Chimica farmaceutica e tossicologia 1

O P

P Aminoacil-tRNA R

R n

n Peptidil-tRNA HN

HN NH 2

NH O

NH O R n+2

O

O Cloramfenicolo

O

R O

R O n+1

n+1 O

Sito P Sito A

Sito P Sito A Subunità 50S

Subunità 50S mRNA

mRNA 4 5 6 4 5 6

1 2 3 1 2 3

Tetracicline

Subunità 30S Subunità 30S

Aminoglicosidi

Il sito P (peptidilico) è occupato dal peptidil-tRNA. Il corretto La catena peptidica in fase di allungamento viene trasferita al

aminoacil-tRNA si lega al sito A (aminoacilico o accettore) in gruppo amminico dell' aminoacil-tRNA. La formazione del

base alla complementarità tra il suo anticodone ed il codone 3 nuovo legame peptidico è catalizzata dalla peptidil transferasi

dell' mRNA.

Le tetracicline si legano alla subunità 30S ed impediscono Il cloramfenicolo si lega alla subunità 50S

l' accesso dell' aminoacil-tRNA al sito A ed inibisce la reazione di transpeptidazione

Gli aminoglicosidi si legano alla subunità 30S , interferiscono con l' iniziazione della sintesi proteica,

causano errori di lettura dell' mRNA e provocano terminazione prematura della traduzione dell' mRNA P

OH

P HN

HN O R

n

O R R NH

n n+1

Macrolidi R NH

n+1 HN O

HN O O R

n+2

O

OH R O

n+2

O Sito P Sito A

Sito P Sito A Subunità 50S

Subunità 50S

mRNA mRNA

4 5 6 2

1 2 3 1 3 5

4 6

Subunità 30S

Subunità 30S

Il ribosoma scorre di un codone lungo l' mRNA, il peptidili-tRNA Il sito A libero può essere occupato da

allungato di una unità aminoacidica trasloca dal sito A al sito P una nuova molecola di aminoacil-tRNA

mentre il t-RNA deaminoacilato viene espulso dal sito P

I macrolidi si legano alla subunità 50S

ed inibiscono lo stadio di traslocazione 87

Aminoglicosidi

sono farmaci che presentano una struttura chimica formata da un aminociclitolo (cicloesano

sostituito con gruppi ossidrilici e gruppi aminici o guanidinici) legato ad unità glicidiche e

aminoglicidiche mediante legami di tipo glucosidico. Tale struttura conferisce loro proprietà

–

basiche, elevata solubilità in acqua e di conseguenza scarsa lipofilia. Il nucleo base è per tutti la 2

desossistreptamina, tranne che per la streptomicina ed il suo diidroderivato (che hanno come nucleo

base la streptidina) e la streptomicina (nucleo base la attinamina). Il nucleo base può essere legato a

due monosaccaridi, ad un disaccaride o ad un monosaccaridi e un disaccaride insieme. I

monosaccaridi più rappresentati sono il ribosio, la glucosamina e lo streptosio.

Di aminoglicosidi sono prodotti da microrganismi del genere Streptomyces appartenenti alla

famiglia degli attinomiceti, fatta eccezione per gentamicina e sisomicina, che sono prodotte da

micromonospore.

Presentano uno spettro di attività ampio che si estende ai micobatteri (streptomicina, kanamicina,

amikacina, ribostamicina), sono inattivi verso l'enterococchi e spirochete, poco attivi su

β

streptococchi e pneumococchi. Presentano sinergismo di azione con gli antibiotici lattamaci.

Manifestano ototossicità (di tipo vestibolare per streptomicina, gentamicina, sisomicina mentre

cocleare per amikacina e per questa a dosi elevate può dare sordità irreversibile) e nefrotossicità

(massima per la neomicina, in ordine decrescenre kanamicina, amikacina, sisomicina, gentamicina,

streptomicina). La streptomicina, neomicina, kanamicina, gentamicina e altri dopo

somministrazione orale non vengono assorbiti a livello gastrointestinale e vengono usati per il

trattamento delle infezioni intestinali. Sono attivi per via parenterale ma data la loro elevata

tossicità, è usata principalmente esternamente per le infezioni della cute e delle mucose.

Meccanismo d’ azione: diffondono lungo le porine dei batteri gram negativi e penetrano nel

citoplasma di microorganismi sensibili mediante un sistema di trasporto attivo ossigeno-dipendenti.

Per questo motivo sono attivi solo su agenti patogeni aerobi.

 A dosi sub-tossiche si legano al rRNA 16s della posizione 30s del ribosoma, ostacolando la

corretta verifica della trascrizione del ribosoma

 In seguito al legame si verifica una variazione conformazionale nel sito peptidico a del

ribosoma

 Traduzione non corretta del templato di RNA

 Scelta di aminoacidi errati

 Produzione di proteine non senso

 Malfunzionamento della membrana batterica

 Distruzione della semipermeabilità della membrana

La loro azione è battericida.

E’ dovuta all elaborazione da parte del batterio di enzimi mediati da fattori r

Resistenza batterica:

che o n-acetilano, o-fosforilano o o-adenilano 88

Si dividono in gruppo della 2 desossistreptamina 4,6 disostituita e 2 desossistreptamina 4,5

disostituita. Gruppo 2 desossistreptamina 4,6 disostituita

Kanamicina

Prodotta dallo streptomyces kanamiceticus, è

usata come antitubercolare (via parenterale) e

come antimicrobico intestinale (via orale). Inoltre,

per via parenterale cura anche infezioni genito-

urinarie, setticemia, meningiti e uretriti da

gonococchi, causate da germi penicillino resistenti

Dalla kanamicina A, per acilazione

con acido 2 idrossi 4 aminobutirrico

è stata preparata la amikacina,

antibiotico ad alto spettro che si

trova a uso nelle infezioni delle vie

respiratorie, nel tratto gastro-enterico, della pelle e dei tessuti molli. Usata anche nei casi di

setticemia, pericarditi, endocarditi, nelle peritoniti e nelle infezioni degli ustionati.

Dalla kanamicina b è stata prodotta la dibekacina attiva su batteri diventati kanamicino resistenti.

Gentamicina

è una miscela di solfati degli antibiotici elaborati da ceppi di Micromonospora purpurea. Ha uno

spettro d'azione simile alla neomicina: usata intramuscolo solo nei casi di infezioni da gram negativi

gentamicino sensibili mentre trova largo uso in preparazioni cutanee. È costituita da tre componenti

simili tra loro per struttura, denominati gentamicina C , C , C e da un quarto componente detto

1α

1 2

gentamicina A differenti dai primi tre e simile per struttura alla kanamicina C.

Gruppo 2 desossistreptamina 4,5 disostituita 89

Neomicina antibiotico a largo spettro, usato

esclusivamente per via orale o per uso topico

esterno; prodotta dallo streptomyces fradiae,

è troppo tossica per essere usata come

antitubercolare per via parenterale e per tanto

è stata sostituita dalla kanamicina (meno

tossica). È costituita da due posizioni, la

neamina (detta neosamina A) e la

neobiosamina. La neamina per idrolisa da

neosamina C e 2 desossistreptamina, mentre

la neobiosamina in ribosio e neosamina B o

C. Gruppo della streptidina

comprende gli antibiotici

streptomicina e

diidrostreptomicina. La

streptomicina è stata isolata dai

brodi di fermentazione dello

streptomyces grisou; è un

antibiotico particolarmente attivo

sui batteri gram negativi e sui

micobatteri. Nella tubercolosi è

usata come solfato (1 g al

giorno) per via intramuscolare;

l'uso orale di questa antibiotico è

limitato, da solo o in

associazione con altri

chemioterapici intestinali, al solo

trattamento delle infezioni del

tratto gastrointestinale. Infatti

non essendo assorbito non

esplica alcuna azione sistemica ma risulta attivo solo in sede locale. La streptomicina è tossica per

la porzione vestibolare del nervo uditivo, mentre la diidrostreptomicina è tossica per la porzione

cocleare dello stesso nervo (per cui provoca l'utilità irreversibile).

Macrolidi

di antibiotici che appartengono a questo gruppo sono detti macrolidi in quanto contengono un anello

lattonico macrociclico. Si possono suddividere in macrolidi antibatterici e quelli antifunginici. Il

gruppo di macrolidi antibatterici è costituito da antibiotici di natura basica mentre quelli antifungini

90

(dando il nome di amfotericina). Nei primi l’anello lattonico

da composti con carattere anfotero

macrociclico è generalmente formato da 14 o 16 atomi, millisecondi il numero degli atomi che

costituiscono l'anello è più elevato (in genere 26 o 38). Tutti gli antibiotici macrolidici hanno la

porzione macrolattonica (aglicone) legata mediante legami glicosidici a desossizuccheri e

desossiaminozuccheri a formare un eteroside. La parte agliconica deriva biogeneticamente dalla

polimerizzazione di unità acetato-propionato con una meccanismo simile a quello che genera il

precursore polichetometilenico da cui traggono origine le tetracicline.

Macrolidi antibatterici schematicamente si possono ricondurre a

tre strutture base: A (macrolattone a 14

termini cui sono legati nelle posizioni 3 e

5 rispettivamente un aminozucchero ed

uno zucchero), B (macrolattone a 16

termini legato in posizione 5 ad un

disaccaride formato da un amino

zucchero ed uno zucchero) e C

(macrolattone a 16 termini contenente

oltre alla disaccaride in 5 anche un

secondo amino zucchero in posizione 9)

quelli all'attività antibatterica sono

prodotti da microrganismi del genere

Streptomyces. Il loro spettro antibatterico

è simile per molti aspetti a quello della

penicillina G : infatti presenta una

mozione batteriostatica su gram positivi,

cocchi e bacilli, e sul Treponema pallidum. Però rispetto alla penicillina G è hanno il vantaggio di

essere lì per via orale, di agire anche sul C penicillina resistenti ed estendere la loro attività sul

Mycobacterium pneumoniae.

Meccanismo d'azione: l'inibizione batterica causata dai macrolidi avviene attraverso l'interferenza

con la biosintesi programmata delle proteine, mediante il legame con l’rRNA 23S nel tunnel di

uscita dei poli che si trova adiacente al centro della peptidil transferasi nella subunità 50S. si pensa

91

che si limiti a due specifiche regioni all'interno del filamento dell'RNA ribosomiale: nel dominio V,

attraverso un contatto con la adenosina 2058 e 2059, nel dominio II, alla adenina 752. Questi siti di

legame sono simili a quelli a cui si legano anche gli antibiotici clindamicina, lincomicina,

cloramfenicolo e questo porta ad una forte resistenza crociata. Inoltre, il macrolide e l'rRNA 23 S si

legano in proporzione 1:1; il legame del macrolide impedisce all’rRNA 23S che di prolungare il

peptide e sta allungandosi di crescere oltre pochi i residui aminoacidici, facendosi staccare le

molecole di peptidil tRNA. Particolarmente importante in questo meccanismo di inibizione della

crescita peptidica sul ribosoma appare l’amminozucchero del macrolide. L’a rimozione del 3 - L

cladinosio diminuisce il legame dell'antibiotico al dominio V e diminuisce l'