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O P
P Aminoacil-tRNA R
R n
n Peptidil-tRNA HN
HN NH 2
NH O
NH O R n+2
O
O Cloramfenicolo
O
R O
R O n+1
n+1 O
Sito P Sito A
Sito P Sito A Subunità 50S
Subunità 50S mRNA
mRNA 4 5 6 4 5 6
1 2 3 1 2 3
Tetracicline
Subunità 30S Subunità 30S
Aminoglicosidi
Il sito P (peptidilico) è occupato dal peptidil-tRNA. Il corretto La catena peptidica in fase di allungamento viene trasferita al
aminoacil-tRNA si lega al sito A (aminoacilico o accettore) in gruppo amminico dell' aminoacil-tRNA. La formazione del
base alla complementarità tra il suo anticodone ed il codone 3 nuovo legame peptidico è catalizzata dalla peptidil transferasi
dell' mRNA.
Le tetracicline si legano alla subunità 30S ed impediscono Il cloramfenicolo si lega alla subunità 50S
l' accesso dell' aminoacil-tRNA al sito A ed inibisce la reazione di transpeptidazione
Gli aminoglicosidi si legano alla subunità 30S , interferiscono con l' iniziazione della sintesi proteica,
causano errori di lettura dell' mRNA e provocano terminazione prematura della traduzione dell' mRNA P
OH
P HN
HN O R
n
O R R NH
n n+1
Macrolidi R NH
n+1 HN O
HN O O R
n+2
O
OH R O
n+2
O Sito P Sito A
Sito P Sito A Subunità 50S
Subunità 50S
mRNA mRNA
4 5 6 2
1 2 3 1 3 5
4 6
Subunità 30S
Subunità 30S
Il ribosoma scorre di un codone lungo l' mRNA, il peptidili-tRNA Il sito A libero può essere occupato da
allungato di una unità aminoacidica trasloca dal sito A al sito P una nuova molecola di aminoacil-tRNA
mentre il t-RNA deaminoacilato viene espulso dal sito P
I macrolidi si legano alla subunità 50S
ed inibiscono lo stadio di traslocazione 87
Aminoglicosidi
sono farmaci che presentano una struttura chimica formata da un aminociclitolo (cicloesano
sostituito con gruppi ossidrilici e gruppi aminici o guanidinici) legato ad unità glicidiche e
aminoglicidiche mediante legami di tipo glucosidico. Tale struttura conferisce loro proprietà
–
basiche, elevata solubilità in acqua e di conseguenza scarsa lipofilia. Il nucleo base è per tutti la 2
desossistreptamina, tranne che per la streptomicina ed il suo diidroderivato (che hanno come nucleo
base la streptidina) e la streptomicina (nucleo base la attinamina). Il nucleo base può essere legato a
due monosaccaridi, ad un disaccaride o ad un monosaccaridi e un disaccaride insieme. I
monosaccaridi più rappresentati sono il ribosio, la glucosamina e lo streptosio.
Di aminoglicosidi sono prodotti da microrganismi del genere Streptomyces appartenenti alla
famiglia degli attinomiceti, fatta eccezione per gentamicina e sisomicina, che sono prodotte da
micromonospore.
Presentano uno spettro di attività ampio che si estende ai micobatteri (streptomicina, kanamicina,
amikacina, ribostamicina), sono inattivi verso l'enterococchi e spirochete, poco attivi su
β
streptococchi e pneumococchi. Presentano sinergismo di azione con gli antibiotici lattamaci.
Manifestano ototossicità (di tipo vestibolare per streptomicina, gentamicina, sisomicina mentre
cocleare per amikacina e per questa a dosi elevate può dare sordità irreversibile) e nefrotossicità
(massima per la neomicina, in ordine decrescenre kanamicina, amikacina, sisomicina, gentamicina,
streptomicina). La streptomicina, neomicina, kanamicina, gentamicina e altri dopo
somministrazione orale non vengono assorbiti a livello gastrointestinale e vengono usati per il
trattamento delle infezioni intestinali. Sono attivi per via parenterale ma data la loro elevata
tossicità, è usata principalmente esternamente per le infezioni della cute e delle mucose.
Meccanismo d’ azione: diffondono lungo le porine dei batteri gram negativi e penetrano nel
citoplasma di microorganismi sensibili mediante un sistema di trasporto attivo ossigeno-dipendenti.
Per questo motivo sono attivi solo su agenti patogeni aerobi.
A dosi sub-tossiche si legano al rRNA 16s della posizione 30s del ribosoma, ostacolando la
corretta verifica della trascrizione del ribosoma
In seguito al legame si verifica una variazione conformazionale nel sito peptidico a del
ribosoma
Traduzione non corretta del templato di RNA
Scelta di aminoacidi errati
Produzione di proteine non senso
Malfunzionamento della membrana batterica
Distruzione della semipermeabilità della membrana
La loro azione è battericida.
E’ dovuta all elaborazione da parte del batterio di enzimi mediati da fattori r
Resistenza batterica:
che o n-acetilano, o-fosforilano o o-adenilano 88
Si dividono in gruppo della 2 desossistreptamina 4,6 disostituita e 2 desossistreptamina 4,5
disostituita. Gruppo 2 desossistreptamina 4,6 disostituita
Kanamicina
Prodotta dallo streptomyces kanamiceticus, è
usata come antitubercolare (via parenterale) e
come antimicrobico intestinale (via orale). Inoltre,
per via parenterale cura anche infezioni genito-
urinarie, setticemia, meningiti e uretriti da
gonococchi, causate da germi penicillino resistenti
Dalla kanamicina A, per acilazione
con acido 2 idrossi 4 aminobutirrico
è stata preparata la amikacina,
antibiotico ad alto spettro che si
trova a uso nelle infezioni delle vie
respiratorie, nel tratto gastro-enterico, della pelle e dei tessuti molli. Usata anche nei casi di
setticemia, pericarditi, endocarditi, nelle peritoniti e nelle infezioni degli ustionati.
Dalla kanamicina b è stata prodotta la dibekacina attiva su batteri diventati kanamicino resistenti.
Gentamicina
è una miscela di solfati degli antibiotici elaborati da ceppi di Micromonospora purpurea. Ha uno
spettro d'azione simile alla neomicina: usata intramuscolo solo nei casi di infezioni da gram negativi
gentamicino sensibili mentre trova largo uso in preparazioni cutanee. È costituita da tre componenti
simili tra loro per struttura, denominati gentamicina C , C , C e da un quarto componente detto
1α
1 2
gentamicina A differenti dai primi tre e simile per struttura alla kanamicina C.
Gruppo 2 desossistreptamina 4,5 disostituita 89
Neomicina antibiotico a largo spettro, usato
esclusivamente per via orale o per uso topico
esterno; prodotta dallo streptomyces fradiae,
è troppo tossica per essere usata come
antitubercolare per via parenterale e per tanto
è stata sostituita dalla kanamicina (meno
tossica). È costituita da due posizioni, la
neamina (detta neosamina A) e la
neobiosamina. La neamina per idrolisa da
neosamina C e 2 desossistreptamina, mentre
la neobiosamina in ribosio e neosamina B o
C. Gruppo della streptidina
comprende gli antibiotici
streptomicina e
diidrostreptomicina. La
streptomicina è stata isolata dai
brodi di fermentazione dello
streptomyces grisou; è un
antibiotico particolarmente attivo
sui batteri gram negativi e sui
micobatteri. Nella tubercolosi è
usata come solfato (1 g al
giorno) per via intramuscolare;
l'uso orale di questa antibiotico è
limitato, da solo o in
associazione con altri
chemioterapici intestinali, al solo
trattamento delle infezioni del
tratto gastrointestinale. Infatti
non essendo assorbito non
esplica alcuna azione sistemica ma risulta attivo solo in sede locale. La streptomicina è tossica per
la porzione vestibolare del nervo uditivo, mentre la diidrostreptomicina è tossica per la porzione
cocleare dello stesso nervo (per cui provoca l'utilità irreversibile).
Macrolidi
di antibiotici che appartengono a questo gruppo sono detti macrolidi in quanto contengono un anello
lattonico macrociclico. Si possono suddividere in macrolidi antibatterici e quelli antifunginici. Il
gruppo di macrolidi antibatterici è costituito da antibiotici di natura basica mentre quelli antifungini
90
(dando il nome di amfotericina). Nei primi l’anello lattonico
da composti con carattere anfotero
macrociclico è generalmente formato da 14 o 16 atomi, millisecondi il numero degli atomi che
costituiscono l'anello è più elevato (in genere 26 o 38). Tutti gli antibiotici macrolidici hanno la
porzione macrolattonica (aglicone) legata mediante legami glicosidici a desossizuccheri e
desossiaminozuccheri a formare un eteroside. La parte agliconica deriva biogeneticamente dalla
polimerizzazione di unità acetato-propionato con una meccanismo simile a quello che genera il
precursore polichetometilenico da cui traggono origine le tetracicline.
Macrolidi antibatterici schematicamente si possono ricondurre a
tre strutture base: A (macrolattone a 14
termini cui sono legati nelle posizioni 3 e
5 rispettivamente un aminozucchero ed
uno zucchero), B (macrolattone a 16
termini legato in posizione 5 ad un
disaccaride formato da un amino
zucchero ed uno zucchero) e C
(macrolattone a 16 termini contenente
oltre alla disaccaride in 5 anche un
secondo amino zucchero in posizione 9)
quelli all'attività antibatterica sono
prodotti da microrganismi del genere
Streptomyces. Il loro spettro antibatterico
è simile per molti aspetti a quello della
penicillina G : infatti presenta una
mozione batteriostatica su gram positivi,
cocchi e bacilli, e sul Treponema pallidum. Però rispetto alla penicillina G è hanno il vantaggio di
essere lì per via orale, di agire anche sul C penicillina resistenti ed estendere la loro attività sul
Mycobacterium pneumoniae.
Meccanismo d'azione: l'inibizione batterica causata dai macrolidi avviene attraverso l'interferenza
con la biosintesi programmata delle proteine, mediante il legame con l’rRNA 23S nel tunnel di
uscita dei poli che si trova adiacente al centro della peptidil transferasi nella subunità 50S. si pensa
91
che si limiti a due specifiche regioni all'interno del filamento dell'RNA ribosomiale: nel dominio V,
attraverso un contatto con la adenosina 2058 e 2059, nel dominio II, alla adenina 752. Questi siti di
legame sono simili a quelli a cui si legano anche gli antibiotici clindamicina, lincomicina,
cloramfenicolo e questo porta ad una forte resistenza crociata. Inoltre, il macrolide e l'rRNA 23 S si
legano in proporzione 1:1; il legame del macrolide impedisce all’rRNA 23S che di prolungare il
peptide e sta allungandosi di crescere oltre pochi i residui aminoacidici, facendosi staccare le
molecole di peptidil tRNA. Particolarmente importante in questo meccanismo di inibizione della
crescita peptidica sul ribosoma appare l’amminozucchero del macrolide. L’a rimozione del 3 - L
cladinosio diminuisce il legame dell'antibiotico al dominio V e diminuisce l'