.

Uno dei sostituenti è l’anello benzenico, l’altro sostituente è un estere, questo vale per la

meperidina. Il gruppo estereo condiziona la durata d’azione che è di 3-5 ore. Per

incrementare la dura d’azione sono stati fatti studi per diminuire la facilità di idrolisi della

funzione esterea. Inversione di un gruppo!

C00Et!OCOEt. È stata ottenuta la prodina alfa o beta. Questo ha permesso un aumento

della attività, ma si hanno problemi alla iniezione. Si deve osservare che in caso di idrolisi

di questo gruppo si ottiene il gruppo OH. Nella prodina oltre che alla inversione del gruppo

estereo è anche stato aggiunto un metile in posizione C5. Si parla appunto di alfa prodina

e beta prodina in base alla posizione del gruppo metilico rispetto all’anello piperidinico. Si

osserva che l’introduzione del gruppo metilico permette di introdurre un altro centro

chirale. Oltre allo stereoisomero alfa e allo stereoisomero beta si avranno gli stereoisomeri

destrogiro e levogiro.

La presenza del carbonio quaternario legato ad un gruppo aromatico e la presenza di un

azoto terziario ad una distanza pari a due atomi di carbonio da quello quaternario è

necessaria per avere la attività analgesica di questi composti. Normalmente l’introduzione

di sostituenti sull’anello benzenico, ad eccezione del 3OH diminuiscono la attività di tali

composti. Se si spostano il gruppo aromatico o il gruppo estero dal carbonio quaternario

(che è il carbonio in posizione C4) determinano una perdita di attività.

Se si prende il MPPP che manca del gruppo metilico adiacente al carbonio quaternario,

ma presenta la inversione del gruppo estereo, si ottiene una molecola che è circa 5-10

volte più attiva rispetto alla meperidina. Questo composto è detto anche morfina di sintesi.

Se si fa idrolisi dell’estere dell’MPPP si ottiene il gruppo OH. Per poi perdita di una

molecola di acqua si ottiene un sistema insaturo che se va nel nostro organismo, grazie

alla presenza di enzimi di ossidazione da origine al composto MPP+ che causa il

parkinson perché causa una degenerazione dei recettori dopaminergici. Si hanno morbi di

parkinson genetici molto rari, e questi si presentano in soggetti molto giovani, perché

appunto si sviluppano su base genetica. In una zona del sud california in un certo periodo

c’era stato un aumento di giovani affetti da Parkinson. Come mai? È stata fatta una analisi

epidemiologica. Tutte queste persone prendevano delle droghe che contenevano come

impurezza il composto insaturo (MPTP) e questo poi nell’organismo si trasformava nel

sale di metil piridinio che distrugge i recettori dopaminergici. Questa molecola è indotta

negli animali di esperimento per testare nuovi prodotti antiparkinson. Questa sostanza ha

permesso di capire perché PD si ritrova soprattutto nelle persone dedite alla agricoltura!

usavano degli insetticidi che contengono dei composti con struttura simile ai sali di

piridinio. Altri due composti sono il Bemidone con OH in meta sull’anello benzenico e il

ketobemidone che ha funzione esterea trasformata in gruppo chetonico per aumentare la

durata d’azione, infatti questo non viene idrolizzato facilmente, come invece accade per il

gruppo estereo.

SOSTITUZIONI SULL’AZOTO:

La sostituzione con gruppo fenetilico aumenta l’attività (CH2CH2Ph). La breve durata

d’azione è collegata alla presenza della funzione esterea sull’anello piperidinico. Sono stati

generati dei farmaci antipsicotici molto particolari: hanno questa struttura in cui la

separazione tra sistema aromatico e N è di 4 termini, invece che due e l’oh è un gruppo

chetonico. Si intende OH vicino all’anello aromatico. Hanno struttura buttirofenonica! il

più noto è l’aloperidolo. Invece per quanto riguarda gli anestetici si hanno degli spaziatori

tra l’azoto e l’anello aromatico sostituente che possono essere anche di tre o quattro

atomi, ma non si ha mai la presenza del gruppo chetonico, tipico invece degli antipsicotici.

Si è provato a sostituire il sostituente sull’azoto rendendolo molto più lipofilo, per vedere se

attraversava meglio la BEE. Per passare in modo passivo la BEE devono essere molto

lipofili, ma la lipofilia è necessaria ma non sufficiente per arrivare al SNC. Il nostro

organismo ha sistemi per eliminare gli xenobiotici, si hanno delle pompe di efflusso. Questi

composti con lipofilia molto elevata non hanno attività a livello del SNC perché sono

substrati delle pompe di efflusso della BEE. Quindi possono essere usati a livello

periferico. Il difenossilato e la loperamide (imodium) sono usati per diminuire la motilità

intestinale perché vanno a livello dei recettori per gli oppioidi dell’intestino. Sono venduti

senza alcuna restrizione perché non hanno alcuna attività analgesica. Le pompe di

efflusso presenti sulla BEE sono dette P-gp.

NEUROLETTOANALGESIA! anestesia che non comporta perdita di coscienza da parte

del paziente., Viene utilizzata per pazienti che hanno problemi cardio respiratori e quindi

non sopporterebbero gli anestetici normali. Si usava un analgesico che inizialmente era la

meperidina. Ma per essere usato come anestetico deve avere una durata d’azione breve.

Sono stati fatti derivati a struttura anilinopiperidinica, ovvero il sostituente presente sul

carbonio C4 quaternario dell’anello piperidinico è una anilina. L’azoto della anilina è legato

ad un gruppo carbonilico. L’azoto della piperidina invece è legato ad un gruppo fenetilico.

Fentanile è uno di questi composti e ha il sistema anilinopiperidinico. Avere un gruppo

estereo in questo caso va bene perché serve durata d’azione breve (così dopo l’intervento

il soggetto non è rimbambito). Il fentanile è un agonista dei recettori mu ottanta volte più

potente della morfina. È usato come preanestetico. Il fentanile è antagonizzato dal

nalossone. In neuroanalgesia deve essere somministrato assieme ad un neurolettico.

Altro composto è il sulfentanile che non presenta il gruppo fenetilico sull’azoto piperidinico

ma presenta un gruppo tiofene-etenile.

Alfentanile ha onset molto rapido quindi serve poco tempo per avere attività analgesica ma

ha durata d’azione più breve. Perche? È più lipofilo rispetto agli altri composti, perché è

meno basico. Infatti ha una Pka più bassa quindi è più acido, ma non avendo gruppi

COOH che si dissociano dobbiamo andare a considerare la basicità. Ma perché è meno

basico? Ho dei gruppi elettronattrattori sugli atomi di azoto. Se io metto dei gruppi più

ingombrati influenzo la nucleofilicità ma non la basicità. In questo caso si ha la presenza di

un gruppo tetrazolone che è elettronattrattore che diminuisce di 100 volte la basicità

rispetto al fentanile che invece ha una PKa di 8.4. il composto avrà quindi una minore

tendenza a protonarsi a Ph fisiologico e quindi sarà maggiormente presente nella forma

non protonata e quindi è molto lipofilo. L’alfentanile viene utilizzato in anestesia generale

ed è un agonista nei confronti dei recettori mu.

TILIDINA! è attiva quando ha una determinata configurazione, l’altro stereoisomero non

è attivo. La tilidina deriva da una serie di altre modifiche della struttura e si osserva che

sono state fatte delle modificazioni in cui si ha allargamento dell’anello piperidinico. La

tilidina è agonista dei recettori mu ma antagonista dei recettori k. Ha efficicacia in seguito a

somministrazione orale ed ha minori effetti collaterali rispetto alla morfina.

FENILPROPILAMMINE!

Metadone: deriva dalla semplificazione degli analgesici. Fatto nel

1945. Agonista mu con profilo simile alla morfina. Si ha un

enantiomero che è un po’ più attivo rispetto allo speculare ma non

si ha grande differenza tra i due. L’eutomero, ovvero quello più

attivo ha la stessa configurazione della morfina. Ha maggiore

attività della morfina per somministrazione os. Sindrome di

astinenza blanda e si instaura lentamente. È usato in caso di

dipendenza da morfina, per permettere la dissuefazione. Il metadone ha sistema

aromatico, e non serve il sistema fenolico. Il sistema fenolico serve per la morfina,

benzomorfinani e morfinani. Per la meperidina e il metadone non serve il gruppo fenolico,

ma basta avere un gruppo aromatico per permettere l’instaurarsi della attività analgesica.

Il metadone ha una attività d’azione pari a circa 20 ore. Può in alcuni casi legarsi a

comparti extravasali dai quali viene rilasciato lentamente, a questo si deve la sua lunga

durata d’azione. Si osserva che può andare incontro ad accumulo. In presenza di

metadone la morfina non produce alcun sintomo di euforia.

Sono state fatte delle modificazioni sull’anello aromatico ma queste inducono una perdita

della attività.

Modificazioni ai sostituenti dell’azoto non producono significative modificazioni della

attività. Questo è stato fatto nella diampromide che è anche un bioisostero del metadone

in cui uno dei carboni della catena propil amminica è sostituita con un azoto. Essendo un

bioisostero è caratterizzato da una attività simile a quella del metadone.

Spostamento del gruppo metilico dalla posizione 6 alla posizione 5! isometadone:

l’eutomero ha configurazione 5S. Posso generare lo stereoisomero con due gruppi metilici

con CH3 in C5 e C6 e poiché nel metadone CH3 in C6 aveva configurazione R, si pensa

che se ho due gruppi CH3, in C5 devo avere configurazione S come nell’isometadone e in

C6 configurazione R come nel metadone, ma questo composto non ha attività.

Modificazione del gruppo carbonilico! LAAM: levo alfa acetilmetadolo ( il gruppo cheto è

stato reso un estere) oppure il metadolo, il gruppo carbonilico è stato ridotto.

Perché le relazioni struttura attività per questi composti sono diverse rispetto alla morfina?

Per la morfina serviva:

-­‐ interazione ionica dell’N, interagiva con il residuo di aspartato del 3TM.

-­‐ sistema aromatico che da interazioni pigreca.

-­‐ OH fenolico che da OH idrogeno.

Se disponiamo la struttura della morfina (tratteggio) e vogliamo

sovrapporla alla meperidina, questa deve avere una determinata

conformazione. Ma per avere questa conformazione il sistema

aromatico rispetto all’anello piperidinico si trova in

conformazione assiale, che è meno stabile rispetto alla

conformazione equatoriale che sarà maggiormente presente

all’equilibrio. Ma se la meperidina si trova nella conformazione

più stabile non ho più la sovrapposizione con la morfina. La

meperidina va nel sito attivo dei recettori Mu con delle

interazioni spazialmente diverse rispetto a quelle della morfina.

Il propossifene è una molecola che deriva da modifiche apportate al gruppo carbonilico. Si

hanno due centri chirali e la molecola attiva è il destropropossifene. L’enantiomero levo giro

non ha alcuna attività. Il destropropossifene viene utilizzato per il trattamento di dolori lievi e

moderati normalmente associato alla aspirina. Ha 1/8 della attività che ha invece la

meperidina.

SINTESI DEL DESTROPROPOSSIFENE:

si parte dal feniletil chetone. Viene fatto reagire con il reattivo di mannich. Il reattivo di

Mannich è una ammina che è stata fatta reagire con la formaldeide a dare una immina. La

immina presenta una carica positiva sull’azoto che si delocalizza sul carbonio ex-

formammidico. Il feniletilchetone presenta un idrogeno acido, che viene persone in questo

modo un carbonio si carica in senso negativo e attacca il reattivo di mannich. In questo

modo si ottiene la formazione di un intermedio e si ha poi la risoluzione con acido chirale. Si

prende enantiomero che ci interessa e viene fatto reagisce con Grignard e poi risoluzione di

alfa e beta e poi esterifico e ottengo il prodotto finale. In questa sintesi il prof rileva una

criticità: la risoluzione con acido tartartico può essere effettuata dopo? Sarebbe meglio,

infatti il grignard è molto basico, e io ho un H in alfa rispetto al chetone che è acido e potrei

avere salificazione, questo comporta al C in alfa al chetone la perdita di attività ottica, perché

passa da una configurazione sp3 ad una configurazione sp2, quindi per evitare questo devo

lavorare a delle T molto molto basse. Infatti le temperature basse evitano la reazione acido-

base e quindi evitano anche si abbia una perdita di chiralità del carbonio acido. Perciò potrei

semplicemente fare la risoluzione dopo aver fatto reagire con il grignard, così sono sicura di

non perdere il mio enantiomero selezionato.

SINTESI METADONE:

ottengo isomero maggioritario quello in cui si ha attacco sulla parte meno ingombrata.

PEPTIDI OPPIODI ENDOGENI SINTETICI:

i peptidi oppiodi endogeni sono stati scoperti nel 1970 circa. Sono detti endorfine, il nome fa

riferimento al fatto che sono delle morfine endogene.

-­‐ !tyr-gly-gly-phe-leu

leuencefalina

-­‐ metencefalina!tyr-gly-gly-phe-met

Questi due hanno struttura simile, cambia solo l’ultimo aa. La sequenza dei primi aa è

sempre: tyr-gly-gly-phe. Dopo i primi oppioidi endogeni isolati ne sono stati isolati altri che

hanno una struttura più complessa, ma i primi aa sono gli stessi.

Per quelli di sintesi gli aa L sono stati modificati con aa D per evitare la degradazione di

questi e senza alterare la interazione con il recettore. Ci sono dei peptidi che hanno la

forma D di diversi aa.

Dopo aver trovato i peptidi con attività analgesica ci si è chiesti se sono circolanti

nell’organismo o no. Sono mascherati in peptidi molto più complessi e solo quando

servono degli enzimi idrolitici generano queste endorfine. Si hanno dei precursori da cui

sono generati i peptidi al momento del bisogno. Sono presenti in diverse aree cerebrali.

Questi vanno su dei recettori accoppiati a G proteins. Sono recettori che devono bloccare

la percezione del dolore e per questo sono accoppiati a proteine inibitorie. Saranno quindi

accoppiati a Gi. Le proteine pro-oppioidi sono generate nel nucleo cellulare e subiscono un

trasporto microtubulare verso il terminale nervoso. Le idrolasi che agiscono per liberare le

endorfine sono definite proteine di processo. Queste molecole vengono assorbite e

conservate nelle vescicole presinaptiche. I peptidi saranno liberati solo quando i neuroni

presinaptici vengono eccitati. Gli antagonisti degli oppioidi, quali il naloxone, sono in grado

di inibire l’attività sia degli oppioidi endogeni che di quelli esogeni. La attivazione degli

oppioidi endogeni avviene grazie alla attività di una endopeptidasi che va a rompere il

legame peptidico tra la Gly3 e la Phe4.

Ci sono diversi recettori per gli oppioidi. Sono indicati con lettere greche e poi sono stati

riclassificati con OP e un numero (ordine in cui sono stati clonati). Avendo clonato i

recettori degli oppioidi sono stati ristudiati tutti i farmaci e si è visto se sono selettivi o

meno. Ci sono dei composti che sono selettivi. Il DAMGO (peptide endogeno) è selettivo

per mu, lo stesso vale per la morfina. Per i vari recettori esistono più sottotipi.

Recettori! palline rosse! sono gli aa che sono conservati in tutti i recettori. I vari recettori

avranno delle porzioni che si modificano. La porzione più conservata è la parte intermedia.

La morfina agisce solo sui recettori mu. Non ha attività sui delta e k. Il fentanile ha attività

solo sui recettori mu. Tutti i tentativi fatti sulla morfina per modificarla e avere profilo

farmacologico diverso sono tutti falliti, perché sono sempre stati ottenuti composti selettivi

per i recettori mu che comportano gli effetti collaterali conosciuti per la morfina. I composti

selettivi per i recettori K avranno profilo farmacologico diverso. Prima si sono cercati

composti selettivi per delta e poi per K e sono stati valutati i profili farmacologici ma non

sono stati ottenuti i risultati desiderati. Infatti i selettivi per K avevano profilo migliore

rispetto alla morfina, ma in fase clinica sono emersi effetti psicotici (allucinazioni).

Dove si legano i composti ai recettori? Quali aa sono coinvolti nella interazione?

Si usano due tecniche:

-­‐ generazione di recettori chimerici! il DAMGO è selettivo per i recettori mu. È stato fatto un

recettore chimerico in cui la prima parte ha sequenza aa del recettore delta e il resto è tutto

del recettore mu. Valuto la affinità per il recettore chimerico ed è molto simile alla affinità per

il recettore mu puro. È stato osservato che è la porzione intermedia fondamentale per la

interazione. Quindi non so quali sono gli aa coinvolti, ma il sito di trova nella zona

intermedia: 2 e 3 TM. Infatti il 3TM è quello necessario per la interazione ionica.

-­‐ Mutazione sito specifica! si sostituisce un aa in una posizione ben precisa. È emerso che

sul 3TM si ha residuo di aspartato che da interazione ionica ed è presente su tutti i recettori,

poi si hanno altri aa nei diversi recettori. Quindi andando a modificare un determinato aa

posso modificare in modo drastico la affinità del composto per quel recettore, se quell’aa è di

fondamentale importanza per la interazione.

Serve l’azoto basico per dare la interazione ionica. Il resto della molecola può andare ad

occupare un sito oppure un altro. Si parla di interazione bimodale. Il sistema aromatico

quindi può trovarsi in posizioni diverse e in un caso servirà il gruppo fenolico, in altri casi

no. Dipende da dove si trova nello spazio il gruppo benzenico. Da cosa deriva la ipotesi

bimodale? Se si prende la struttura del peptide endogeno quale la met-encefalina e si

osservano i 4 aa iniziali, la struttura non è allungata ma ripiegata perché si ha un legame

H intra struttura. Il primo aa è una tyr: offre l’N per interazione ionica, poi gruppo fenolico

forma altra interazione e poi la phe da il gruppo benzenico per un’altra interazione che

sarà in questo caso di tipo pigreca. Nella morfina l’azoto da stessa interazione di quello

della tyr e lo stesso vale per l’anello aromatico, mentre il gruppo benzenico della

fenilalanina è mancante, questo è invece presente nel caso della meperidina, ma manca il

gruppo arilico della tyr. Quindi fondamentale è l’azoto basico e poi si può avere uno o

l’altro dei gruppi.

LIGANDI PEPTIDICI:

La scoperta dei peptidi endogeni venne fatta analizzando degli estratti di cervello di miale.

Hanno profilo farmacologico simile alla morfina. La met-encefalina non ha struttura lineare

ma struttura ripiegata perché si ha la formazione di un legame idrogeno nella struttura e

questo permette di ottenere una struttura simile a quella della morfina. Sia la met-

encefalina che la leu-encefalina sono dei pentapeptidi.

Mu, k e delta non sono un unico recettore ma sono diversi sottotipi di recettori. Sono

localizzati nel SNC e nei tessuti periferici. La ricerca si è posta l’obiettivo di sintetizzare dei

composti che fossero selettivi per dei determinati recettori. Si voleva eliminare dipendenza

fisica, depressione respiratoria, euforia ed inibizione della motilità intestinale! questa è

stata sfruttata per farmaci come imodium!

Se i peptidi endogeni hanno 4 aa uguali e poi il resto diverso, si ha qualche ragione.

Ipotesi del message-address. I quattro aa iniziali sono quelli in grado di dare un dato

segnale, l’altra parte della molecola, che invece è variabile, indirizza il peptide verso un

bersaglio o verso un altro. Quindi se voglio modificare il target dovrò modificare la

porzione address. Se voglio modificare azione devo cambiare la parte message e potrò

avere agonisti o antagonisti. Posso applicare questa ipotesi a composti di sintesi o

semisintesi? Si prende la morfina o suoi derivati che costituiscono la parte message e poi

si ha la parte address che inducono selettività verso un determinato tipo di recettore. Nella

parte address si hanno strutture di tipo peptidico.

Si ha anche un’altra teoria che ha dato qualche risultato. Teoria del ligando bidentato.

Presa la morfina e duplicata mettendo uno spaziatore. Se faccio operazione di questo

genere e ammetto che sulla parete cellulare i recettori mu e k siano distanziati in modo

diverso se prendo ligando bidentato un gruppo farmacoforico va su un recettore ma poi il

secondo farmacoforo può andare nell’altro recettore adiacente? Oppure si lega un’altra

molecola al secondo recettore? Se il recettore è alla corretta distanza si lega il secondo

farmacoforo della stessa molecola perché è entropicamente favorito, infatti una volta

inserita la prima porzione farmacoforica sarà molto più facile far entrare nel recettore la

seconda porzione farmacoforica dello stessa molecola bidentata. Mentre se la distanza tra

i recettori è maggiore rispetto allo spacer si deve legare una seconda molecola, e quindi il

mio ligando bidentato va a perdere la affinità per quel recettore, perché si legheranno due

molecole e quindi è meglio se non sono bidentate.

In base alla lunghezza dello spaziatore si avranno selettività diverse. Sembra che i

recettori K siano più vicini rispetto ai recettori Mu.

Message e adress possono essere spaziati tra loro. Modificando lo spacer è stato ottenuto

il naltrindolo che è antagonista delta selettivo perché ha sull’azoto il ciclopropilco e come

spacer si ha un anello pirrolidinico.

Se si prende composto senza il sistema aromatico che serve per address si perde la

selettività, ma si mantiene la funzione message. Se si prende un composto con gruppo

farmacoforico della morfina e poi uno spaziatore e poi ancora morfina entrambi con la

stessa configurazione, si ottiene un composto antagonista molto potente. Antagonista

perché sull’azoto il gruppo metilciclopropilico, ed è selettivo per i recettori K. Questo

composto è detto BNI. Fatto anche il derivato meso con i due gruppi farmacoforici con

stereochimica opposta, ci si aspetterebbe un composto meno attivo, ma in realtà è più

attivo rispetto a quello progettato. Il meso è più attivo perché il composto non agisce come

ligando bidentato, quindi la parte di destra non interviene nella interazione con tutto il

sistema ma solo una sua piccola parte prende parte alla interazione, quindi della parte di

destra non mi interessa che si abbia per forza la configurazione della morfina. Infatti se si

osservano le immagini 3D si osserva come i volumi di ingombro siano diversi, infatti il

meso ha un volume di ingombro molto minore rispetto a quello che era stato progettato

inizialmente. L’atomo di azoto nei due composti nella loro porzione di destra si trova nella

stessa posizione, e invece sono i sistemi ciclici che si sviluppano in modo diverso nello

spazio. Quindi la selettività è data dalla presenza di questo atomo di azoto, e la maggiore

attività invece dipende dalla disposizione dei gruppi maggiormente ingombranti, che sono

appunto i sistemi ciclici. Posso fare una ammide sull’azoto in modo che questo non sia più

basico. Perde la selettività per i recettori K e quindi sono sicura che per avere la selettività

devo avere l’azoto basico, poiché con la perdita della basicità di questo azoto perdo anche

la attività del composto. Quindi ora so che la interazione dipende dal gruppo basico, posso

semplificare la struttura in modo da mantenere l’azoto e non tutta la struttura pentaciclica.

Nella parte address devo avere N basico per avere la selettività per i recettori k.

Preso il natrindolo in cui R=H ed è selettivo per i recettori delta. Per la selettività per K

serve gruppo N basico. Sull’aromatico è stata messa guanidina che è basica, la selettività

da delta si sposta su K. Hanno preso anche cianoguanidina che diminuisce la basicità

dell’azoto e infatti si perde la selettività per i recettori K. Quindi per la selettività nei

confronti dei recettori delta non mi serve il gruppo basico. Per la selettività nei confronti dei

recettori k invece mi serve un gruppo basico.

Conoscendo la sequenza degli aa dei recettori, si è trovata la motivazione a questa

selettività. Sul 6TM il recettore k ha un glutammato che ha COO- che da interazione ionica

con il gruppo basico protonato a PH basico. Mentre nei delta si ha un triptofano che

espone un gruppo aromatico e da interazioni pigreca pigreca.

07/11/2013

Nei vari sottotipi recettoriali sul 3TM si ha la presenza di un aa che differisce nei vari

sottotipi. Sul nostro ligando si ha un gruppo che si carica a Ph fisiologi e da una

interazione ionica con il COO- presente sui recettori K (si ha infatti un aspartato che dona

il proprio gruppo COO-), mentre nei recettori delta, a livello del 3TM, abbiamo un triptofano

che presenta anello aromatico che non si può ionizzare e quindi non avrò interazione

ionica. Per questo motivo per avere delle molecole che siano K selettive mi serve un

composto che presenti un gruppo carico in modo positivo, così che questo possa andare

ad interagire con l’aspartato. Invece per avere una interazione con i recettori delta il mio

ligando dovrà avere un anello aromatico che possa dare delle interazioni di tipo pigrega

con il residuo di triptofano. Partendo dai peptidi naturali ne è stata valutata la relazione

struttura attività. Quando vogliamo stabilire la incidenza dei singoli aa di un recettore, per

la interazione con il ligando, si fa una sostituzione degli aa con alanina. Si parla di

ALASCAN. Se li c’era un aa basico e mettendo ala si ha variazione di attività, vuol dire che

quel aa era molto importante. Si può vedere la relazione tra sostituzione di uno dei primi 4

aa e la sua attività. I composti peptidomimetici sono dei composti che simulano dei peptidi

che sono molto difficili da somministrare perché molto grossi.

OMEFENTANILE! è un ligando peptido mimetico. Su questo sono stati fatti studi per

vedere la selettività sui vari sottotipi cellulari. La morfina ha selettività per i recettori mu.

Omefentanile invece ha selettività per il recettore mu. Questi composti sono tutti selettivi

per il recettore mu, anche se magari con affinità diverse. Infatti se guardiamo la Ki,

l’omofentanile riesce ad andare sui recettori mu quando si trova a concentrazioni

bassissime. Il rapporto delta/mu è pari a 220. Questo indica che il composto h una

selettività maggiore per i recettori mu, poiché in questo caso si parla di Ki, e quindi si deve

ragionare in modo opposto rispetto a quando abbiamo la Ka.

Il peptide progenitore per rottura enzimatica porta alle endorfine. I progenitori sono diversi

e i peptidi che si generano possono avere delle strutture più o meno semplici ma tutti

danno analgesia. Si è cercato di sviluppare peptidi agonisti selettivi verso un determinato

tipo di recettore, in modo da avere meno effetti collaterali rispetto alla morfina. Infatti la

morfina è si selettiva per i recettori mu, ma andando anche su altri recettori può originare

molti effetti collaterali. Si sta cercando di sviluppare dei derivati peptidici con attività

analgesica che siano stabili e privi di effetti collaterali e che siano selettivi verso i recettori

mu, delta o k.

IMPORTANZA DEGLI AA PER AVERE INTERAZIONE CON I RECETTORI MU:

tyr1! indispensabile per attività analgesica. Infatti la tyr contiene due gruppi fondamentali

per l’interazione con il recettore. Si ha la presenza del gruppo OH che da interazioni ad

idrogeno e poi si ha il gruppo NH2 che da invece delle interazioni di tipo ionico con il

residuo di aspartato presente sul dominio 3TM.

Gly2! può essere rimpiazzata con altri aa. Non ha centri stereogenici e se io metto una

ala che ha un centro stereogenico, devo valutare se la nuova configurazione dell’aa che io

introduco ha importanza per la affinità con il recettore. Se la configurazione non è

importante è meglio mettere aa di tipo D, perché il legame peptidico che si forma è molto

più stabile, perché noi non abbiamo enzimi in grado di andare a idrolizzare questo legame.

Infatti gli aa naturali hanno configurazione L e le nostre idrolasi sono in grado di andare ad

idrolizzare solo i legami peptidici tra amminoacidi con configurazione L. I batteri hanno

delle racemasi che permettono di ottenere aa D così riescono a fuggire alle idrolasi.

Gly3! fondamentale

Phe4! basta che mettiamo altri aa con un anello aromatico. Quindi è importante ma non

indispensabile.

Si deve osservare che esistono due tipi diversi di recettore mu:

-­‐ recettore mu1!media analgesia

-­‐ recettore mu2! media depressione respiratoria.

Peptidi selettivi per il recettore mu:

-­‐ FK33824! tyr-D ala-gly-phe modificata-quinto aa con gruppo solfossido. Si ha una ala in

configurazione R. Phe con l’azoto amminoacidico metilato. Poi si ha un amminoacido con un

gruppo solfossido e il gruppo carbossilico terminale è stato sostituito con un CH20H che è

molto più stabile del carbossilico. Infatti per metabolismo il gruppo carbossilico può essere

coniugato con la gly. In questo modo si blocca la coniugazione.

-­‐ Sindifalina! ha una selettività maggiore per il recettore mu. Tyr- aa con uno zolfo in catena

laterale-gly-phe. In posizione 2 si ha aa diverso alla gly. In 4 si ha una phe che è metilata

sull’azoto e il gruppo carbossilico terminale è stato ridotto ad alcol.

RECETTORI DELTA (OP1, perché sono stati i primi ad essere stati clonati):

mediano analgesia, coordinamento motorio, respirazione, stato emotivo, funzione

cognitiva, motilità intestinale, olfatto. Incrementano attività motoria ed hanno effetti

antidepressivi, ma inducono depressione respiratoria. Si hanno recettori delta 1 e recettori

delta2 ma non si sa quali funzioni medino presi singolarmente.

Anche negli anfibi si ha la presenza di peptidi con attività analgesica. Invece di chiamarsi

endorfine si chiamano deltorfine. Nella rana era stata trovata una molecola alcaloide che

era la epibatidina che ha attività sui recettori nicotinici e che media analgesia. Quindi in

questo modo è stato scoperto che anche i recettori nicotinici sono in grado di mediare la

analgesia.

-­‐ metencefalina! ha maggiore selettività verso il recettore delta.


ACQUISTATO

11 volte

PAGINE

191

PESO

4.81 MB

PUBBLICATO

+1 anno fa


DETTAGLI
Corso di laurea: Corso di laurea magistrale in Chimica e tecnologia farmaceutiche (a ciclo unico - durata 5 anni)
SSD:
Università: Milano - Unimi
A.A.: 2014-2015

I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher floriana.cremasco di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di Chimica farmaceutica e tossicologica e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università Milano - Unimi o del prof De Micheli Carlo.

Acquista con carta o conto PayPal

Scarica il file tutte le volte che vuoi

Paga con un conto PayPal per usufruire della garanzia Soddisfatto o rimborsato

Recensioni
Ti è piaciuto questo appunto? Valutalo!

Altri appunti di Chimica farmaceutica e tossicologica

Chimica farmaceutica e tossicologica I - Appunti
Appunto
Chimica degli alimenti
Appunto