Chimica farmaceutica - introduzione

METABOLISMO

Il metabolismo dei farmaci è l'insieme delle modificazioni che un farmaco subisce nell’

organismo per essere reso più idrofilo, l’obiettivo del metabolismo è l'eliminazione e si

divide in 2 fasi:

fase 1 o reazione di funzionalizzazione: in cui si riduce l'attività farmacologica.

fase 2 o reazioni di coniugazione.

Nella fase 1 il farmaco subisce reazioni chimiche come ossidazione, riduzione e idrolisi.

L’obiettivo è di introdurre o smascherare gruppi funzionali (OH, COOH, SH, NH2) per

aumentare la solubilità in acqua o per preparare il farmaco alla fase successiva. Queste

reazioni possono avvenire nel fegato e sono catalizzate da tre famiglie di enzimi citocromi.

Dopo la fase 1, o direttamente per i farmaci che non necessitano della fase 1, si procede

con la fase 2.

Qui, i farmaci o i loro metaboliti vengono coniugati con sostanze endogene come acido

glucuronico, solfato, o glicina. Il risultato è la formazione di composti più idrofili che possono

essere facilmente eliminati attraverso l’urina o la bile.

Alcuni farmaci possono subire entrambe le fasi, specialmente quelli lipofili.

Gli enzimi coinvolti in queste reazioni sono principalmente localizzati nel fegato, ma anche

nell’intestino, rene..

Citocromi P450: famiglia di enzimi gioca un ruolo chiave nelle reazioni di Fase 1, ogni

enzima ha diverse isoforme e può metabolizzare diversi substrati, risultando in una varietà di

prodotti metabolici.

Il metabolismo può talvolta generare metaboliti più tossici del farmaco originale , che

possono avere effetti “off-target”, ovvero bersagli diversi da quelli previsti. Questo richiede

attenzione nella progettazione dei farmaci per minimizzare tali rischi.

Alcuni farmaci sono progettati come pro-farmaci, che sono inattivi fino a quando non

vengono metabolizzati.

Metaboliti tossici sono ad esempio quelli del paracetamolo. Infatti il suo metabolismo porta

ad un epatotossicità potente se assunto In dosi eccessive. I metaboliti in condizioni normali

sono trasformati in e sicuri attraverso la coniugazione con acido glucuronico. Tuttavia una

piccola parte viene metabolizzata dal citocromo p450 in un metabolita intermedio chiamato

n-acetil P benzochinoneimina che altamente tossico, normalmente questo però viene

coniugato con il glutatione epatico e poi eliminato con le urine una in caso di sovradosaggio

in bullaglione si esaurisce portando all'accumulo di metabolita tossico che causa danni

epatici come necrosi epatocellulare

La stereochimica è un aspetto cruciale nella farmacologia, poiché la configurazione

tridimensionale di una molecola può influenzare significativamente la sua attività biologica.

Nel caso dell’ibuprofene, che è un farmaco anti-infiammatorio non steroideo (FANS),

esistono 2 enantiomeri: R-ibuprofene e S-ibuprofene.

Gli enantiomeri sono immagini speculari non sovrapponibili di una molecola che contengono

un carbonio chirale. Nel caso dell’ibuprofene, il carbonio chirale è quello legato al gruppo

carbossilico.

Di questi due enantiomeri, solo l’S-ibuprofene è farmacologicamente attivo nell’inibire

l’enzima COX2 che è coinvolto nella produzione di prostaglandine che causano dolore e

infiammazione.

L’ibuprofene è comunemente venduto come racemo, una miscela 50:50 degli enantiomeri R

e S. Questo è dovuto al fatto che il corpo umano possiede enzimi, come la racemasi, che

possono convertire l’R-ibuprofene in S-ibuprofene.

Alcuni farmaci sono venduti come singoli enantiomeri perché possono avere un profilo di

efficacia o sicurezza migliore rispetto alla forma racemica. Tuttavia, nel caso dell’ibuprofene,

la separazione degli enantiomeri non è necessaria per la sua efficacia terapeutica.

Il fegato è il principale sito di metabolismo dei farmaci nell’organismo, spesso descritto come

il “laboratorio chimico” del corpo. Gli epatociti contengono un’abbondanza di enzimi, tra cui

quelli della famiglia del citocromo P450. Questi enzimi sono localizzati nel reticolo

endoplasmatico degli epatociti e sono responsabili di molte reazioni di fase 1. Il CYP3A4, un

membro della famiglia del citocromo P450, è uno degli enzimi più importanti presenti

nell’intestino e gioca un ruolo significativo nel metabolismo ossidativo dei farmaci.

I citocromi P450 sono emoproteine che funzionano come trasportatori di elettroni. La loro

attività è legata al cambiamento dello stato di ossidazione del ferro all’interno del loro gruppo

eme, che passa da +2 a +3 durante le reazioni di ossido-riduzione. La struttura del gruppo

eme è costituita da un anello porfirinico, che comprende quattro anelli pirrolici con al centro

un atomo di ferro. Questo gruppo eme è fondamentale per la capacità del citocromo di

partecipare alle reazioni di ossido-riduzione.

Quando si assumono più farmaci contemporaneamente, possono verificarsi interazioni a

causa della competizione per le stesse isoforme del citocromo P450. Questo può portare a:

Inibizione: Un farmaco può agire come inibitore di un enzima, riducendo il metabolismo di un

altro farmaco e potenzialmente aumentando la sua tossicità.

Induzione: Un farmaco può aumentare l’espressione di un enzima accelerando il

metabolismo di un altro farmaco e riducendone l’efficacia.

Alcuni individui possono avere variazioni genetiche che influenzano l’espressione o l’attività

dei citocromi P450, portando a differenze nel metabolismo dei farmaci.

Fase 1: Funzionalizzazione

Ossidazione: composti aromatici e alcheni possono subire ossidazione, trasformando legami

doppi e tripli in gruppi funzionali come alcoli, fenoli o epossidi.

Riduzione: Aldeidi, chetoni e composti nitro possono essere ridotti a alcoli, ammine o altri

gruppi funzionali meno ossidati.

Idrolisi: Esteri e ammidi possono essere idrolizzati per formare acidi, alcoli o ammine.

Ossidazioni Alifatiche:avvengono su catene alifatiche, la subisce il Fenobarbital e

Ibuprofene:

Ossidazioni Eterocicliche:.Nicotina: È un alcaloide composto da un anello di pirimidina

legato a un anello di pirrolidina. Viene idrossilata in posizione 2 per formare la cotinina, che

è più idrofila.ll.

Dealogenazione ossidativa è un processo metabolico importante per i composti contenenti

alogeni (come cloro, bromo, iodio) noti come alogenuri. Gli alogenuri subiscono una

reazione di ossidazione che rimuove l’alogeno, in genere gli alogeni possono aumentare la

lipofilia di una molecola e questa deve diventare idrosolubile.

Nel caso del cloramfenicolo, un antibiotico, il citocromo P450 idrossila il carbonio legato

all’alogeno. Questo porta alla formazione di cloruri alifatici, che sono reattivi e possono

idrolizzarsi spontaneamente formando acidi corrispondenti.

Il cloramfenicolo può causare la “Gray Baby Syndrome” nei neonati, una condizione che si

verifica quando i neonati non sono in grado di metabolizzare o eliminare efficacemente il

farmaco. I neonati hanno una capacità limitata di coniugare il cloramfenicolo con l’acido

glucuronico a causa della loro immaturità enzimatica, in particolare la mancanza di attività

dell’enzima UDP-glucuronosiltransferasi.

L’accumulo di cloramfenicolo non metabolizzato può causare tossicità, portando a sintomi

gravi come vomito, flaccidità e problemi respiratori nei neonatil.

Le ossidazioni extra-microsomiali sono un insieme di reazioni metaboliche che avvengono al

di fuori del sistema del citocromo P450, tipicamente nel citosol delle cellule. Queste reazioni

sono mediate da diversi enzimi e sono: Monoamino ossidasi (MAO): enzimi

non-microsomiali coinvolti nel metabolismo di ammine biogene e neurotrasmettitori come la

serotonina e le catecolamine, catalizzano l’ossidazione di queste ammine.

Deidrogenasi: catalizzano la riduzione di chetoni ad alcoli.

Riduzione di composti nitro: I composti nitro vengono ridotti a gruppi nitrosi e a

idrossilamine, che possono perdere una molecola d’acqua per formare ammine.

Idrolisi I diazocomposti possono scindersi in ammine e azoto molecolare e i solfossidi sono

ridotti a solfuri, noti anche come tioli, in presenza di agenti riducenti. Questo processo

aumenta la solubilità in acqua del composto.

In presenza di ossidanti più forti, i solfossidi possono essere ossidati a sulfoni.

I ponti disolfuro possono essere scissi e ridotti a tioli.

es. Disulfiram: È un farmaco utilizzato nel trattamento dell’alcolismo cronico. Ha un ponte

disolfuro che viene scisso nel corpo, formando l’acido di tiocarbammico corrispondente.

Questo processo inibisce l’enzima aldeide deidrogenasi, causando un accumulo di

acetaldeide nel corpo quando si consuma alcol, che porta a effetti avversi. La velocità

dell’idrolisi è influenzata dall’elettrofilia del composto; più un composto è elettrofilo, più

rapidamente subirà l’idrolisi. Questo perché i composti elettrofili sono più reattivi nei confronti

degli attacchi nucleofili, come quelli dell’acqua o degli enzimi idrolasi.

Es. La cocaina è soggetta a idrolisi da parte delle esterasi, che scindono l’estere benzoico e

l’estere metilecgonina, formando ecgonina e benzoilecgonina, rispettivamente. Questi

metaboliti sono meno lipofili e non attraversano facilmente la barriera ematoencefalica,

quindi non hanno effetti psicoattivi.

Es. Aspirina (Acido Acetilsalicilico): L’aspirina subisce idrolisi, in cui il gruppo acetile viene

rimosso per formare acido salicilico, che è molto idrofilo e ha un metabolismo veloce, e

acido acetico..

La Fase 2:

Coniugazione Glucuronica: l’acido glucuronico si lega a sostanze che hanno subito reazioni

nella Fase 1. Questo processo è catalizzato dall’enzima UDP-glucuronosiltransferasi, che

utilizza l’UDPGA (acido uridin difosfo glucuronico) come cofattore. Il risultato è la formazione

di un glucuronide, che è più idrosolubile e quindi più facilmente eliminabile.

es. La morfina, che ha due gruppi ossidrilici (uno fenolico e uno alcolico), può essere

coniugata a formare glucuronidi come il morfina-3-glucuronide e il morfina-6-glucuronide.

Anche l’acido salicilico e altri composti con gruppi alcolici o amminici possono essere

coniugati con l’acido glucuronico.

Coniugazione con Solfato: forma di coniugazione meno frequente rispetto alla

glucuronidazione. L’attivazione del solfato e la sua coniugazione avvengono tipicamente su

composti che presentano gruppi funzionali come i fenoli, che spesso vengono solfonati

dall’enzima sulfotransferasi.

Un esempio di questo processo è la fenacetina, che viene ossidata e poi solfonata,

formando un co