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è una malattia che mostra una notevole somiglianza con l’Amebiasi; causata dalla

Giardiasi: e o nell’ileo; l’organismo puo esistere

giardia lamblia, un organismo che puo trovarsi nel duodeno

come trofozoita o come ciste; si trasmette facilmente con acqua contaminata; la malattia puo essere

asintomatica oppure verificarsi dissenteria, crampi addominali, vomito;

è un’infezione causata da

Tricomoniasi: thricomonas vaginalis; esiste solo nella forma di

trofozoita; gli organi piu comunemente colpiti includono uretra, vagina e prostata; la malattia è

pertanto venerea;

Trattamento di amebiasi, giardiasi, tricomoniasi

Metronidazolo

Il metronidazolo (C H N O ) è un antibiotico particolarmente efficace su batteri anaerobi e sui

6 9 3 3

protozoi. Il farmaco venne scoperto intorno al 1950, e venne inizialmente

utilizzato come antiprotozoario nelle infezioni da Trichomonas vaginalis; in

seguito si scoprì che aveva attività anche contro i bacilli anaerobi, resistenti a

moltissimi farmaci, come i Gram positivi e i Clostridi. Non è invece attivo contro

i batteri aerobi, perché il suo meccanismo d'azione, ovvero l'impedire la sintesi di

DNA, può funzionare solo quando il farmaco è in forma ridotta: quando è presente ossigeno la

molecola si ossida perdendo la sua attività.

Meccanismo d’azione: il meccanismo d’azione è ancora sconosciuto, si ritiene tuttavia che sia un

profarmaco e che gli organismi anaerobi riducano il gruppo nitro presente nella molecola a

idrossilammina, e nel contempo producano un derivato reattivo o specie reattive che causano effetti

distruttivi sulle componenti cellulari (DNA, membrane); nello specifico: i composti nitroarilici sono

ridotti a nitro radicali anioni che reagiscono con l’ossigeno molecolare per rigenerare il nitroarile e

l’anione superossido;

- 2- ° -

Ar-NO e Ar-NO O O-O° + Ar-NO

2 2 2

L’ulteriore riduzione del radicale superossido porta a perossido di idrogeno e la rottura omolitica di

questo genera la formazione di radicale idrossilico:

- - +

O-O° e /2H HO-OH (perossido di idrogeno)

HO-OH 2 HO° (radicale ossidrile);

L’anione radicale superossido, il perossido di idrogeno, e il radicale ossidrile, sono ROS (specie

reattive dell’ossigeno) implicati nel danno cellulare;

Metabolismo:il metabolismo epatico porta a due metaboliti principali

a) Per idrossilazione del gruppo 2-metile si ottiene il 2-idrossimetilmetronidazolo

Possiede attività biologica e si ritrova nelle urine;

si ottiene l’acido metronidazolacetico (attivo)

b) Per ossidazione 133

Farmacocinetica: disponibile per somministrazione endovenosa, orale, rettale e vaginale; la

biodisponibilità è del 100% se somministrato oralmente; Applicazioni terapeutiche: è il farmaco

di elezione nel trattamento di amebiasi, giardiasi e tricomoniasi, è anche il farmaco di scelta per il

trattamento di infezioni causate da Clostridium difficile; Effetti collaterali: Fra gli effetti collaterali

più frequenti si riscontrano vomito, anoressia, vertigini, atassia, cefalea, nausea, ittero.

Leishmaniosi: È una malattia causata dal protozoo leismania; questo puo essere presente in

roditori, cani e altri mammiferi infetti; la patologia puo manifestarsi in 4 distinte sindromi:

viscerale, cutanea, muco cutanea o cutanea diffusa; è tipica dei climi caldo/umidi;

Sodio stibogluconato

È un agente antiparassitariom considerato un farmaco di scelta nel trattamento di molte forme di

leishmaniosi. Il farmaco è una preparazione solubile in acqua che è somministrata per via

che l’antimonio (presente al centro della molecola del

endovenosa o intramuscolare; si ritiene

farmaco) pentavalente possa inibire il catabolismo del glucosio nel organismo patogeno e di inibire

enzimi glicolitici. Ciò comporta anche l’inibizione della formazione di adenosina trifosfato

(ATP)/guanosina trifosfato.

Pneumocisti: è una patologia causata da pneumocystis carinii, un organismo che ha le

caratteristiche morfologiche di un protozoo ( la sua membrana manca di ergosterolo) ma il suo

rRNA e DNA mitocondriali somigliano a quello dei funghi; negli uomini non ha apparenti effetti

patologici, diventa grave solo se l’ospite ha il sistema immunitario compromesso; quindi è

considerato un patogeno opportunistico; questa malattia è piu frequente nei pazienti affetti da AIDS,

e si presenta anche in coloro che assumono farmaci immunosoppressivi; la sintomatologia è

caratterizzata da una grave polmonite; senza trattamento, la forma acuta della malattia è

generalmente fatale. Pentamidina isetionato

La pentamidina è un farmaco antiprotozoario

disponibile come sale isetionato solubile in acqua

e somministrata per via endovenosa o per aerosol;

È solubile in acqua ed è somministrata sia per via endovenosa che come aerosol. Il farmaco ha

azione fungicida e antiprotozoaria, ma è usata principalmente per il trattamento della PCP.

Meccanismo d’azione: ci sono forti evidenze che ha vari meccanismi d’azione. Si lega

selettivamente al DNA del parassita. Inibisce la topo isomerasi del P.carinii e porta a rottura della

doppia catena del DNA del triposoma. Quindi si è proposto che il meccanismo di azione della

pentamidina sia diverso a seconda del diverso organismo su cui agisce e pertanto il meccanismo

d’azione riportato per il tripanosoma potrebbe non valere per la pneumocistosi. Deve essere

134

somministrata per endovena. È usata come agente di seconda scelta, da sola o in combinazione, per

il trattamento e la profilassi della PCP.

a) si lega selettivamente al DNA (attraverso legami idrogeno nelle regioni ricche di AT) nel

parassita; inibisce la topoisomerasi e porta alla rottura della doppia catena di DNA;

uno dei possibili meccanismi d’azione della P. Consiste dell’interferenza con la biosintesi

b) delle poliammide (es: spermina coinvolta nel metabolismo cellulare e presente in tutte le

cellule eucaristiche,stabilizza la struttura del DNA), mediante inibizione della S-adenosil-L-

metionina-decarbossilasi (SAM decarbossilasi);

Farmacocinetica: dopo essere stato somministrato per via endovenosa, si accumula nei tessuti del

corpo e si trova nel plasma fino a 8 mesi dopo; tale capacità di accumulo è di aiuto nel trattamento;

Cotrimossazolo: la combinazione sulfametossazolo trimetoprim è stata provata essere la terapia

più efficace per il trattamento e la profilassi della pneumocisti in pazienti malati di AIDS. La

combinazione è efficace sia nel trattamento di pazienti con polmonite pneumocistica che per la

patologia extrapolmonare. P.carinii sembra essere particolarmente suscettibile all’azione di blocco

sequenziale del cotrimossazolo, che inibisce sia l’incorporazione dell’acido p-amminobenzoico

(PABA) nell’acido folico sia la riduzione dell’acido diidrofolico a tetraidrofolico da parte della

DHFR.

Tripanosomiasi : Ci sono 2 forme distinte di T, a)la malattia di chagas e b) T. Africana

a) È causata dal protozoo parassita Trypanosoma Cruzi: vive in mammiferi infetti e diventa

l’insetto vettore succhiandone il sangue e rilasciando il protozoo con le proprie feci; il

patogeno entra nel nuovo ospite attraverso ferite nella pelle; I sintomi dell’infezione allo

stato iniziale comprendono febbre, anoressia, edema della pelle nel sito di inoculazione; la

malattia puo invadere il cuore ed il paziente puo essere colpito da attacco cardiaco;

b) È causata da trypanosoma brucei; il vettore è la mosca TSE-TSE; punge un animale infetto,

il sangue contaminato e trasmette il protozoo all’uomo inoculandolo con una

ne succhia

puntura; l’infezione progredisce attraverso 2 stadi:

I) Inizialmente si presenta con febbre alta che dura diversi giorni; durante questo stadio

avvengono dei cambiamenti immunologici nel paziente;

II) Il microorganismo entra nel SNC e puo provocare sonnolenza durante il giorno,

mancanza di spontaneità, tremori, interruzione del linguaggio;

Se non trattata farmacologicamente la morte viene in poche settimane; la sola fonte di energia per il

protozoo patogeno è la glicolisi e questo puo dare ragione della ipoglicemia osservata nell’ospite;

Suramina sale sodico 135

È il farmaco di prima scelta per gli stadi iniziali della tripanosomiasi;

Meccanismo d’azione: presenta alta affinità di legame per numerosi enzimi critici per la

sopravvivenza del patogeno; tra queste ci sono DHFR, un enzima cruciale nel metabolismo del

folato (necessario per tutte le reazioni di sintesi, riparazione, metilazione del DNA), enzimi gli

colitici del protozoo con maggiore affinità rispetto agli stessi enzimi presenti nelle cellule di

mammiferi; l’inibizione della glicolisi comporta il blocco della sorgente energetica del patogeno e

ne causa la lisi;

Farmacocinetica: è solubile in acqua ma scarsamente assorbita per somministrazione orale e deve

essere infusa per E.V.; non puo attraversare SNC e

pertanto è inefficace per il trattamento di T. Al secondo

stadio;

Melarsoprolo È il

farmaco di

scelta per

lo stadio

tardivo nel

trattamento di T. È un composto contenente

arsenico trivalente; -

Meccanismo d’azione: l’As trivalente reagisce rapidamente con proteine contenenti solfidrici (SH

). L’enzima con cui reagisce è quello della glicolisi, e come risultato finale si ha inibizione della

piruvato chinasi (che catalizza la trasformazione di ADP in ATP); il blocco della glicolisi porta alla

perdita di motilità e alla lisi cellulare; Farmacocinetica: è somministrato per via endovenosa in

dosi multiple;

Eflorinitina È un inibitore della ODC, ornitina

decarbossilasi, un enzima che è implicato nella

formazione di poliammide, nel passaggio dalla

Putrescina alla Spermina;

Meccanismo d’azione: mediante enzima Piridossil-5-fosfato, viene convertita nella forma attiva

DFMO (difluorometilornitina) che lega la cisteina nell’enzima ODC; l’alchilazione dell’odc blocca

la sintesi della Putrescina (scannerizzare meccanismo da quaderno)

Farmacocinetica: puo essere somministrata sia per via endovenosa che orale. Il farmaco entra

facilmente nel SNC, puo essere quindi usato sia nella fase iniziale che in quella tardiva; la

somministrazione endovenosa richiede grosse dosi e frequenti somministrazioni, mentre lo scarso

assorbimento per via orale e la rapida eliminazione a causa della natura anfotera del farmaco (si

tratta di un amminoacido) ne ha limitato questa via di somministrazione; 136

Nifurtimox

Un altro dei composti nitroarilici, è uno dei due farmaci approvati per il trattamento della malattia

di Chagas (solo nella forma acuta). Si pensa che il nifurtimox subisca una riduzione seguita da

ossidazione e in questo processo generi delle specie ROS quali il radicale anione superossido, acqua

ossigenata e radicale ossidrile. Queste specie sono potenti ossidanti che inducono stress ossidativo e

possono danneggiare, oltre al DNA, anche i lipidi che costituiscono le membrane cellulari. Può dare

ipersensibilità, complicazioni gastrointestinali (nausea e vomito), mialgia e debolezza.

Malaria È tramessa dalla femmina infetta della zanzara anofele; i protozoi

responsabili della malaria appartengono al genere Plasmodium, che conta 100

specie, di cui solo 4 sono causa di malattia nell’uomo. Le quattro specie sono

il P.falciparum, P.vivax, P. Malariae e i P.ovale. Nella maggior parte delle

zone temperate la malaria è stata sostanzialmente eradicata; oggi la malaria è

presente in molti Stati africani, dell’america centrale e meridionale e nel Sud-

est asiatico, ed è in crescita in Afghanistan, Bangladesh, Birmania, Brasile, Cambogia, Cina,

Colombia, Filippine, India, Indonesia, Iran, Messico, Thailandia e Vietnam. L’infezione dovuta a

plasmodi può causare anemia, edema polmonare, insufficienza renale, itterizia, shock, malaria

celebrale, e, se non trattata in tempo e opportunatamente, può causare la morte.

La chinina è il più antico antimalarico conosciuto. Si tratta di un 4 chinolimetanolo sostituito con un

anello chinuclidinico. L’uso della chinina iniziò in Europa del XVII sec, quando gli Incas peruviani

fecero conoscere ai Gesuiti spagnoli le proprietà antimalariche della corteccia di un albero

sempreverde delle montagnie che essi chiamavano quinquina. La corteccia, da cui si otteneva una

soluzione acquosa, era in grado di curare molte delle forme di malaria. La corteccia, verso il 1820,

fu isolato l’alcaloide chinina, sostanza estremamente amara, che è stata usata per milioni di malati

di malaria. 137

Chinoline 4 sostituite

Cinque composti possono essere compresi in questa classe di farmaci:

 Chinina;

 Cloro china

 Idrossiclorochina

 Meflochina

 Alofantrina

Il meccanismo di azione della cloro china è stato studiato in maggior dettaglio e i risultati di tali

studi hanno permesso di estendere tale meccanismo anche alle altre chinoline 4 sostituite. Nel corso

degli anni sono stati proposti diversi meccanismi di azione per spiegare l’efficacia tra cui il

l’intercalazione del DNA, l’ipotesi della base debole e della

meccanismo che prevede

ferroprotoporfirina. È noto che l’emoglobina è trasportata nei vacuoli digestivi del plasmodio, dove

una volta digerita, costituisce per l’organismo una fonte di aminoacidi. Un prodotto di questa

digestione è eme libero, una stostanza tossica per le cellule di plasmodio, che all’interno dei vacuoli

viene polimerizzata a emozoina. Le chinoline si legano all’emozoina attraverso un complesso eme-

.

farmaco in cui la porzione aromatica della chinolina si lega alla porfirina attraverso interazioni Il

138

– eme blocca l’accrescimento del polimero di

compleso farmaco

emozoina, impedendo la polimerizzazione e determinando un

aumento dell’eme libero, non polimerizzato e tossici all’interno del

determina la morte del plasmodio. L’accumulo di

vacuolo. Questo –

chinoline sostituite in 4 nel vacuolo digestivo che è acido (ph 4,8

5,2)è determinato dal fatto che queste molecole sono basi deboli.

Una volta raggiunto il citoplasma, le chinoline si trovano nella situazione in cui il ph del liquido

extracellulare è 7,4 e quello dei vacuoli digestivi è acido: essendo basi deboli, si sposteranno verso i

vacuoli digestivi è acido: essendo basi deboli, si sposteranno verso i vacuoli digestivi. Di

di farmaco all’interno dei vacuoli è centinaia di volte più alta di

conseguenza, la concentrazione

quella nel plasma. Il legame della chinolina all’eme sposta ulteriori quantità di farmaco all’interno

dei vacuoli.

Meccanismo di resistenza: è molto comune lo sviluppo di plasmodi resistenti. Si pensa che lo

sviluppo della resistenza sia dovuto a una mutazione genetica spontanea che coinvolge vari

meccanismi

 Presenza di un trasportatore specifico della cloro china;

 Rapido metabolismo

Chinina

È l’alcaloide più abbondante presente nell’estratto di corteccia (5%)

della cincona. Viene metablizzata nel fegato al derivato 2’-idrossilato,

quindi si ha un ulteriore idrossilazione dell’anello chinuclidinico che

porta al 2,2’-diidrossi derivato che costituisce il metabolita principale. L’enzima metabolizzante è il

CYP3A4. Una dose eccessiva di chinina causa tinnito e disturbi visivi; scompaiono all’interruzione

del farmaco. Può causare contrazioni premature in donne nello stadio avanzato della gravidanza.

Sebbene sia adatta ad essere somministrata per via parenterale, questa via è considerata pericolosa a

causa della possibilità di causare emolisi. L’isomero (+) è più efficace ma presenta effetti collaterali

a livello cardiaco.

Cloro china

È la più efficace della 4 amminochinoline. La SAR dimostra che il Cloro in

posizione 8 accresce l’attività mentre l’alchilazione al C3 e al C8

diminuiscono l’attività. La sostituzione di uno dei gruppi n-etile con un

idrossietile produce l’idrossiclorochina, composto con ridotta tossicità che oggi è usato raramente

tranne nei casi di artrite reumatoide. La clorochina è somministrata nella miscela racemica, è bel

assorbita nel tratto gastrointestinale e si distribuisce in molti tessuti ed è eliminato lentamente.

Metabolizzato attraverso la N dealchiazione da parte del CYP2D6 e CYP3A4. La cloro china è un

farmaco sicuro, con effetti tossici che si manifestano solo ad alte sodi o se il farmaco è

somministrato troppo rapidamente per via parenterale. Con la somministrazione orale gli effetti

secondari sono soprattutto gastrointestinali, leggero mal di testa, disturbi visivi e orticaria.

Meflochina 139

con l’interno di bloccare il sito metabolico della chinina con un gruppo

Sintetizzata

chimicamente stabile come il CF3, esiste come 4 isomeri ottici dotati di circa la

stessa attività. Il farmaco è attivo contro i ceppi di plasmodio resistenti alla cloro

china e finora la resistenza crociata non è comune. Il metabolismo del farmaco è

una possibile resistenza. È lentamente metabolizzata dal CYP3A4 a

carbossimeflochina inattiva. Disponibile in formulazioni orali, ben assorbite. La

presenza del cibo nel trattamento gastro intestinale influisce sulle proprietà farmacocinetiche del

farmaco, solitamente migliorando l’assorbimento. È un agente profilattico contro il P.falciparum sia

in popolazioni non immuni che nelle popolazioni residenti; è inefficacie contro le forme sessuate

dell’organismo. Ha effetti avversi come:

 Neuropsichiatrici: tendenza al suicidio e convulsioni, giramento di testa, vertigini, atassia e

mal di testa;

 Gastrointestinali: nausea, vomito e diarrea;

 Dermatologici: rush, prurito e orticaria;

 Cardiovascolari: bradicardia, aritmia e extrasistole.

Classe 8 amminochinoline: primachina

Il loro meccanismo è sconosciuto, ma è noto che la prima china può generare

ROS per autoossidazione del gruppo 8 amminico, che ha come conseguenza

ossidanti capaci di distruggere le cellule vitali, come acqua ossigenata, ione

superossido e radicale ossidrile. È quasi totalmente metabolizzata dal CYP3A4

con formazione del metabolita primario, la carbossiprimachina. Ci sono anche

tracce di N acetilprimachina. È classificata come farmaco di scelta nel

trattamento di recidive di malaria dovuta alla forma vivax e ovale e porta ad un

radicale miglioramento delle condizioni del paziente. Non è adatta per

trattamenti a lungo termine per la sua potenziale tossicità e per il pericolo di sensibilizzazione. La

sensibilità appare negli individui con la deficienza da glucosio 6 fosfato deidrogenasi, e in questi

casi si può sviluppare anemia emolitica.

Associato con atovaquone (Malarone) mostrando sinergia d’effetto. Il proguanil è stato

Proguanil:

studiato decenni fa come anatagonista dell’acido folico e funziona come pro farmaco, la cui forma

attiva è il cicloguanil che agisce come inibitore della DHFR. 140

Farmaci antiparassitari

Sono farmaci che agiscono contro i parassiti macroscopici. Sono suddivisi in antielmintici,

insetticidi e repellenti.

L’elmintiasi o infezione da vermi parassiti

Antielmintici: (elminti) èla causa di numerose malattie

debilitanti. Sono molto diffuse e sono dovute a nematodi (vermi filiformi), cestodi (tenie) e i

trematodi (schistosomi). Possono essere classificati come vermicidi se uccidono direttamente i

vermi, oppure vermifughi se rendono li rendono flaccidi e facilmente eliminabili. A basse dosi sono

farmaci tossici sia per i vermi che per l’uomo.

tutti Vermifughi: sono

Piperazina

È un solido cristallino, solubile in acqua. I sali di piperazina più usati in terapia sono la piperazina

adipato e la piperazina citrato. Tra i suoi derivati utilizzati come antielmintici

abbiamo la dietilcarbamazina e la 2,5 dimetilpiperazina. Altri sali usati come

antielmintici sono la piperazina calcio edetato, la piperazina tartrato e la

piperazina fosfato. Agisce bloccando la trasmissione neuromuscolare nei

vermi, i quali diventati flaccidi, vengono spinti avanti dalle contrazioni

peristaltiche intestinali ed espulsi. Il prodotto esaidrato (piperazina idrata)

costituisce la forma officinale. Era utilizzata per il trattamento della gotta e dei

reumatismi, oggi è utilizzato esclusivamente come antielmintico. Agisce

dall’organismo.

bloccando la neurotrasmissione dei vermi, che vengono espulsi

Dietilcarbamazina 141

È un agente antiparassitario utilizzato principalmente come

filaricida. Ha una azione rapida, ma risulta inattiva in vitro,

suggerendo la necessità di attivazione da qualche

componente cellualre. Sono stati proposti 3 meccanismi:

 Il primo prevede il coinvolgimento delle piastrine,

scatenato dall’azione di antigeni della filaria;si riteien che tra farmaco, antigene e piastrine

avvenga una complessa reazine. La dietilcarbamazina induce danni mortali alle larve di

filaria: il danno consiste nella perdita del rivestimento cellulare con esposizione di antigeni

responsabili della risposta immunitaria.

 Il secondo meccanismo propone l’inibizione della polimerizzazione di microtubuli e la

distruzione di quelli preformati.

 Il terzo meccanismo prevede l’interferenza con il metabolismo dell’acido arachidonico.

Pirantel pamoato

È considerato il farmaco di scelta nel

trattamento degli ossuri. È usato come

pamoato che è quasi insolubile e quindi

viene scarsamente assorbito. Agisce come

agente depolarizzante in grado di bloccare

la giunzione neuromuscolare che attiva i

recettori nicotinici e inibisce la

colinesterasi portando alla paralisi del

verme. Sintesi: si prepara per

condensazione della 1,2 dimetil -3,4,5,6,-

tetraidropirimidina con la tiofen 2

carbaldeide.

Ivermectina

Estratte dall’actinomiceto del suolo Streptomyces avermitilis. Due sono i meccanismi di azione

proposti:

 Prevede una azione indiretta in cui la motilità della

micro filaria è ridotta in modo da permettere alle

cellule citotossiche dell’ospite di aderire al parassita

ed eliminarlo. Questa azione può avvenire in virtù

della sua capacitò di interagire come agonista del

GABA, sia aumentando la concentrazione di ioni

all’interno della cellula, che porta a

Cl-

iperpolarizzazione e a paralisi muscolare del

parassita. Inoltre è stato dimostrato che il farmaco si

leghi irreversibilmente al canale dei cloruri

glutammato-dipendenti del nematode Haemonchus

contortus, quando il canale è in conformazione

142

aperta. Il legame blocca il canale in tale conformazione e questo permette agli ioni di

attraversare la membrana, determinando così l’azione paralizzante.

 Una seconda azione porta alla degenerazione delle microfilmare in utero; questa azione

comporta un minor rilascio di microfilmare dalla femmina del verme per un periodo di

tempo più lungo. La presenza di microfilmare degenerate in utero

previene una ulteriore fertilizzazione e produzione di nuove micro

filarie.

Praziquantel

È un derivato isochinolinico la cui attività biologica risiede prevalentemente

nell’enantiomero levo, mentre il composto non è attivo contro i nematodi, lo è

contro cestodi e trematodi. Sembrano plausibili più meccanismi di azione,

probabilmente in relazione al parassita trattato. In generale il meccanismo

sembra coinvolgere la ridistribuzione diretta o indiretta di Ca2+. Nel caso di

(infezione da cestode), il farmaco

elminti che si trovino nel lumen dell’ospite

porta a contrazione e paralisi dei muscoli del parassita permettendone

l’espulsione. Inoltre è in grado di inibire il metabolismo del fosfoinositolo che

porta alla paralisi del verme.

Scabbia e pediculosi

è una condizione causata da Sarcoptes scabiei o acaro dei prurito. L’acaro scava canali

La scabbia

entro l'epidermide, solitamente nelle pieghe della pelle delle dita, dei gomiti, del seno, ventenne,

dello scroto, e delle natiche. La femmina del parassita depone le uova nella pelle, dove queste si

nutrono e le larve crescono fino alla forma adulta: inoltre, l’acaro può vivere per la 30-60 giorni. Il

sintomo principale, che consiste in un prurito intenso, può favorire lo sviluppo di infezioni

secondarie nel luogo leso.

La pediculosi può essere causata dal pidocchio, che è un insetto che succhia il sangue che vive per

30-40 giorni sul corpo dell'ospite. Gli organismi si riproducono e la femmina depone le sue uova, le

lendini, che si attaccano ai capelli e che sono di colore bianco e si schiudono in 8-10 giorni. Il

parassita sopravvive succhiando il sangue attraverso un tumore della pelle dell'ospite e nei siti delle

punture avvengono reazioni di ipersensibilizzazione con un prurito in cui il paziente può dilatarsi e

causare infezioni secondarie. Oltre al cuoio capelluto e dalla pelle, possono diventare siti di

infezione le sopracciglia, le parti e la barba.

Lindano:

La clorurazione e la riduzione del benzene porta a miscele di

esaclorocicloesani. L’attività insetticida risiede principalmente nell’isomero

esaclorocicloesano. Stimola il SNC del parassita che avviene attraverso il

blocco del GABA. Il lindano è facilmente assorbito attraverso l’esoscheletro chetinoso del parassita

ma sfortunatamente anche dalla pelle umana e può provocare neurotossicità sistemica. Usato come

lozione shampoo.

Piretro e piretroidi 143

È stato usato come insetticida fin dal 1800. I composti presenti nel piretro naturale sono estratti dal

fiore della pianta di Chrysanthenum. L'estratto di questa pianta è una miscela di esteri costituiti da

acido crisantemico e piretrico; gli esteri sono facili all'idrolisi ed alla ossidazione e pertanto devono

essere conservati al fresco e protetti dalla luce. A causa dell'alto costo, della limitata disponibilità e

della rapida degradazione, sono stati studiati dei dati sintetici. Questi composti sono tossine dei

canali del sodio delle membrane dei nervi che non agiscono sui canali del potassio. I composti si

legano a proteine specifiche del canale del sodio e rallentano la velocità di inattivazione della

corrente del sodio suscitata dalla depolarizzazione della membrana e quindi si ha come risultato un

prolungamento del tempo di apertura del canale del sodio. A basse concentrazioni, producono

potenziali di azione ripetitivi e scariche neuronali mentre ad alte concentrazioni, la membrana del

nervo ebbe polarizzata completamente e l'eccitazione bloccata. Sono altamente tossici per gli è

ectoparassiti ma non ai mammiferi. 144

Farmaci antivirali Caratteristiche generali dei

virus: I virus sono entità

biologiche responsabili di

malattie in organismi

appartenenti a tutti i regni

biologici (batteri, funghi,

piante, animali). Il termine

virus significa veleno: essi

furono inizialmente chiamati

virus filtrabili in quanto

passavano attraverso filtri che

trattenevano i batteri e,

diversamente dalle tossine,

potevano essere trattenuti da

ultrafiltri. I virus sono parassiti endocellulari obbligati.

Farmaci Antivirali

Classificazione

 Interferoni

 Induttori di interferone

 Derivati adamantanici

 Inibitori della neuraminidasi

 Derivati nucleosidici

 Farmaci anti-HIV-1/AIDS

Interferoni

Isaac e Lindemann hanno identificato l’interferone nel 1957. Dopo aver infettato le cellule con i

dell’infezione

virus, essi hanno osservato un’interferenza virale con effetti cellulari. L’interferone

successivamente isolato ha esibito un’elevata capacità Quando l’interferone è stato

antinfettiva.

somministrato ad altre cellule o animali ha mostrato proprietà biologiche di inibizione della crescita

virale, della moltiplicazione cellulare e attività immunomodulatoria. Tali risultati hanno portato ad

ipotizzare che l’interferone potrebbe essere un fattore antivirale naturale formatosi prima della

risposta anticorpale. È stato, inoltre, suggerito che l'interferone potrebbe essere coinvolto nel

normale meccanismo di resistenza alle infezioni virali. Alcuni studi hanno messo in relazione

l'interferone con gli ormoni polipeptidici, suggerendo che le funzioni di tale proteina nelle

comunicazioni cellula-cellula possono avvenire attraverso la trasmissione di messaggi specifici.

Recentemente, le proprietà dell’interferone hanno suscitato interesse a livello mondiale per un

possibile utilizzo nella terapia di: malattie virali, cancro e disordini da immunodeficienza. 145

Le cellule ospiti sintetizzano interferoni in risposta a vari tipi di induttori.

Gli interferoni sono una classe di proteine prodotte dalle cellule del sistema immunitario (globuli

bianchi, fibroblasti) in risposta all'attacco di agenti esterni, quali virus, batteri e parassiti. La loro

funzione specifica è quella di:

 inibire la replicazione di virus all'interno delle cellule infette;

 impedire la diffusione virale ad altre cellule;

 rafforzare l'attività delle cellule preposte alle difese immunitarie, come i linfociti T e i

macrofagi;

 inibire la crescita di alcune cellule tumorali. 146

L’interferone è stato testato per il trattamento di infezioni croniche da dell’epatite B, herpes

virus

genitale, herpes zoster, varicella-zoster, epatite cronica, influenza e comuni raffreddori. Altri usi

dell’interferone sono il trattamento di alcuni tumori, quali cancro della mammella, carcinoma

ha ottenuto un certo successo nella

polmonare e mieloma multiplo. L’interferone profilassi

dell’infezione da citomegalovirus associata a trapianto del rene. La scarsa disponibilità di

interferone e la sua difficile purificazione ne hanno fortemente limitato i test clinici. La tecnica

dell’RNA ricombinante ha messo a disposizione Maggiori quantità di interferone attraverso la

sebbene l’elevato costo ne abbia fortemente limitato clinica.

clonazione del suo gene, l’applicazione

L’FDA ha approvato gli interferoni ricombinanti α2a, α 2b e γ per il trattamento della leucemia

Kaposi e delle verruche genitali. L’iniezione sottocutanea di

delle cellule capellute, del sarcoma di

α2b per il trattamento dell’epatite C cronica.

interferone ricombinante è stata approvata

l’interferone è stato approvato per il trattamento

In alcune Nazioni, del mieloma multiplo, del

β γ in associazione all’interleuchina 2,

melanoma maligno e del sarcoma di Kaposi. L’interferone e

potranno essere impiegati in futuro per il trattamento di tumori ed infezioni virali. Sebbene gli

interferoni siano mediatori della risposta immunitaria, sono stati proposti differenti meccanismi per

la loro azione antivirale. l’interferone α possiede un ampio spettro d’azione ed agisce legandosi a

L’iniezione sottocutanea di

specifici recettori sulla superficie delle cellule infettate dal virus.

α2b per il trattamento dell’epatite C cronica.

interferone ricombinante è stata approvata Sebbene gli

interferoni siano mediatori della risposta immunitaria, Sono stati proposti differenti meccanismi per

α possiede un ampio spettro d’azione ed agisce

la loro azione antivirale. L’interferone legandosi a

α

specifici recettori sulla superficie delle cellule infettate dal virus. L’interferone inibisce la

trascrizione e la traduzione dell’mRNA in acido nucleico e proteine virali.

L’interferone α inibisce la trascrizione e la traduzione dell’mRNA in acido nucleico e proteine

virali. Studi in sistemi non cellulari hanno mostrato che l’addizione di adenosina trifosfato e RNA a

doppio filamento ad estratti di cellule trattate con interferone attiva alcune proteine codificate

dall’RNA cellulare e una endonucleasi cellulare. Tale attivazione porta alla formazione di proteine

inibitorie della traduzione e blocca la produzione di enzimi virali, acidi nucleici e proteine

può anche agire bloccando la sintesi di enzimi di

strutturali. L’interferone scissione necessari al

e/o la

rilascio del virus. L'interferone induce la sintesi di alcune proteine che inibiscono l’infettività

replicazione virale.

Gli enzimi coinvolti sono: 147

 una oligoadenilato sintetasi che catalizza la sintesi di un oligonucleotide adenilico, a sua

volta in grado di attivare una ribonucleasi che degrada l'RNA virale;

 una chinasi che, fosforilando il fattore d'inizio della sintesi proteica IF-2, blocca l'iniziazione

della sintesi proteica;

 una fosfodiesterasi che, degradando il tRNA virale, blocca l'allungamento delle proteine

virali. dell’interferone non è molto nota.

La farmacocinetica I livelli massimi di interferone nel sangue

non permea agevolmente il

dopo iniezione intramuscolare si ottengono dopo 5-8 ore. L’interferone

fluido cerebrospinale. La somministrazione orale di interferone non produce concentrazioni sieriche

rilevabili. Dopo iniezione intramuscolare o sottocutanea, la concentrazione plasmatica di interferone

Clinicamente l’interferone è utilizzato in applicazioni topiche

è correlata alla dose. (spray nasali)

per la profilassi ed il trattamento da infezioni da Rhinovirus.

Reazioni avverse e tossicità includono: sindrome similinfluenzale, brividi, cefalea, mialgie,

nausea, vomito, diarrea, depressione midollare, stati confusionali e disturbi comportamentali. La

somministrazione di interferone per via intranasale produce fragilità, ulcerazione e secchezza della

mucosa.

Induttori di interferone Poli[i:c]: una sorta di rna sintetico a doppia

elica ottenuto per co-polimerizzazione

dell’acido poliriboinosinico (poli i) con l’acido

poliribocitidilico (poli c).

Esso è utilizzato nella profilassi dell’influenza

e nelle encefaliti sostenute da herpes simplex.

Il tilorone è un efficace induttore di interferone

nel topo, attraverso un meccanismo non del tutto conosciuto. Tale

composto, tuttavia, ha mostrato una scarsa capacità di indurre la

produzione di interferone nell’uomo.

Derivati adamantanici

L’ è un’amina primaria simmetrica triciclica che

amantadina impedisce la

penetrazione di particelle di RNA virale nella cellula ospite. Essa inibisce il

primo stadio della replicazione virale bloccando la perdita del rivestimento

dell’acido nucleico nella cellula ospite.

del genoma virale ed il trasferimento

L’amantadina è risultata efficace nel trattamento clinico di tutti i ceppi

dell’influenza

influenzali di tipo a e, in particolare, verso il ceppo A2

asiatica. Tale farmaco ha, inoltre, mostrato una buona attività verso il virus

dell’influenza di tipo B, parainfluenza (paramoxivirus), virus sinciziale

respiratorio (rsv) ed alcuni virus a rna (murino, virus rous e esh sarcoma). Vari prototipi di virus

dell’influenza a provenienti da differenti sottotipi umani (H1N1 - fort dix, H2N2 - tipo asiatico,

148

– kong) sono inibiti dall’amantadina

H3N2 hong in vitro ed in vivo. Somministrata entro 48 h

dall’esordio, l’amantadina è efficace verso le malattie del tratto respiratorio che derivano

dall’influenza a, L’amandatina cloridrato è ben assorbita

adenovirus e virus sinciziale respiratorio.

per via orale, dove è abitualmente impiegata alla dose di 100 mg per 2 volte al giorno. Il farmaco

attraversa la barriera emato-encefalica ed è presente nella saliva, nelle secrezioni nasali e nel latte

l’emuntorio renale.

materno. Circa il 90% del farmaco viene escreto inalterato attraverso La sua

emivita è di circa 15-20 ore. Alle dosi terapeutiche, il farmaco ha generalmente scarsa tossicità, ma

• sono stati osservati nervosismo,

può causare effetti avversi sul sistema nervoso centrale. • gli effetti

confusione, cefalea, sonnolenza improvvisa, insonnia, depressione e allucinazioni. •

collaterali di tipo gastro-intestinale includono nausea, diarrea, costipazione e anoressia.

convulsioni e coma possono sopravvenire ad alte dosi ed in pazienti con aterosclerosi cerebrale e

disordini convulsivi oltre alla profilassi e alla terapia precoce dell'influenza da virus di tipo a,

l’amantadina trova indicazione nel trattamento del morbo di parkinson, di parkinsonismi e di

bradipsichismi dell'età involutiva.

Il meccanismo d’azione relativo a quest’ultime indicazioni include:

 Aumento rilascio di dopamina e diminuzione reuptake presinaptici;

 Upregulation recettori D2 postinaptici.

Sono stati, inoltre, osservati proprietà antimuscariniche, antagonismo non competitivo dei recettori

NMDA ed aumento della produzione di interleuchina 2.

La tromantadina trova indicazioni nelle infezioni sostenute da Herpes

simplex virus 1 e 2, mediante somministrazione topica. Il meccanismo

d’azione è risultato essere analogo a quello antivirale

dell’azione

dell’amantadina.

Inibitori della neuraminidasi

La endo-alfa-sialidasi, più comunemente conosciuta come Neuraminidasi, è un enzima

Che catalizza la endoidrolisi dei (2→8)-α-sialosilici

appartenente alla classe delle idrolasi, in acidi

oligo- o polisialici. L'enzima è una glicoproteina espressa tipicamente sulla superficie dei virus

influenzali ed è necessaria per la penetrazione del patogeno nelle vie respiratorie. Esso, infatti,

l’autoaggregazione delle particelle e

favorisce la diffusione del virus dopo la replicazione evitando

impedendo il loro sequestro nel muco o sulla superficie di cellule inappropriate. La proteina è

formata da un sito attivo costituito da una sequenza di 11 residui aminoacidici ben conservati e più

epitopi antigenicamente variabili, perché soggetti a cambiamenti dovuti alle mutazioni dell’RNA

E’

virale (principalmente drift o shift), responsabili della variabilità antigenica del virus influenzale.

opinione comune, inoltre, che l’idrolisi dell’acido sialico proceda attraverso uno ione carbonio

stabilizzato da un catione ossonio. 149

Nuovi inibitori basati sullo stato di transizione sono stati ottenuti mimando lo stato di transizione

analoghi carbossilici dell’acido Il primo di questi composti, l’acido 2-desossi-2,3-

con sialico.

deidro-Nacetilneuraminico (DANA) è attivo, pur non essendo un inibitore specifico delle

Con l’ausilio di strutture cristallografiche ed accurate

neuraminidasi virali. misure del sito di legame

dell’acido sialico sono stati sviluppati i nuovi inibitori Zanamivir e successivamente oseltamivir.

Studi cristallografici sul complesso

DANA/neuraminidasi hanno permesso di definire il

sito recettoriale a cui si lega la porzione di acido

sialico.

Tali studi hanno suggerito che la sostituzione del

gruppo ossidrilico In posizione 4 con un gruppo

aminico o un più grosso gruppo guanidinico

dovrebbe incrementare il binding dell’inibitore con la

neuraminidasi.

E’ stato osservato che il gruppo 4-aminico si lega al

residuo Glu119 del recettore attraverso un ponte

salino, mentre la guanidina è in Grado di legare i

residui Glu119 e Glu227 150

Zanamivir è efficace quando è somministrato attraverso la via nasale, intraperitoneale ed

Studi sull’uomo hanno dimostrato l’efficacia del farmaco

endovenosa, ma è inefficace per via orale.

prima e dopo l’esposizione ai virus dell’influenza A e

quando somministrato B. Somministrato

prima dell’inoculo, il farmaco è risultato in grado di diffusione del virus, l’infezione e i

ridurre la

sintomi. Somministrato dopo 26 o 32 ore, vi è stata riduzione di diffusione e di carica virale, e della

febbre. Attualmente, zanamivir è disponibile come polvere per inalazione in adulti ed adolescenti

151

che abbiano accusato i sintomi influenzali da non più di 2 giorni. Zanamivir consente un decorso

più rapido della sintomatologia influenzale ed accelera la guarigione. Ulteriori studi hanno indicato

l’impiego profilattico di zanamivir per somministrazione a membri di una famiglia al cui interno un

soggetto abbia mostrato sintomi di tipo influenzale. Studi cristallografici hanno permesso di

ottimizzare l’interazione ligando/substrato, portando allo sviluppo di oseltamivir

Oseltamivir è stato il primo inibitore della neuraminidasi somministrabile per via orale approvato

per il trattamento di malattie acute non complicate sostenute dai virus influenzali A e B.

A e B in adulti,

Recentemente, oseltamivir è stato approvato per la profilassi dell’influenza

adolescenti e bambini. Il farmaco è efficace se somministrato entro 2 giorni dalla comparsa dei

sintomi.

Oseltamivir è prontamente assorbito dal tratto gastro-intestinale dopo somministrazione orale. Esso

funzione esterea nell’acido

è un profarmaco ampiamente metabolizzato dal fegato con idrolisi della

carbossilico attivo. Gli effetti collaterali sono lievi ed includono principalmente nausea e vomito.

Derivati nucleosidici 152

l’aciclovir è un analogo sintetico della deossiguanosina in cui è

Aciclovir

Presente un gruppo similcarboidrato aciclico. Per questa differenza

strutturale rispetto ad altri agenti antivirali (es., Idossiuridina, vidarabina,

trifluridina), l’aciclovir possiede un Meccanismo d’azione unico.

l’aciclovir agisce con un meccanismo caratterizzato da tre azioni

Consecutive.

La prima azione comporta la conversione di aciclovir a derivato

Monofosfato all’interno della cellula ad opera della timidina chinasi. Tale

reazione di fosforilazione avviene più velocemente nelle cellule Infettate

da Herpes virus che nelle

cellule normali, in quanto

l’aciclovir è un cattivo

substrato per la normale

timidina chinasi Cellulare.

L’aciclovir è ulteriormente

convertito a derivato

difosfato e trifosfato Da un

normale enzima cellulare

noto come guanosina

monofosfato Chinasi. Nella

153

competitivamente dall’aciclovir trifosfato ad una

seconda azione, la DNA polimerasi virale è inibita

inibitoria più bassa di quella richiesta per l’inibizione della dna

concentrazione polimerasi cellulare.

L’aciclovir trifosfato è incorporato nel dna virale Per l’assenza del

durante la sintesi del DNA.

gruppo ossidrilico in posizione 3’, l’aciclovir blocca l’ulteriore elongazione della catena del DNA la

consiste nella captazione preferenziale dell’aciclovir

terza azione da parte delle cellule infettate da

herpes virus rispetto alle cellule non infettate. Tale effetto si traduce nella produzione di

concentrazioni di aciclovir trifosfato più elevate nelle cellule infette rispetto alle cellule sane. In

l’aciclovir è in grado

cellule infettate da herpes virus, di inibire la timidina chinasi virus-specifica e

significativamente la sintesi del DNA. L’aciclovir ha una potente

una dna polimerasi, riducendo

azione antivirale verso vari virus a DNA, compreso herpes simplex virus 1, la comune causa di

herpes labiale e herpes simplex virus 2, causa frequente di herpes genitale. Il virus della varicella

zoster (VZV) ed alcuni isolati del virus di Epstein-Barr (EBV) sono inibiti in misura minore

dall’aciclovir. Il citomegalovirus (CMV) è meno sensibile all’aciclovir, che non ha Attività verso il

Parainfluenzali. L’aciclovir viene somministrato per via

virus del vaiolo, adenovirus e infezioni

orale, endovenosa e topica.

La biodisponibilità dell’aciclovir, dopo somministrazione orale, è pari • esso

a circa il 15-30%.

viene principalmente metabolizzato a carbossimetossimetilguanina, che è priva di azione antivirale.

Circa il 70% dell’aciclovir è

Il legame con le proteine plasmatiche è mediamente pari al 15%. L’emivita del

escreto inalterato con le urine per filtrazione glomerulare e secrezione tubulare.

farmaco è di circa 3 ore in pazienti con funzione renale normale. I principali effetti collaterali

includono rash cutaneo, nausea, vomito, diarrea e dolore addominale, sopore, convulsioni, alopecia,

aumento degli enzimi epatici. Sintesi 154

Valaciclovir

il valaciclovir è un profarmaco dell’aciclovir sotto forma di estere di

aminoacido attivo solo dopo trasformazione metabolica ad aciclovir

nella parete intestinale o nel fegato. Strutturalmente differisce

dall’aciclovir per la presenza di un residuo di valina legata al gruppo

ossidrilico. Il vantaggio del valaciclovir deriva dal suo migliore

assorbimento gastro-intestinale, che porta ad una maggiore

plasmatica dell’aciclovir.

concentrazione

Come l’aciclovir, esso è attivo verso HSV-1, VZV e CMV a causa

della sua affinità per la timidina chinasi virale. Le reazioni avverse sono simili a quelle

dell’aciclovir ed includono nausea, cefalea, vomito, costipazione ed anoressia. Il legame con le

l’emivita del

proteine plasmatiche è mediamente pari al 15% e farmaco si aggira intorno alle 3 ore.

Citarabina

La citarabina è un nucleoside pirimidinico correlato alla

idossiuridina. Essa è usata principalmente come farmaco anticancro

piuttosto che come agente antivirale. La citarabina impedisce

l’utilizzo della desossicitidina, inibendo in tal modo la replicazione

del DNA virale. Il farmaco è convertito a derivato mono-, di- e

trifosfato che interferisce con la sintesi del DNA inibendo la dna

polimerasi e la reduttasi che promuove la conversione della citidina

difosfato nei suoi desossi derivati. Come antivirale, la citarabina è

dell’infezione da

utilizzata nel trattamento herpes zoster. Essa trova,

inoltre, uso nel trattamento della cheratite herpetica e delle infezioni

virali resistenti alla idossiuridina. Il farmaco è applicato generalmente per via topica, ma viene

somministrato per via intravenosa. Nell’organismo, la citarabina è rapidamente deaminata ad

anche L’emivita

arabinosiluracile, un derivato inattivo che è escreto con le urine. del farmaco nel plasma è

di circa 3-5 ore. Gli effetti tossici della citarabina sono principalmente a carico del midollo osseo,

del tratto gastro-intestinale e del rene. Il farmaco non viene somministrato nei primi mesi di

gravidanza perché ha dimostrato effetti teratogeni e cancerogeni negli animali.

Famciclovir e penciclovir 155

E’

Il famciclovir è un nucleoside purinico di origine sintetica strutturalmente correlato alla guanina.

il diacetil 6-desossi estere del penciclovir, il quale è strutturalmente correlato al ganciclovir. Le

simili a quelle dell’aciclovir.

proprietà farmacologiche e microbiologiche del famciclovir sono Il

famciclovir è un profarmaco del penciclovir, formandosi in vivo per idrolisi dei gruppi acetilici ed

ossidazione della posizione 6 ad opera di ossidasi miste. Il penciclovir ed il suo metabolita trifosfato

antivirale dovute all’inibizione della DNA polimerasi virale.

possiedono attività Il famciclovir è

attivo verso forme ricorrenti di HSV genitale e labiale, ma è inattivo verso CMV. Il famciclovir è

impiegato in forme localizzate di herpes zoster e herpes genitale in adulti immunocompromessi

Il famciclovir può essere assunto con o senza cibo. Le reazioni avverse più comuni includono

cefalea e disturbi gastrointestinali. Il concomitante uso di famciclovir con probenecid produce un

aumento della concentrazione plasmatica di penciclovir. La biodisponibilità, dopo

somministrazione orale, è pari a circa il 75%.

Ganciclovir che

Il ganciclovir è un analogo desossiguanosinico dell’aciclovir agisce

inibendo la DNA polimerasi. La forma attiva è il ganciclovir trifosfato

che inibisce selettivamente La DNA polimerasi rispetto a quella

cellulare. l’attivazione del ganciclovir non richiede una timidina chinasi

sua attività verso CMV. Il meccanismo d’azione è

virus specifica per la

simile a quello dell’aciclovir, anche se Quest’ultimo è più tossico verso

Il ganciclovir è più attivo contro l’infezione da CMV e

le cellule umane. E’ anche attivo nell’infezione

EBV in pazienti Immunocompromessi. da

all’aciclovir.

HSV e verso alcuni mutanti resistenti Il ganciclovir, dopo assorbimento, viene

fosforilato ad opera di chinasi di HSV o VZV infezione-indotte. A causa della sua scarsa

biodisponibilità orale, il ganciclovir viene somministrato per infusione intravenosa. Una volta

somministrato per via intravenosa, le concentrazioni di Ganciclovir nel fluido cerebrospinale e nel

156

cervello variano tra il 25 ed il 70% della concentrazione plasmatica. Dopo una minima

trasformazione metabolica, il ganciclovir è escreto con le urine. Negli adulti con funzione renale

normale, l’emivita serica del farmaco è di circa 3 ore. Negli Stati Uniti il ganciclovir è stato

approvato per il trattamento di retiniti da CMV in pazienti immunocompromessi ed affetti da HIV-

1/AIDS. Idossiuridina è un nucleoside analogo della timidina contenente

L’idossiuridina una

pirimidina alogenata. Esso interferisce con la replicazione di virus a DNA

viene

per la forte somiglianza strutturale con la timidina. L’idossiuridina

fosforilata a derivato trifosfato dalla timidina chinasi codificata dal virus

nella cellula ospite. Il farmaco fosforilato inibisce la DNA polimerasi di

HSV che è necessaria per la sintesi del DNA virale. La forma trifosfato

sintesi dell’acido

della idossiuridina è, quindi, incorporata durante la

nucleico al posto della timidina. Durante il processo di trascrizione,

vengono codificate proteine anormali che producono particelle virali

difettive. La idossiuridina viene somministrata per via topica (gocce oftalmiche, unguento) nel

trattamento di infezioni sostenute da Herpes simplex e Herpes zoster. I principali effetti collaterali

sono rappresentati da reazioni locali, dolore, prurito, edema, bruciore ed ipersensibilizzazione. la

somministrazione di idossiuridina per via intravenosa, prevista solo in caso di emergenza, provoca

tossicità del midollo osseo, come leucopenia, trombocitopenia ed anemia. Il farmaco può anche

ha

indurre stomatiti, nausea, vomito, alterazione della funzione epatica ed alopecia. L’idossiuridina

un’emivita plasmatica di circa 30 min ed è rapidamente metabolizzata nel sangue

a idrossiuracile ed uracile.

Ribavirina

La ribavirina è un analogo guanosinico ad ampio spettro di attività antivirale

verso virus a DNA e RNA. Essa viene fosforilata dalla adenosina chinasi a

157

derivato trifosfato che provoca inibizione specifica della RNA polimerasi virale, blocco dell’RNA

messaggero e della sintesi degli acidi nucleici. La ribavirina è attiva verso i virus influenzali A e B,

L’FDA ha

parainfluenzali, Herpes genitale, herpes zoster, morbillo ed epatite acuta di tipo A e B.

approvato la somministrazione di ribavirina sottoforma di aerosol per il trattamento di infezioni del

basso tratto respiratorio (bronchiti e polmoniti) ed infezioni sostenute da virus respiratorio sinciziale

(RSV). Il farmaco, tuttavia, può provocare disordini cardiorespiratori ed immunologici nei bambini.

La ribavirina inibisce in vitro la replicazione di HIV-1.

Trifluridina

La trifluridina è un nucleoside pirimidinico fluorurato strutturalmente

all’idossiurudina.

correlato Essa è stata approvata quale potente inibitore in

Analogamente all’idossiuridina, la trifluridina viene

vitro di HSV-1.

dapprima fosforilata ad opera della timidina chinasi a derivati mono-, di- e

trifosfato e quindi incorporata nel DNA virale. La trifluridina risulta

particolarmente attiva verso HSV-1 e HSV-2, essendo, altresì, utilizzata nel

Rispetto all’idossiuridina, essa ha

trattamento di infezioni da CMV e VZV.

il vantaggio di un’elevata efficacia topica nella cura di cheratocongiuntiviti

e cheratiti epiteliali ricorrenti. Gli effetti collaterali più frequenti sono

bruciore, edema localizzato e tossicità del midollo osseo. La trifluridina è meno tossica ma più

essa ha un’emivita di 18 min ed

costosa della idossiuridina. Somministrata per via intravenosa, è

escreta come 5-carbossiuracil derivato inattivo o immodificata

Vidarabina

La vidarabina è un nucleoside adenosinico ottenuto da colture di Streptomyces

antibioticus. Gli enzimi cellulari convertono la vidarabina in mono-, di- e

trifosfati che interferiscono con il processo di replicazione degli acidi nucleici, ed

in particolare con i primi stadi della sintesi del DNA. La vidarabina è stata

158

inizialmente utilizzata come antineoplastico. Come antivirale, la vidarabina è impiegata nel

umana da HSV-1

trattamento dell’encefalite e HSV-2, risultando in grado di ridurre il tasso di

mortalità dal 70 al 30%. La terapia precoce con vidarabina è utile nel controllo di complicazioni

localizzate o diffuse da Herpes zoster in pazienti immunocompromessi. La vidarabina è attiva anche

nella cura delle infezioni da herpes labiale neonatale o genitale, virus del vaiolo, adenovirus, virus a

RNA, papovirus e CMV. La vidarabina è, altresì, utile nel trattamento di cheratocongiuntiviti e

cheratiti epiteliali sostenute da Herpes simplex, ma risulta poco efficace verso le forme labiali e

genitali. Gli esteri monofosfato della vidarabina sono più idrosolubili e possono essere

somministrati in soluzione più concentrata e anche per via intramuscolare. Attualmente, tali esteri

B, e di infezioni sostenute da

sono in fase di studio clinico per il trattamento dell’epatite Herpes

simplex sistemico e cutaneo, e da Herpes zoster in pazienti immunocompromessi. La vidarabina è

dell’adenosina

rapidamente deaminata ad opera deaminasi presente nel siero e nei globuli rossi.

converte la vidarabina nel suo metabolita principale, dotato

L’enzima l’arabinofuranosilipoxantina,

di debole azione antivirale.

L’emivita della vidarabina è di circa 1 ora,

mentre quella del suo metabolita supera le 3

ore. Le reazioni avverse più comuni sono

rappresentate da disturbi fastrointestinali

(anoressia, vomito, nausea, diarrea) e a carico

del sistema nervoso centrale (tremori,

vertigini, sindromi dolorifiche, convulsioni).

La vidarabina è risultata mutagena,

cancerogena e teratogena

Adefovir L’adefovir dipivoxil è un profarmaco per uso orale indicato

dell’epatite B cronica.

nel trattamento Esso viene idrolizzato

ad adefovir da una chinasi extracellulare e quindi fosforilato

ad adefovir difosfato dalla adenilato chinasi. L’adefovir

inibisce la DNA polimerasi di HBV agendo da terminatore

L’adefovir è

di catena dopo incorporazione nel DNA virale.

scarsamente assorbito per via orale, ma sottoforma di

Dipivoxil derivato la sua biodisponibilità raggiunge circa il

60%. Esso viene escreto in forma inalterata attraverso le urine. Tale farmaco trova impiego in

Lamivudina nel trattamento dell’epatite B cronica.

associazione con interferon e

Sindrome da immunodeficienza acquisita

La sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS) è una patologia ad eziologia virale causata da

un retrovirus, denominato HIV (Human Immunodeficiency Virus), appartenente alla famiglia

Retroviridae. Il virus colpisce i linfociti T alterando così il sistema immunitario e predisponendo i

soggetti ad infezioni opportunistiche e neoplasie. La trasmissione della malattia richiede il contatto

con un fluido corporeo contenente cellule o plasma infetti. 159

Struttura di HIV-1

Ciclo replicativo di HIV-1

Farmaci anti-HIV/AIDS

 Inibitori della trascrittasi inversa: Nucleosidici (NRTI ), Nucleotidici (ntrti), Non

nucleosidici (NNRTI): 160

 Inibitori della proteasi (PI),

 Inibitori della fusione (FI),

 Antagonisti del co-recettore CCR5

 Inibitori dell’integrasi

La terapia combinata (Higly Active Antiretroviral Therapy, HAART) porta ad una decisiva

diminuzione della carica virale, accompagnata ad un netto miglioramento del quadro clinico. Dati

clinici hanno chiaramente dimostrato che, nel trattamento dei pazienti affetti da HIV/AIDS, i

l’associazione di più farmaci contemporaneamente.

migliori risultati terapeutici si ottengono con La

terapia di scelta prevede le seguenti possibili associazioni: 1NNRT + 2NRTI; 2PI + 2NRTI.

161

Zidovudina

La zidovudina (AZT, ZVD) è un analogo timidinico avente un

legato al carbonio 3’ del dideossiribosio.

gruppo azidico Essa

è attiva nei confronti dei virus tumorali a RNA responsabili di

AIDS e leucemia delle cellule T. La zidovudina viene

convertita nei derivati 5’-mono-, di- e trifosfato, i quali sono

incorporati nel DNA provirale. La presenza del gruppo azidico

in posizione 3’ previene la dei normali legami 3’-

formazione

5’-fosfodiesterei, della catena

terminando così l’elongazione

del DNA. A concentrazioni opportune, la forma fosforilata

la DNA polimerasi virale e l’inibizione

della zidovudina blocca

selettiva della trascittasi inversa impedisce la replicazione di

HIV. La zidovudina è un potente inibitore di HIV-1, ma è

meno efficace nei confronti di HIV-2 e EBV. La zidovudina è risultata in grado di prolungare la vita

di pazienti affetti da Pneumocystis carinii e di migliorare la condizione di pazienti con infezione

3

avanzata da HIV. Sostanziali benefici sono ottenuti quando la conta virale è < 500/mm . Pertanto,

tale farmaco è utilizzato nel trattamento sintomatico iniziale e avanzato da AIDS o di infezione da

con altri inibitori della trascrittasi inversa o della

HIV. L’associazione proteasi migliora il responso

terapeutico in caso di farmacoresistenza. La zidovudina è ben assorbita attraverso il tratto

gastrointestinale, concentrandosi nei tessuti e nei fluidi corporei. La sua biodisponibilità è di circa il

65% e la sua emivita approssimativamente pari ad 1 ora. Il legame con le proteine plasmatiche è di

circa il 30%. La maggior parte del farmaco è convertito in glicuronide inattivo ed eliminato con le

urine. La zidovudina è in grado di oltrepassare la barriera ematoencefalica. 162

Zalcitabina, lamivudina ed

emtricitabina

Tali pirimidine sintetiche sono

molto simili nella struttura e nel

d’azione. I 3

meccanismo

composti differiscono dalla 2’-

deossicitidina in quanto il gruppo

3’-idrossimetilenico è sostituito da un gruppo metilenico o da un atomo di zolfo. Essi sono

profarmaci, che necessitano di essere convertiti in derivati trifosfato, agendo questi ultimi da

terminatori di catena.

Zalcitabina

La zalcitabina è un’utile alternativa alla zidovudina in caso di farmacoresistenza.

La monoterapia con zalcitabina è più efficace di quella con Zidovudina. La sua

biodisponibilità orale è pari all’87%, mentre l’emivita plasmatica è di circa 1 ora.

La zalcitabina mostra alcuni effetti collaterali, quali stomatite, eruzioni cutanee,

febbre, malessere ed artralgia. A basse dosi, la zalcitabina produce una sostenuta

riduzione dei livelli di antigene p24 ed aumenta la conta delle cellule CD4. Il

rapporto fluido cerebrospinale/plasma è 0,2. La biodisponibilità della zalcitabina è

inferiore all’80% dopo somministrazione orale ed è influenzata negativamente dal cibo. La

dideossiuridina è il principale metabolita presente in urine e feci.

Lamivudina La lamivudina è usualmente somministrata insieme ad altri agenti antiretrovirali,

quali zidovudina e stavudina. Alla dose di 600 mg al giorno è in grado di ridurre

del 75% il numero delle cellule infettate, e in combinazione con la zidovudina,

riduce la carica virale del 94%. La lamivudina è rapidamente assorbita attraverso il

La sua biodisponibilità è di circa l’86% dopo

tratto gastrointestinale.

somministrazione orale e si accompagna ad un legame con le proteine plasmatiche

di circa il 36%. In vivo, la lamivudina è convertita nel metabolita trans-solfossido,

L’FDA ha

ma la maggior parte del farmaco è eliminato inalterato con le urine.

approvato l’impiego della lamivudina in combinazione con la zidovudina per il

della progressione dell’infezione di

trattamento HIV. Associazioni di lamivudina con didanosina,

utilizzate anche nell’infezione avanzata da HIV.

zalcitabina o stavudina sono Tali associazioni

ritardano l’emergenza di farmacoresistenza alla l’efficacia di quest’ultima

Zidovudina, ristabilendo

in pazienti affetti da HIV-1/AIDS. Recentemente, una terapia orale con bassi

approvata da FDA per il trattamento dell’epatite

dosaggi di lamivudina è stata

B cronica. Neuropatia periferica e disturbi del tratto gastrointestinale sono i

principali effetti collaterali, seguiti da nausea, vomito e diarrea.

Emtricitabina è un inibitore nucleosidico della trascrittasi inversa

L’emtricitabina che viene

(-)

somministrato 1 volta al dì per via orale. L’enantiomero è la forma più

163

attiva, sebbene la forma (+) sia pure attiva. Il farmaco non si lega alle proteine plasmatiche e circa

l’80% è Gli unici metaboliti identificati sono il 3’-solfossido 2’-

escreto inalterato con le urine. e il

è più attiva della lamivudina

O-glicuronide. L’emtricitabina e mostra un basso livello di resistenza

in associazione con efavirenz e didanosina.

Didanosina La didanosina è un dideossinucleoside purinico analogo dell’inosina.

Chimicamente, è una 2’,3’-dideossiinosina e differisce dall’inosina per avere

2’ e 3’ del

un atomo di idrogeno al posto dei gruppi ossidrilici in posizione

ribosio. La didanosina è un profarmaco che viene metabolicamente attivato a

derivato trifosfato. La sua biodisponibilità orale è di circa il 25% e presenta

un’emivita pari a 1,5 ore. La didanosina diminuisce i livelli di antigene p24 ed

aumenta la conta delle cellule CD4. La resistenza virale a didanosina si

manifesta dopo circa 1 anno di trattamento. Il rapporto fluido

cerebrospinale/plasma è pari a 0,2. La didanosina è metabolizzata ad

ipoxantina ed acido urico Attraverso la normale via metabolica delle purine.

La didanosina è utilizzata in caso di infezione da HIV-1 avanzata, intolleranza a zidovudina, o in

caso di quadro clinico/immunologico significativamente compromesso. I principali effetti collaterali

sono rappresentati da neuropatia periferica e pancreatite, accompagnati da dolore addominale,

nausea e vomito. La combinazione didanosina/zidovudina è positiva in quanto i 2 farmaci hanno

differenti effetti collaterali. 164

Stavudina La stavudina è un analogo nucleosidico pirimidinico che mostra significativa

attività anti-HIV-1 dopo conversione intracellulare nel corrispondente derivato

trifosfato. La stavudina differisce dalla timidina per la mancanza del gruppo

2’ e per la presenza di un doppio legame

Ossidrilico in posizione nelle posizioni

2’,3’ del deossiribosio. La stavudina provoca diminuzione dell’antigene p24 ed

aumenta la conta delle cellule CD4. Il farmaco ha azione benefica in pazienti

dove la conta delle cellule CD4 non scende sotto le 300 cellule/mm3 con

zidovudina e Didanosina. La stavudina è clinicamente più efficace di zidovudina

quanto è in grado di rallentare il progresso dell’infezione da

e zalcitabina in

HIV. Il suo impiego è raccomandato in pazienti con infezione da HIV in Stato avanzato.

Tenofovir disoproxil Il tenofovir disoproxil è un profoarmaco simile

all’adefovir dipivoxil. In entrambi i casi, gli

esteri fosforici vengono rimossi ad opera delle

Esterasi plasmatiche. In questo caso viene

che differisce dall’adefovir

prodotto tenofovir

per la presenza del gruppo metilico sulla catena

laterale. Il tenofovir disproxil ha una

biodisponibilità del 25% che sale al 35% in

presenza di cibo. Il farmaco è approvato per il

trattamento di infezioni da HIV in pazienti adulti. Il tenofovir disoproxil è un inibitore della

trascrittasi inversa di HIV. La forma attiva del farmaco è il difosfato, che compete con la datp per

l’incorporazione nel DNA virale producendo la prematura interruzione della nascente catena del

DNA e l’inibizione della DNA Polimerasi. Il tenofovir disoproxil è stato approvato per pazienti già

ma esso è anche efficace nei casi di esordio. E’ raccomandato in

sottoposti a terapia anti-HIV,

associazione con altri inibitori della trascrittasi Inversa o della proteasi, con i quali ha azione

sinergica. 165

Inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa

Nevirapina

La nevirapina mostra attività inibitoria nei confronti di ceppi resistenti alla

zidovudina. Tale farmaco in combinazione con zidovudina e didanosina produce

Un aumento della conta delle cellule CD4 e diminuzione della carica virale

superiore del 18% rispetto ai pazienti che assumono solo Zidovudina e didanosina.

La nevirapina è raccomandata in combinazione con i nucleosidici per il

trattamento di pazienti affetti da HIV-1 che mostrano peggioramento del quadro

clinico o immunologico. Le principali reazioni avverse sono rappresentate da rash

166

cutaneo ed epatite sintomatica. Il farmaco si lega direttamente alla trascrittasi inversa e blocca

l’attività della polimerasi RNA e DNA dipendente interferendo col sito catalitico enzimatico con un

L’attività della nevirapina non compete con il template o con

meccanismo di inibizione allosterico.

ilNucleoside trifosfato. La trascrittasi inversa di HIV-2 e le DNA polimerasi umane non sono inibite

dalla nevirapina. La concentrazione inibitoria al 50% (IC50) verso HIV-1 varia tra 10 e 100 nm. La

nevirapina seleziona mutanti resistenti, quali L100I, K103N, V106A, Y188C e Y181C;

quest’ultimo rappresenta di gran lunga il più comune. La nevirapina è rapidamente assorbita dopo

somministrazione orale e la sua biodisponibilità è di circa il 95%. Il suo legame alle proteine

plasmatiche è pari al 30%. Essa attraversa facilmente la placenta e si ritrova nel latte materno. Il

farmaco viene principalmente ossidrilato dal citocromo P450, e, una volta coniugato con acido

glicuronico, viene escreto con le urine. 167

168

Delavirdina

La delavirdina è un derivato biseteroarilpiperazinico caratterizzato da una potente attività inibitoria

L’FDA ha approvato il suo

nei confronti della RT di HIV-1.

impiego in combinazione con altri agenti Anti-HIV-1. In studi

di fase clinica I e II, la delavirdina ha prodotto un aumento

della conta delle cellule CD4 e una diminuzione dei livelli di

p24. Promettenti risultati sono stati mostrati da combinazioni

binarie o ternarie di delavirdina con i derivati nucleosidici.

La combinazione di delavirdina con didanosina, zalcitabina o

Zidovudina ha mostrato effetto sinergico; l’associazione con

Zidovudina ha prodotto una maggiore efficacia nella fase

Combinazioni di delavirdina e nevirapina hanno effetto antagonista

iniziale dell’infezione.

della trascrittasi inversa di HIV-1.

sull’inibizione La delavirdina inibisce direttamente le attività

retrotrascrittasica e DNA polimerasica DNA dipendente di HIV-1. Essa è un inibitore selettivo della

trascrittasi inversa di HIV-1 (IC50 = 0,26 M), dotato di una bassa citotossicità (CC50 > 100 µM).

Tale farmaco presenta, tuttavia, una drastica riduzione della sua attività nei confronti dei ceppi

P236L; quest’ultimo viene specificatamente selezionato dalla

Y181C, K103N, V108I e Delavirdina.

La delavirdina viene rapidamente assorbita dopo somministrazione orale e mostra il picco di

concentrazione plasmatica all’incirca dopo 1 ora con una biodisponibilità pari all’85%. Il farmaco

presenta un forte legame con le proteine plasmatiche.Essa viene ampiamente dealchilata e

ossidrilata dal citocromo P450 epatico ed escreta attraverso la via urinaria e fecale. I suoi principali

effetti collaterali sono rappresentati da cefalea e rash cutaneo. 169

Efavirenz

L’efavirenz è un potente inibitore della trascrittasi inversa che agisce sul

ceppo wild type e su alcuni mutanti di interesse clinico. In combinazione

con indinavir riduce drasticamente i livelli di antigene p24 ed aumenta in

L’efavirenz è

modo significativo la conta delle cellule CD4.

somministrato in singola dose giornaliera e può essere impiegato nella

terapia combinata HAART con farmaci standard come zidovudina e

lamivudina. Consentendo una somministrazione giornaliera unica, il

farmaco contribuisce a ridurre il caratteristico disagio della terapia anti- HIV/AIDS caratterizzata da

numerose somministrazioni giornaliere. Nell’attuale scelta terapeutica anti-HIV/AIDS, l’efavirenz

costituisce una valida opzione in quanto consente la riduzione di molti effetti collaterali.

L’efavirenz è un potente inibitore della trascrittasi inversa di HIV-1 e del ceppo wild type a

concentrazioni nanomolari. Esso possiede, inoltre, una bassa citotossicità e un elevato indice di

possiede un’elevata attività verso i singoli mutanti L100I,

selettività. L’efavirenz K101E, V106A,

V179D e Y181C, la quale viene drasticamente ridotta verso K103N, ed alcuni doppi

(K103N/Y181C, L100I/K103N) e tripli (K103R/V179D/P225H) mutanti. somministrato per via

orale, l’efavirenz mostra una buona biodisponibilità (50-70%). Il farmaco presenta un forte legame

con le proteine plasmatiche e viene metabolizzato dal fegato a derivati ossidrilati, che vengono

escreti attraverso le vie urinaria e fecale. I principali effetti collaterali sono rappresentati da quelli a

carico del sistema nervoso centrale, rash cutaneo e tossicità epatica. 170

171

Etravirina

L’etravirina è un potente derivato diarilpirimidinico in grado di inibire la

replicazione del ceppo wild type e di numerosi mutanti di interesse clinico.

Esso è impiegato con altri agenti anti-HIV per il trattamento di pazienti con

evidenza di replicazione virale di ceppi resistenti ad almeno 1 NNRTI e agli

Somministrato per via orale, l’etravirina si lega

altri agenti antiretrovirali.

fortemente alle proteine plasmatiche. Tale farmaco viene metabolizzato a

livello epatico dal citocromo P450 a derivati metilossidrilati, che, come

attraverso le feci. Circa l’80% del farmaco è escreto attraverso le feci

glicuronidi, vengono escreti

in maniera immodificata. I principali effetti collaterali sono rappresentati da rash cutaneo, nausea,

L’etravirina è un potente inibitore della replicazione

vomito, cefalea e ipertensione arteriosa.

dotato di una scarsa citotossicità e di un’elevata azione

cellulare di HIV-1, antiretrovirale. Esso ha

esibito un’elevata attività biologica (IC50 < 7 nm) sia verso il ceppo wild type che verso i mutanti

L100I, K103N, Y181C, Y188L, L100I/K103N e K103N/Y181C. Elevati livelli di resistenza sono

stati osservati soltanto

verso ceppi recanti

doppie

(V179C/Y181C,

V179C/Y181I) o

triple sostituzioni

(V179F/Y181C/F227

C). 172

173

Rilpivirina

La rilpivirina è un derivato diarilpirimidinico in grado di inibire la replicazione

del ceppo wild type e di numerosi mutanti di interesse clinico. In associazione,

esso è indicato nel trattamento dell’infezione da HIV-1 in pazienti adulti mai

sottoposti a trattamento con antiretrovirali. Dopo la somministrazione orale, la

concentrazione plasmatica massima di rilpivirina viene raggiunta generalmente

entro 4-5 ore e i valori sono ottimali solo se il farmaco viene somministrato

durante un pasto. La biodisponibilità assoluta del farmaco non è nota. La

rilpivirina ha un’affinità di circa il 99,7% per le proteine plasmatiche in vitro,

principalmente per l’albumina. Gli esperimenti in vitro indicano che rilpivirina

è sottoposta principalmente al metabolismo ossidativo mediato dal sistema del Citocromo P450

di eliminazione finale di rilpivirina è di circa 45 ore. I più comuni effetti

(CYP) 3A. L’emivita

collaterali sono rappresentati da: aumento del colesterolo totale, aumento del colesterolo LDL,

cefalea, nausea,

aumento delle

transaminasi. La

rilpivirina è

risultata in grado

di inibire il ceppo

WT di HIV-1 nel

basso range

nanomolare

(EC50 HIV-1/IIIB

= 0,73 nm). Le

mutazioni

associate a

174

resistenza più comunemente osservate hanno riguardato L100I, K101E, V108I, E138K, V179F,

Y181C, H221Y, F227C e M230I.

Inibitori della proteasi di HIV

Le proteine strutturali (p7, p9, p17 e p24) e gli enzimi di HIV sono inizialmente tradotti sotto forma

di lunghe catene polipeptidiche che subiscono un processo di splicing ad opera della proteasi di

HIV. La proteasi di HIV è una proteina relativamente piccola che contiene 99 residui aminoacidici.

Essa appartiene alla famiglia delle proteasi aspartiche nelle quali la triade catalitica è costituita da

Asp-Thr-Gly ed agisce come omodimero. Ciascun monomero contribuisce con un residuo di acido

(Asp25 e Asp25’) al sito attivo che è localizzato alla base di una

aspartico fenditura creata dal

processo di dimerizzazione. 175

Uno dei gruppi più estesamente studiati è stata la funzione Idrossietilamminica, presente nel

saquinavir (1995). I gruppi che fiancheggiano la

porzione idrossietilamminica mimano la fenilalanina e

l'asparagina da un lato e la prolina dall'altro lato. Una

delle sequenze di scissione che si ripete più volte è

Asn-Phe (otyr)/Pro. Il saquinavir è utilizzato nel

trattamento dell’infezione avanzata da HIV in pazienti

selezionati. Il saquinavir è utilizzato

contemporaneamente a zidovudina in pazienti non

trattati oppure a zalcitabina in pazienti sottoposti precedentemente a terapia prolungata con

zidovudina. Sebbene la terapia combinata non rallenti la progressione della malattia, la conta delle

cellule CD4 aumenta in pazienti con HIV. La terapia tripla saquinavir/zidovudina/zalcitabina è più

efficace di una terapia doppia con saquinavir/zidovudina(zalcitabina). La concentrazione di

saquinavir in cellule acutamente e cronicamente infettate è 1-30 nm. In combinazione con

zidovudina, zalcitabina o didanosina, l’attività del saquinavir aumenta senza concomitante

incremento di citotossicità. La resistenza al saquinavir da parte di isolati di HIV si osserva come

176

nelle posizioni 48 (Gly→Val) e 90 (Leu→Met).

Risultato di mutazioni La biodisponibilità del

saquinavir è pari a circa il 4% per somministrazione di una dose singola dopo un pasto ad alto

contenuto di grassi. Il 30% è trasformato nel fegato dal metabolismo di primo passaggio. La ridotta

intestinale e all’azione della

biodisponibilità è associata, altresì, al metabolismo della flora

glicoproteina P dell’epitelio Circa l’80 ed il 20% di una singola dose si ritrova nelle feci

intestinale.

e nelle urine, rispettivamente.Il saquinavir si lega in modo molto marcato alle proteine plasmatiche

(98%). I principali effetti collaterali sono rappresentati da cefalea, rinite, nausea e diarrea. 177

178

Inibitori della fusione

Le proteine gp120 e gp41 formano una struttura trimerica, costituita da 3 molecole di gp120 sulla

superficie del virus e da 3 molecole di Gp41 inserite nella membrana lipidica virale. La proteina

gp120 si lega a CD4 presente sulla superficie della cellula bersaglio, inducendo un cambiamento

conformazionale in Gp120 che si lega quindi ad un co-recettore. Sebbene siano noti diversi co-

recettori, è stato, tuttavia, mostrato che soltanto CCR5 nei macrofagi e CXCR4 nei linfociti T hanno

un effettivo ruolo in vivo. Il legame tra gp120, CD4 e i co-recettori porta ad un cambiamento

179

conformazionale in gp41, la quale contiene una regione peptide di fusione e due regioni di

ripetizione vicine rispettivamente all'nterminale (HR1) e al C-terminale (HR2). Le regioni HR1

formano una struttura superavvolta, forzando il peptide di fusione a inserirsi nella membrana della

cellula ospite, mentre i tre domini HR2 si inseriscono nei solchi idrofobici delle regioni HR1 per

formare un fascio a sei eliche il quale produce il contatto tra le membrane virale e cellulare.

L'enfuvirtide è un peptide di 36 aminoacidi in grado di legare in modo altamente selettivo il

dominio HR1, prevenendo, in tal modo, la formazione del complesso HR1/HR2. Tale farmaco

pari all’85% ed un tempo di

viene somministrato per via sottocutanea e mostra una biodisponibilità

emivita di circa 4 ore. I principali effetti collaterali sono rappresentati da irritazione nel sito di

iniezione, infiammazione, eritema, formazione di noduli, cisti, prurito, ecchimosi, infezioni

polmonari ed ipersensibilità. 180

Antagonisti del co-recettore CCR5 Il maraviroc è un antagonista del co-recettore CCR5 in

grado di prevenire l'interazione gp120/CCR5.

Sfortunatamente, il farmaco non è efficace per i ceppi

virali che presentano tropismo per il co-recettore

CXCR4 o tropismo misto CCR5/CXCR4 (circa il 50%

dei pazienti con infezione avanzata). Il farmaco è

approvato attualmente per il trattamento di pazienti,

che a seguito di precedenti regimi terapeutici

presentano resistenza a più classi di farmaci

antiretrovirali. Il maraviroc ha una bassa biodisponibilità dopo somministrazione orale (30%) e un

tempo di emivita di circa 15 ore. I principali effetti collaterali sono rappresentati da rash cutaneo,

sintomi influenzali, tossicità epatica, tossicità cardiaca e ipersensibilità.

Inibitori dell’integrasi Il 3'-processamento ha luogo nel citoplasma e comporta la

scissione di 2 nucleotidi terminali conservati (CA) ad entrambe le

estremità 3' del DNA provirale. Nella reazione di trasferimento di

filamento i due gruppi 3'-OH attaccano 2 legami fosfodiesterei

del DNA. Il processo di integrazione si completa con il

riempimento dell'interruzione ed il rilascio delle estremità 5' non

appaiate del DNA provirale ad opera di enzimi riparatori

cellulari.

Il raltegravir è un inibitore del processo di trasferimento del

filamento. Esso è impiegato in associazione in pazienti già

trattati, ma anche in combinazione come prima linea di

intervento. La sua biodisponibilità non è nota ed il suo tempo di

emivita è pari a circa 9 ore. La principale via di

metabolizzazione è la glicuronazione. Principali effetti

indesiderati sono arrossamento cutaneo, aumento infezioni,

sintomi influenzali, confusione, dolore addominale, ritenzione

urinaria, nausea, vomito, diminuzione dell’appetito, dolori

muscolari. 181

182

Antineoplastici

Le neoplasie si formano quando le cellule di un organismo si riproducono senza alcun controllo. Il

termine neoplasiasignifica crescita ed èil termine più corretto per indicare queste malattie.

Comunemente sono sonoutilizzati i termini tumorio cancro. Si distinguono:

 Cancro benigno: quando èlocalizzato nel sito dove si origina.

 Cancro maligno: quando le cellule tumorali si diffondono ad altri organi/distretti

dell’organismo.

Cause del cancro: Diversi fattori possono causare il cancro:

 Carcinogeni chimici (fumo di sigaretta, presenti nel cibo, ecc.

 Virus (Epstein-Barrvirus (linfoma di Burkitt), papillomavirus(cancro della cervice), HIV

(sarcoma di Kaposi, linfoma)

 Genetici (oncogeni)

Tutte le sostanze che possono causare una mutazione genetica (mutageni) possono iniziare il processo

della cancerogenesi

Fattori genetici: i Proto-oncogeni: sono geni implicati nel controllo della divisione e della

differenziazione cellulare. Un esempio è dato dal gene rasche codifica per una proteina (RAS) la

quale stimola la divisione cellulare. Questo gene ha un meccanismo di auto-regolazione, che viene

Nel caso in cui c’è

meno nel caso di mutazioni. danno del DNA, la cellula ha i meccanismi

necessarie per riparare il danno. Se ciò non avviene la cellula va incontro ad apoptosi(morte

cellulare programmata). Un esempio è la p53.

Anomalie nella via di segnalazione: La normale funzione di crescita e divisione cellulare dipende

da differenti segnali. I più importanti sono i fattori di crescita. Sono messaggeri sono extra cellulari

chinasiche che trasducono il segnale all’interno della cellula

che attivano i recettori delle protein

attivando la trascrizione di proteine ed enzimi necessari per la crescita e divisione cellulare. Le

cellule tumorali possono produrre dei fattori di crescita, recettori anomali o sovra espresse Fattori

di crescita: platelet-derived growth

factor(PDGF) trasformino growth

α(TGF-α)

factor Inibitori della

crescita cellulare: trasformino growth

factorβ(TGF-β)

Ciclo cellulare

G1: crescita delle dimensioni cellulare

e preparazione alla duplicazione

cellulare. 183

S: fase S, duplicazione del DNA.

G2: preparazione della cellula alla divisione. In questa fase sono generati l'RNA e le proteine

essenziali

M: divisione cellulare

Controllo del ciclo cellulare: Durante il ciclo cellulare ci sono differenti punti nei quali la cellula

Nella fase G1 c’è un punto detto di restrizione, la cui

decide se continuare o meno con la divisione.

mutazione porta alla trasformazione in cellula tumorale. Sono presenti anche differenti meccanismi

di controllo. Il controllo del ciclo cellulare è assicurato dalle cicline e dalle chinasi ciclina-

dipendenti (CDK) Durante la fase G1, in presenza di fattori di crescita, la ciclina D > e lega la

CDK4 e 6 e i complessi risultanti fosforilano la pRB attivando la trascrizione (es, ciclina E e

timidina chinasi) I complessi ciclina A-CDK2 e ciclina B-CDK1 sono necessari per la fase S e la

mitosi, rispettivamente Un eccessiva produzione di cicline o CDK, o un insufficiente produzione di

inibitori delle chinasi (CKI) porta al cancro

È un programma di morte controllata che protegge l’organismo contro cellule anormali e

Apoptosi:

difettose. La sopravvivenza di ogni cellula dipende dal bilancio dei segnali di crescita interni ed

che promuovono o inibiscono l’apoptosi

esterni così come da quello dei regolatori

Un difetto nelle regolazione dell’apoptosi aumenta la probabilità di carcinogenesi 184

Telomeri: Le cellule tumorali sono definite

immortali Strutture dette telomeri giocano un

ruolo importante nel processo di

immortalizzazione. Un telomero è un regione

polinucleotitica all’estremità 3’ del cromosoma

costituita da migliaia di piccole sequenze

ripetute. Lo scopo è di agire come giuntura e

proteggere e stabilizzare il DNA. Dopo ciascuna

replicazione circa 50-100 paia di basi sono perse

perché la polimerasi è incapace di replicare

completamente l’estremità 3’. Ciò limita il

numero di volte che il DNA può essere replicato

Angiogenesi: La crescita dei tumori è associata allo sviluppo di vasi sanguigni (processo detto

“angiogenesi”). Le cellule tumorali rilasciano fattori di crescita specifici:

 Fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF)

 Fattori di crescita dei firoblasti (PGF-2)

Nelle cellule normali l’angiogenesi è attivata in seguito a danno tissutale è regolata da inibitori quali

l’angiostatina e trombospondina Composti capaci di inibire l’angiogenesi sono utilizzati in terapia

.

per la cura di alcune forme cancerogene

Metastasi: I tumori benigni rimangono localizzati in particolare sito del corpo. Alcuni tumori si

sviluppano esclusivamente nel sito dove si origina. È necessario per la loro sopravvivenza lo

sviluppo di particolari proteine, dette integrine, che permettono la loro adesione in altri tessuti

dell’organismoIn alcuni casi alcune cellule si staccano e si diffondono negli altri organi

dell’organismo. 185

Processo di metastasi: Nei tumori maligni alcune cellule sono in grado di staccarsi dal tumore

primario e raggiungere altri siti dando origine a tumori secondari (metastasi). Le molecole di

assicurano che ogni cellula aderisca ad un’altra

adesione cellulare con le stesse caratteristiche

L’adesione alla matrice extracellulare, necessaria per la sopravvivenza cellulare, coinvolge

molecole dette integrine . Se una cellula normale si distacca è diviene isolata si interrompe la

crescita e viene attivata l’apoptosi. Le cellule in grado di metastatizzare hanno perso le molecole di

adesione cellulare. Inoltre sono ancoraggio-indipendenti non vengono distrutte una volta libere e

sono in grado di ancorarsi in altre parti del corpo

Trattamento del cancro: Tradizionalmente ci sono tre differenti approcci per il trattamento del

cancro:

 Asportazione chirurgica

 Radioterapia

 Chemioterapia e/o modificatori della risposta biologica

La chirurgia e la radioterapia sono indicati per tumori localizzati o isolati; la chemioterapia (con o

Quest’ultima può

senza la chirurgia e/o radioterapia) è riservata a tumori sistemici e disseminati.

anche essere utilizzata dopo la chirurgia e/o radioterapia per metastasi microscopiche (terapia

coadiuvante), o prima di un intervento chirurgico per ridurre le dimensione del tumore (terapie

neocoadiuvante). Radioterapia e chemioterapia si basano sulla maggiore sensibilità delle cellule

tumorali a mutazioni genetiche. La ricerca ultimamente è indirizzata allo sviluppo di farmaci con

selettivitàdi target

Resistenza

 Resistenza intrinseca: alcuni tumori sono sensibili ad alcuni agenti antitumorali, altri no

 Resistenza acquisita: la resistenza agli agenti antitumorali è acquisita durante il trattamento

La resistenza acquisita può essere dovuta a diversi meccanismi: alterato assorbimento e trasporto

del farmaco, sottoregolazione degli enzimi bersaglio, inattivazione metabolica, meccanismi di

efflusso ecc. Importante è la multi-drug resistence (MDR, resistenza crociata a più farmaci) dovuta

alla glicoproteina P 186

I farmaci antineoplastici possono essere classificati in base al loro meccanismo:

 Farmaci che agiscono sul DNA (alchilanti e intercalanti)

 Antimetaboliti

 Ormoni e correlati

 Farmaci antimitotici

 Inibitori delle proteinchinasi

Farmaci che agiscono direttamente sugli acidi nucleici

l'obiettivo primario degli agenti che formano legami crociati con il DNA è appunto la molecola del

DNA che si divide attivamente: questi farmaci sono costituiti da strutture elettrofile estremamente

reattive.

Agenti intercalanti: farmaci caratterizzati dalla presenza di un sistema aromatico planare che si

inserisce fra le basi del DNA, inibendo gli enzimi adibiti alla sua trascrizione e duplicazione

Agenti alchilanti: farmaci che alchilano il DNA inibendo la trascrizione e la duplicazione. Sono

strutture elettrofile altamente reattive facilmente attaccate dai gruppi nucleofile delle basi del DNA

(N7 guaninico) con conseguente alchilazione irreversibile. La maggior parte sono agenti

bifunzionali in grado di dare legami crociati mediante gli N7 di due molecole di Guanina. Non sono

ciclo-cellulare specifici, ma sono più tossici per le cellule nella tarda fase G1 o nella fase S 187

Inducono sia mutagenesi che cancerogenesi. Anche antineoplastici organometallici formano legami

crociati con il DNA legandosi a nucleotidi guaninici adiacenti di un singolo filamento di DNA

Mostarde Azotate

Le mostarde azotate sono bis-(b-aloalchil)amine. I due atomi di cloro

la basicità dell’azoto a causa del forte effetto induttivo.

  diminuiscono A

pH fisiologico predomina la forma basica non ionizzata. Ciò permette la



 formazione dello ione aziridinio altamente elettrofilo che è l’intermedio

reattivo che alchila il DNA

meccanismo d'azione: nello stadio 1 il lone pair del gruppo amminico non ionizzata dal luogo ad

un attacco nucleofilo a livello dell'atomo di carbonio in posizione β della mostarda azotata,

sostituendo lo ione Cl e formando lo ione aziridinio che è un intermedio altamente elettrofilo ed è

un sale quaternario dell'ammina. Gli atomi di carbonio di questa struttura ciclica in tensione sono

altamente elettrofili a causa del forte effetto induttivo negativo dell'atomo di azoto caricato

positivamente.

Nello stadio 2: un gruppo nucleofilo del DNA da luogo ad un attacco nucleofilo inter molecolare

che rompe l'anello aziridinico e alchila il DNA. È importante che venga rigenerato il lone pair della

mostarda azotata quando si rompe il nucleo aziridinico.

Stadio 3 e 4: non sono altro che delle ripetizioni degli stadi 1 e 2 coinvolgenti il secondo braccio

della mostarda e una seconda molecola di DNA.

Stadio 5: si ha la depurinizzazione idrolitica che allontana i residui guaninici legati al filamento di

DNA. Questo è un tentativo per liberare il DNA dallo strangolamento della mostarda ma il DNA

188

rilasciato è danneggiato. Il risultato è la morte della cellula; se ciò avviene in una cellula tumorale

obiettivo terapeutico è raggiunto.

SAR , relazione struttura-attività: la struttura delle mostarde azotate differisce solo per il gruppo

R che legato all’N aminico. Il gruppo R è determinante per la reattività chimica, la biodisponibilità

orale e gli effetti collaterali. Un sostituente

alifatico aumenta il carattere nucleofilo del

doppietto e quindi la reattività (CH ).

3

Viceversa un sostituente aromatico

stabilizzerà la coppia solitaria di elettroni per

risonanza; ciò riduce notevolmente la

velocità di attacco nucleofilo, di formazione

dello ione aziridinio e di alchilazione del

DNA. Le mostarde aromatiche hanno una

reattività controllata che ne permette la

somministrazione orale e attenua gli effetti

secondari

Reazione con l'acqua: Le mostarde azotate

possono decomporsi in ambiente acquoso

formando il diolo de alogenato

Farmaci specifici

Mecloretamina (Clormetina)

È l’unica mostarda azotata alifatica in commercio. Il suo uso è limitato dall’altissima reattività e dal

forte potere vescicante che ne impediscono la somministrazione orale. È

commercializzata come cloroidrato per somministrazioni endovena o

intracavitarie . Provoca nausea, vomito, mielosoppressione e alopecia. È

ancora usata per la cura dei tumori del sangue (linfoma di Hodgkin,

Mecloretamina leucemia linfocitica e mielocitica croniche)

Melfalan

Mostarda aromatica meno reattiva grazie alla risonanza del doppietto con

il sistema aromatico. Possibilità di somministrazione orale e minore

È stato volutamente incorporato l’isomero

incidenza di effetti collaterali.

L della Phe per sfruttare il sistema di trasporto degli amminoacidi. È

usato per il trattamento del mieloma multiplo. Provoca nausea e vomito e

Melfalan (Alkeran)

mielosoppressione . Poiché il suo lone pair è stabilizzato per risonanza dell'aminoacido fenilalanina

vi è una maggiore opportunità per la distribuzione all'interno delle cellule tumorali prima che si

formi un intermedio reattivo (ione aziridinio) tipico delle mostarde azotate.

Clorambucile 189

Come il Melfalan ha una buona

biodisponibilità orale, ridotta dalla presenza di

cibo. È attivo come tale e subisce b-

dell’acido

ossidazione per dare la mostarda

fenilacetico, metabolita attivo in parte

responsabile dell’attività osservata. È utilizzato nel trattamento palliativo della leucemia linfocitica

cronica, il linfoma maligno e la malattia di Hodgkin

Ciclofosfamide È un profarmaco che richiede attivazione mediante processi metabolici e non

metabolici. Minore tossicità gastrointestinale e tossicità non specifica minore

rispetto agli altri agenti alchilanti. È comunemente utilizzata in combinazione con

altri antineoplastici per una vasta gamma di tumori (leucemie, linfomi maligni,

mieloma multiplo, adenocarcinoma ovarico e cancro del seno)

Attivazione della ciclofosfamide

Primo stadio metabolico: il primo stadio metabolico è mediato dal CYP2B6, in maniera minore

una idrossilazione dell’anello ossazzalofosforinico, per dare una

dal CYP3A4, e coinvolge

carbilammina (questa reazione deve avvenire prima che la molecola venga portata nella cellula)

Inoltre l'enzima CYP3A4 catalizzano la reazione di decloroetilazione disattivate con la produzione

di metaboliti inattivi e liberazione di cloro acetaldeide (nefrotossica e neurotossica). La

carbinolamina subisce una reazione di idrolisi non enzimatica con formazione della

aldofosforamide nel sangue e nell'interno della cellula. Una volta all'interno della cellula, la

aldofosforamide subisce una reazione di decomposizione con la liberazione di acroleina (aldeide

190

α,β insatura altamente reattiva) e formaizone della mostarda fosforamidica che avendo un pKa =

4,75 esisterà sempre in forma anionica e verrà trattenuta all'interno della cellula.

Il destino della mostarda fosforamidica è vario: la maggior parte di essa ciclizza per formare uno

ione aziridinio quaternario che alchila il DNA alla stessa maniera di tutte le mostarde. Una parte di

e formado la mostarda bis (β –

essa di decompone, perdendo H PO e NH cloroetil) aminica.

3 4 3

Questa ammina secondaria che si utilizza formando un aziridina terziaria che può protonarsi a pH

intracellulare per dare la specie cationica aziridinica in equilibrio con la fase libera.

L’acroleina è una specie molto elettrofila

e molto reattiva e provoca gravi danni alle

cellule del rene e della vescica. Per

ridurre il rischio di tossicità si impone

l’uso di fluidi e l’irrigazione della

vescica. Il sodio 2-sulfaniletansulfonato

(Mesna) può essere usato come

coadiuvante in quanto compete con i

gruppi cisteinici per alchilare l’acroleina

Nitrosouree

Le nitrosouree sono altamente instabili e si

decompongono facilmente nell’ambiente acquoso della

cellula. La frammentazione non enzimatica è favorita

dalla perdita del protone dalla porzione ureidica.

Meccanismo d'azione: si ha la ciclizzazione di uno ione

-

Cl , con formazione di una ossaazolidina instabile che si

decompone ad acido vinildiazoico e ad isocianato

sostituito. Essi rilasciano farmmenti gassosi (N e CO )

2 2

per formare specie elettrofile citotossiche. Il carbocatione

vinilico, l’acetaldeide e la 2-cloroetilamina (carmustina)

liberati secondo lo schema A alchilano il DNA. Il

alchila il DNA all’N7

carbocatione 2-cloroetilico (via B)

o O6 della guanina e l’isocianato (via B) può

carbamoilare i residui aminoacidici

Carmustina

appartiene al gruppo delle nitroso

uree ed è altamente lipofila ed

infatti attraverso la barriera

ematoencefalica e pertanto viene utilizzata nei trattamenti dei

Carmustina 191

tumori cerebrali e la malattia di Hodgkin. Si è dimostrata efficace anche per i linfoni non Hodgkin e

mieloma multiplo. Provoca trombocitopenia e leucopenia e tossicità polmonare acuta dose-

dipendente e ritardata potenzialmente letale

Agenti Metilanti

Producono un effetto antitumorale mediante metilazione dell’O della guanina. La O -metilguanina

6 6

accoppia con la timina provocando mutazioni nelle successive replicazioni del DNA, innescando

così la distruzione della cellula attraverso l'attivazione del sistema di normale riparazione post-

I pazienti in grado di riparare il danno grazie all’azione

replicazionale di accoppiamenti erronei.

della O alchilguanina-DNA-alchiltrasferasi mostrano resistenza

6

Procarbazina

È utilizzata come parte di una cura multifarmaco che comprende una mostarda e un antimitotico

per la cura del linfoma di Hodgkin . Inibisce le MAO (interazione farmaco-farmaco e farmaco-

cibo) e gli enzimi che metabolizzano l’alcool (effetto disulfiram-simile). metabolismo della

coinvolgere gli enzimi CYP1A e CYP2B e l’alchilazione del DNA avviene

procarbazina:

attraverso un meccanismo che coinvolge e radicali liberi. Il principale processo di degradazione

coinvolge l'ossidazione benzilica dell’azo procarbazina, responsabile della produzione di

metilidrazina che genere a sua volta un radicale metilico attraverso un intermedio diazenico

instabile. Il radicale metilico formato può alchilare oltre all’O6, in posizioni C8 e N7 della guanina.

Dacarbazina

È utilizzata come farmaco singolo nel trattamento del melanoma maligno e con altri farmaci per

quello metastatico. I più comuni effetti collaterali sono leucopenia e trombocitopenia e rischio di

ma sia l’AIC (amino imidazolo

epatotossicità. Circa il 40% della dose è eliminata in modificata

carbossamide, formata per azione del CYP1A) che l’acido carbossilico (prodotto dall'idrolisi

dell’AIC) sono i principali metaboliti urinari. 192

Attivazione metabolica

Busulfan

È un alchil solfonato in grado di dare legami crociati con il DNA. È usato nel trattamento della

leucemia mielocitica cronica. Provoca

ipoplasia del midollo osseo e grave

mielosoppressione

Alchilazione del DNA da parte del

bulsafan

Una o entrambe le porzioni esteree

del metilsulfano possono essere

sostituite dall’N7 della guanina che

porta al DNA monoalchilato e al

legame crociato del DNA.

Complessi Organoplatino

Tutti gli agenti antiutmorali organo-

platino attualmente in commercio

sono complessi del Pt(II) con geometria quadrata piana. Il Pt è elettron-povero, ma la carica dei

complessi è 0 grazie al contibuto di elettroni di 2 dei 4 leganti. Sono agenti bifunzionali e possono

accettare elettroni da due nucleofili del DNA. Frequentemente danno legami intracatenari tra residui

guaninici o residui guaninici e adeninici adiacenti. I legami crociati avvengono con minore

193

frequenza. Sono strutture chimiche che contengono un atomo di metallo elettron povero (elettrofilo)

che agisce come un magnete per il nucleofili del DNA. Sono bifunzionali e possono accettare

elettroni da due nucleofili del DNA; sono tutti complessi del platino con geometria quadrata. Il

platino è intrinsecamente elettron povero, ma la carica totale del complesso è zero per via del Cl che

è elettron ricco (bilancia) ; prima di reagire con il DNA i ligandi elettron donatori (Cl) sono sostituiti,

attraverso un attacco nucleofilo, dall’H O cellulare. Poiché il ligandi lasciano il complesso con i

2

loro elettroni la molecola ha una carica netta positiva; gli analoghi idrati del complesso organo

platino sono facilmente attaccati dai nucleofili del DNA. Le basi di DNA coordinano il platino nella

configurazione cis. I meccanismi di riparo del DNA sono incapaci di correggere il danno. Il risultato

è una variazione rilevante nella conformazione del DNA tale da impedire alle coppie di basi che

normalmente vengono legame ad idrogeno di interagire. I due ricambi aminici del complesso sono

legati irreversibilmente al platino attraverso legami covalenti di coordinazione molto forti.

Cisplatino

Utilizzato per il trattamento del cancro ovarico, testicolare e della vescica. È nefrotossico e

ototossico, provoca mielosoppressione e ha un forte potere emetogeno . Per evitare danni renali, i

pazienti dovrebbero essere idrati con la soluzion contenenti cloruri). 7

attacco nucleofilo 2 molecole di acqua escono e il platino è coordinato dagli N di due molecole

di guanina (in configurazione cis) sullo stesso filamento di DNA formando un legame crociato;

In ambiente acquoso questo

complesso subisce una serie di

equilibri che porta alla sostituzione

di uno o di entrambi i gruppi

cloruro con due molecole di acqua.

In realtà questa reazione di

sostituzione nucleofila tra il cloruro

e l’acqua non avviene in quanto nel

sangue si ha un’alta concentrazione

di ioni cloruro e ciò sposta

l’equilibrio verso la forma non

Quest’ultimo

idrata del cis-platino.

aspetto è importante perchè la

forma idrata del cis-platino è molto

reattiva e potrebbe dare delle

reazioni collaterali nel sangue, che

arrivare il complesso all’organo di interesse. Inoltre nella sua forma non idrata il cis-

non farebbero

platino è un complesso neutro e attraversa meglio la parete cellulare (nella forma idrata avrei invece

una o due cariche positive). trova un ambiente molto diverso in cui non c’è più un’alta

Una volta giunto nella cellula il cis-platino

concentrazione di ioni cloruro: a questo punto subisce la reazione di idrolisi e diventa molto più

reattivo quando è già vicino al nucleo.

194

Allora le molecole di acqua (o gli ossidrili in caso di deprotonazione del cis-platino) reagiscono con

due residui guaninici adiacenti che vanno a sostituire le due molecole d’acqua.

In questo tipo di legame devo avere una coordinazione quadrato-planare affinchè le due guanine

siano a 90° tra di loro. Infatti solo in questo modo i due atomi di azoto in 7 della guanina riescono a

legarsi in cis. La coordinazione del cis-platino porta a grandi modifiche nella struttura del DNA:

• la doppia elica assume una struttura piegata ad angolo di 40/60° in corrispondenza del punto

in cui si coordina il cis-platino;

• la doppia elica si svolge parzialmente;

• si perde lo stacking (interazione dovuta a forze di Van der Waals che si originano tra densità

elettroniche π di due sistemi aromatici) tra le nucleobasi;

• le interazioni di legame a idrogeno tra le nucleobasi sono indebolite e quindi si ha una perdita

di stabilità termodinamica del DNA.

A causa di tutti questi effetti il DNA non è più in grado di duplicarsi e di conseguenza si ha la morte

della cellula.Gli effetti collaterali del farmaco chemioterapico sono dovuti alla non selettività verso le

cellule tumorali da parte del cis-platino che reagisce anche con il DNA di cellule sane.

Gli analoghi idrati di platino sono facilmente attaccati dai nucleofili del DNA grazie alla netta

carica positiva che viene acquistata dall'atomo di platino

Carboplatino

Forma gli stessi intermedi idrati del cisplatino ma più lentamente, quindi è

meno potente. Il danno finale causato alle cellule è simile a quello del

cisplatino . La reazione tossica più significativa consiste nella soppressione

delle piastrine e dei globuli bianchi. Induce minori tossicità non ematologiche

(es. emesi, nefrotossicità, ototossicità). È utilizzato per il trattamento del

Carboplatino

tumore ovarico

Antibiotici antineoplastici

Gli antibiotici antineoplastici sono una vasta categorie di composti naturali o semi sintetici che

bloccano la trascrizione del DNA tagliando o inducendo punti di mutazione nel filamento di DNA,

o inibendo enzimi critici per il processo di replicazione del DNA. Si intercalano nel la doppia elica

inserendosi tra le basi e deformano e srotolano il DNA impedendone la replicazione. Inibiscono la

topoisomerasi II , un enzima responsabile del mantenimento della corretta struttura del DNA

durante la replicazione e la trascrizione. Normalmente la topoisomerasi II scinde il DNA durante la

fase di replicazione ma per evitare al suo danno a replicazione completato. Gli inibitori della

topoisomerasi II agiscono stimolando la realtà ione di scissione ma inibiscono l'attività riparatrice

195

dell'enzima, lasciando il DNA irrimediabilmente danneggiato e in capace di replicarsi. Un altro

meccanismo consiste nella capacità di generare radicali liberi cito tossici che provocano la rottura

di filamenti singoli di DNA. Un antibiotico, la mitomicina, è capace di alchilare il DNA grazie alla

presenza di un anello aziridinico nella sua struttura.

Antracicline

L’azione antineoplastica inizia con l’intercalazione nel DNA

favorita dalla struttura antraciclinonica (anelli B, C e D)

aromatica e planare. La porzione aromatica e lo zucchero si

legano al DNA, mentre l’anello A si lega alla topoisomerasi II.

Meccanismo d'azione: l'azione antineoplastica inizia con

l'interpretazione del DNA; questa azione è favorita dalla porzione antraciclinonica (in particolar

modo dagli anelli B,C,D) aromatica e planare; questo sistema ciclico piano scivola tra i due

filamenti del DNA, orientandosi perpendicolarmente all'asse del DNA. Il complesso antraciclina-

DNA è stabilizzato da forze di Van de Waals, interazione idrofobiche e legami a H. Sebbene

l'interpretazione del DNA sia necessaria prima che l'azione antineoplastica delle antracicline possa

essere realizzata essa non è sufficiente da sola ad uccidere la cellula: l'effetto citotossico

prevalentemente è l'inibizione della topo isomerasi II, mediante la formazione di un complesso

ternario DNA-enzima-antraciclina Meccanismo della

cardiotossicità: un

meccanismo molto

importante della

cardiotossicità che limita

l'uso di queste, coinvolge

la formazione di radicali

liberi cito tossici. Un

radicale libero è una specie

molto reattiva con un

elettrone spaiato.

Il radicale anionico

superossido da luogo a

perossido di idrogeno in

una reazione che richiede

protoni e che catalizzata

dall'enzima superossido

dismutasi in un processo mediato da un rame. Il destino del perossido di idrogeno determina il

grado di tossicità osservato dalle antarcine. In presenza dell'enzima catalasi, il perossido di

idrogeno viene rapidamente convertito in ossigeno e in acqua, innocui. In presenza dello ione

+2

ferroso (Fe ), il perossido di idrogeno viene convertito nella radicale idrossilico altamente tossico,

attraverso un processo chiamato reazione di Fenton, in cui i radicali idrossilici provocano rotture di

filamenti singoli di DNA 196

2+

Cardiotossicità: Le antracicline chelano fortemente i cationi bivalenti, incluso il Fe intracellulare

così da garantire la formazione di

radicali idrossilici. La formazione dei

radicali idrossilici all’interno della

cellula antitumorale può aumentare

l’effetto delle antracicline. Il tessuto

cardiaco è particolarmente vulnerabile a

danni da radicali liberi poiché non

contiene la catalasi (reazione di Fenton).

La tossicità cardiaca è il principale

effetto collaterale dell’antracicline, ma

può essere ridotta co-somministrando un

antiossidante e chelante del ferro

(dexrazoxane). Ulteriori effetti collaterali

sono grave mielosoppressione, nausea,

vomito, alopecia, irritazioni e ulcere

cutanee (in caso di estravasazione) e

colorazione rossastre delle urine. Gli

alcoli secondari inducono una prolungata

inibizione dell’influsso di calcio e inibiscono la Na,K-adenosina trifosfatasi inducendo una

cardiomiopatia cronica (insufficienza cardiaca)

Reazione di fenton: in generale la reazione di F. si basa sulla interazione, in ambiente acquoso, tra

perossido di idrogeno e ioni ferroso; in queste condizioni a pH 3-4, si ottiene la formazione di

radicali ossidrilici (ossidanti) che reagiscono con molecole organiche, portando alla rottura di

legami C-C e quindi alla degradazione delle strutture stesse. Lo ione ferroso è ossidato dal

perossido di idrogeno producendo ione ferrico, un radicale idrossilico e anione idrossilico :

2+ 3+ -

Fe +H O Fe OH° + OH

2 2

Doxorubicina L’idrossimetile al C rallenta la conversione al doxorubicinolo, che

13

produce cardiotossicità cronica, da parte dell’aldo-chetoreduttasi

citosolica. È utilizzata da sola o in terapia combinata per il

trattamento di una vasta gamma di neoplasie, compresi tumori

ematologici, al seno, ovaie, stomaco, vescica e tiroide. Una

formulazione liposomiale della doxorubicina (Doxil) è usata per il

trattamento del sarcoma di Kaposi AIDS-correlato e cancro ovarico

organo-platino resistente

Daunorubicina L’assenza del gruppo OH al C si traduce in una più rapida conversione

14

al metabolita C -olo (daunorubicinolo) responsabile di cardiotossicità

13

cronica. È somministrata per via endovenosa per il trattamento della

197

leucemia linfocitica e non. La tossicità e simile a quella della doxorubicina. Il citrato della

daunorubicina è commercializzato in forma liposomiale (Daunoxome) per la cura del sarcoma di

Kaposi

Mitoxantrone Chimicamente è un antracenedione. Gli azoti aminici delle catene

laterali potrebbero legarsi agli anioni fosfato come il gruppo

amminico della L-daunosamina . Possiede le caratteristiche strutturali

necessarie per intercalarsi nel DNA e inibire la topoisomerasi II, ma la

maggiore stabilità dell’anello chinonico lo rende resistente alla

Non c’è alcun metabolita attivo

NAPH/CYP450 reduttasi.

cardiotossico -È utilizzato in combinazione nel trattamento iniziale della leucemia acuta non

linfocitica e carcinoma della prostata ormone refrattario

Mitomicina per via endovenosa nel trattamento dell’adenocarcinoma disseminato dello

È somministrata

stomaco o del pancreas ed è stata usata intravescicalmente nel cancro superficiale della vescica. La

mielosoppressione è il principale

effetto collaterale. Può provocare

necrosi cutanea in seguito a

estravasazione e tossicità polmonare

fatali. È stato osservato grave

broncospasmo nei pazienti trattati

con gli alcaloidi della vinca.

metabolismo della mitomicina:

viene attivata attraverso un processo

bioriduttivo utilizzano la

NADPH/CYP450 reduttasi e /o la

NQO1 reduttasi; attraverso questi

enzimi, l'anello chinonico è

facilmente ridotoo a idrochinone e

genera radicali superossido che

verranno convertiti in radicali

idrossilici citotossici, attraverso la

reazioone di Fenton, che inducono

punti di rottura di filamenti singoli

di DNA. La formazione dell’ idrochinone è seguita dal aromatizzazione dell'anello indolico

attraverso la perdita di metanolo. Sia l'anello elettrofilo aziridicinico che il gruppo etilenico sono

vulnerabili agli attacchi di nucleofili del DNA.

Belomicina 198

La bleomicina disponibile in commercio è una miscela di glicopeptidi di origine naturale,

prevalentemente bleomicina A2. Il sistema bitiazolico aromatico può intercalarsi nel DNA ma il

danno è dovuto all’azione dei radicali citotossici e non all’inibizione della topoisomerasi II. La

porzione dissaccaridica, la poliammina, l’imidazolo, la pirimidina sono ricchi di elettroni e chelano

2+

il Fe 2+

Una volta chelato il Fe viene

3+

ossidato a Fe con riduzione

e formazione dei

dell’ossigeno

radicali superossido e

idrossilico. I radicali liberi

aprono il deossiribosio e

causano rotture dei filamenti

singoli del DNA. Quando il

ciclo dello zucchero si rompe

si forma il propenale, altamente elettrofilo,

che inattiva le proteine cellulari

L’azione della bleomicina è annullata

dall’azione della azione della bleomicina

idrasi, un’aminopeptidasi citosolica che

rompe il gruppo aminico terminale per

formare il metabolita inattivo carbossilato . La

sostituzione metabolica del gruppo aminidico

con un carbossilato elettron attrattore aumenta

il pKa del gruppo aminico in α che

normalmente interagisce con il DNA nella

forma non ionizzata. Dopo l'idrolisi il

rapporto tra la forma ionizzato e non ionizzata

in questa amina critica aumenta di 126 volte

distruggendo l’affinità con il DNA

determinando la perdita dell’azione

terapeutica.

È utilizzata nel trattamento palliativo del

cancro della testa e del collo a cellule

squamose, del testicolo e altri carcinomi

genitali, linfoma di Hodgkin e non Hodgkin.

A differenza degli altri antineoplastici non dà

mielosoppressione . Anche la nausea e il

vomito sono lievi, ma l’1% dei pazienti con

linfoma trattati con bleomicina mostrano una

reazione idiosincrasica grave, simile

all’anafilassi

Agenti intercalanti 199

Dactinomicina

Isolato da Streptomycesspecies. Il sistema

aromatico si inserisce fra le basi del DNA, ed

interagisce preferibilmente con la coppia citosina-

guanidina, in particolare fra due basi di guanidinaI

peptidi ciclici si dispongono fuori della doppia

elica di DNA. Inibisce la RNA polimerasi DNA

dipendente

Doxorubicina

Fa parte degli antibiotici naturali detti antraciclineed èottenuta dallo

È molto importante ai fini dell’attività, la

Streptomycespeucetius.

formazione dei legami idrogeno tra il gruppi amminico carico

positivamente e ioni fosfato carichi negativamente. Inibisce

l’azione della topoisomerasiII ma stabilizza il legame covalente tra

DNA ed enzima. Un possibile secondo meccanismo è la

chelazione di uno ione Fe da parte della porzione idrossichinone. Il

legame con una molecola di ossigeno porta alla formazione di

radicali che danneggiano il DNA.

Bleomicina

Isolata da Streptomicesverticillus.Danneggia il DNA con un meccanismo radicalico(generazione

anione superossido).Inibizione della DNA ligasi 200

Antimetaboliti

Interrompono la sintesi de novo del DNA inibendo la sintesi dei nucleotidi. L’obiettivo primario è

l’inibizione degli enzimi che limitano la velocità di biosintesi. Sono anche in grado di inibire altri

enzimi necessari alla biosintesi del DNA e provocare arresto di catena. Fungono da falsi substrati

degli enzimi coinvolti nella biosintesi dei nucleotidi. Il blocco della sintesi dei nucleotidi provoca

l’arresto della sintesi del DNA. Si distinguono in antagonisti purinici e antagonisti pirimidinici

(inibitori della timidilato sintetasi)

Inibitori della sintesi del dTMP: Il dTMP è prodotto attrverso la C -metilazione della

5

deossiuridina monofosfato (dUMP). L’enzima che determina la velocità del processo sintetico

è la timidilato sintetasi con il 5,10-metilentetraidrofolato (5,10-metilene-THF) come cofattore

metil-donatore. Tutti gli inibitori della sintesi del dTMP inibiscono direttamente o

indirettamente la timidilato sintetasi, provocando la morte delle cellule in divisione attiva per

mancanza di timina. Senza il dTMP e il suo metabolita deossitimidina trifosfato, il DNA si

frammenta e la cellula muore

Biosintesi del dTMP

Stadio 1: il gruppo solfidrico di un residuo di cys presente nella timidilato sintetasi dà luogo ad un

attacco nucleofilo a livello del C6 della dUMP. Il C6 della dUMP è fortemente elettrofilo a causa di

atomi di ossigeno e azoto che lo circondano.

Stadio 2: il legame che si rompe in seguito a questo attacco è il doppio legame 5,6 del dUMO che

attacca il gruppo metilenico del cofattore.

con il rilascio del N10, l’anello imidazolico del cofattore si rompe

Stadio 3: 201

si ha l’estrazione del C5-H da parte dell’N10 del cofattore che essenziale per la sintesi del

Stadio 4:

dTMP. –

Stadio 5: per completare il ciclo biochimico, il 7,8 DHF deve essere ridotto a THF attraverso la

diidrofolato reduttasi utilizzando in NADPH. Infine il THF viene convertito in 5,10

metilentetraidofolico attraverso l’azione della serina idrossimetiltrasferasi e dalla vitamina B6.

Inibitori della sintesi del dTMP

5-Fluorouracile Inibitore diretto della timidilato sintetasi. È

un profarmaco che deve essere convertito

nella forma deossiribonucleotidica. La

forma attiva differisce dal substrato

endogeno solo per la presenza del 5-F. La

posizione C del falso substrato è più

6

elettrofila per l’effetto induttivo del F in 5,

cosa che aumenta notevolmente la velocità

di attacco da parte della cisteina 195.

Meccanismo d’azione: Il F in 5 aumenta la

velocità dell’attacco da parte della cisteina

195.

Lo stadio successivo richiederebbe

l’estrazione del C dall’N

-H del cofattore,

5 10

ma questo non è più possibile perché non solo

Il legame C -F è troppo stabile per rompersi,

5

ma l’atomo di F e l’N si respingono, in

10

quanto entrambi elettron-ricchi . Quindi il

falso complesso ternario non’è in grado di

decomporsi è l’enzima non’è rigenerato. Il

blocco della sintesi del dTMP porta a morte

cellulare 202

È somministrato per via endovenosa nel

trattamento palliativo del cancro al colon, allo

stomaco, al pancreas

Viene eliminato rapidamente subendo catabolismo

epatico attraverso una serie di enzimi che

comprendono la diidropirimidina deidrogenasi

polimorfa

Poiché è convertita in 5-FU le dosi devono essere

diminuite in caso di insufficienza renale o

deficienza dell’enzima diidropirimidina

deidrogenasi

Oltre a depressione del midollo osseo, nausea e

vomito, può indurre grave diarrea e un disturbo

chiamato sindrome mano-piede. Interazioni

farmaco-farmaco con fenitoina e Warfarin dovuta

a competizione per i siti di binding delle proteine

L’interazione

del siero. con Warfarin può portare a

episodi emorragici durante la terapia di combinazione o fino a un mese dopo la sospensione della

capecitabina

Floxuridina È un profarmaco deossiribonucleosidico

bioconvertito per fosforilazione mediata

dalla 5 fluorodeossiuridina chinasi alla

stessa struttura 5-F-dUMP generata

nella biotrasformazione del 5-FU. È

somministrato per infusione intra-

arteriosa per il trattamento palliativo

dell’adenocarcinoma gastrointestinale

con metastasi nel fegato

Capecitabina

Sebbene sia un analogo carbamoilato della citidina è in realtà un profarmaco del 5-F-dUMP.

Somministrata per via orale è ampiamente catabolizzata a 5-Fluorodesossiuridinamonofosfato. 203

La timidina fosforilasi è molto più attiva nei tumori che nel tessuto normale. I livelli di farmaco nel

tumore sono fino a 3,5 volte superiori (minore incidenza di effetti collaterali). Attivazione della

capecitabina

È usata da sola o in combinazione in pazienti

con cancro al seno con progressione o

reiterazione del male dopo trattamento con

antraci cline

Poiché è biotrasformata a fluoro uracile, essa

segue lo stesso processo catabolico e di

elimanzione del 5 fluorouracile. Poiché è

convertita in 5-FU le dosi devono essere

diminuite in caso di insufficienza renale o

dell’enzima diidropirimidina

deficienza

deidrogenasi

Oltre a depressione del midollo osseo, nausea e

vomito, può indurre grave diarrea e un disturbo

chiamato sindrome mano-piede. Interazioni

farmaco-farmaco con fenitoina e Warfarin

dovuta a competizione per i siti di binding

delle proteine del siero. L’interazione con

Warfarin può portare a episodi emorragici

durante la terapia di combinazione o fino a un

mese dopo la sospensione della capecitabina

Inibitori indiretti della timidilato sintetasi

Metotrexato

È un antagonista dell’acido folico progettato per competere con il diidrofolato per l’enzima

didrofolato reduttasi (DHFR). L’inibizione diretta della DHFR causa aumento di 7,8-DHF che si

traduce in una inibizione indiretta della timidilato sintetasi. Inibisce anche la glicina amide

ribonucleotide trasformilasi (GAR), enzima chiave per la sintesi dei nucleotidi purinici.

Fondamentali sono le differenze strutturali tra il metotressato e DHF per comprendere il

meccanismo di questo agente antitumorale Acido Folico

8 7

Metotrexato 204

7,8 -Diidrofolato

del DHF è protonata dall’acido glutammico 30 della DHFR e in questa forma lega

La posizione N 5

l’asparagina 27 della DHFR con un legame elettrostatico. L’N è la base più forte a causa

5

dell’effetto del CO sull’N Il doppio legame in 5,6 è posizionato vicino al NADPH in modo che il

1.

trasferimento dell’idruro possa procedere Il sostituente amminico al C del metotrexato

4

arricchisce la densità elettronica dell’N 1

aumentandone il carattere basico e

promuovendone la protonazione da parte del

l’N e l’N

Glu 30. Poiché sono in posizioni

1 5

opposte dell’anello pteridinico, l’interazione

N /Asp 27 provoca un orientamento non

1

opportuno del falso substrato (doppio legame

L’enzima DHFR viene

5,6 lontano dal NADPH).

legato a una molecola che non’è in grado di ridurre

impedendo la conversione del DHF in THF.

Può essere somministrato per via orale per il

trattamento del cancro del seno, alla testa e al collo,

vari tipi di cancro del polmone e linfomi non

Hodgkin. La catena monoglutammato permette il

trasporto attivo all’interno delle cellule. All’interno

205

della cellula subisce una reazione di poliglutamazione che aggiunge diversi anioni carbossilato che

bloccano il farmaco nel sito di azione . Detta reazione è più efficiente nelle cellule tumorali

promuovendo una tossicità selettiva. Le cellule possono divenire resistenti tramite trasporto alterato,

maggiore efflusso e minore velocità della reazione di poliglutamazione. L’uso del metotrexato

provoca gravi effetti gastrointestinali (stomatite ulcerosa ed enterite emorragica) che possono

portare alla perforazione intestinale. Può provocare reazioni cutanee potenzialmente fatali. In caso

di grave tossicità da metotrexato deve essere iniziata al più presto una terapia con il 5-

formiltetraidrofolato (Leucovorina). La Leucovorina genera i cofattori folato necessari a garantire la

sintesi dei nucleotidi pirimidinici e purinici nelle cellule sane

Antagonisti purinici

Inibitori della amidofosforibosil transferasi

L’enzima che limita la velocità della sintesi dei nucleotidi purinici (adenina e guanina) è

l’amidofosforibosiltransferasi. Il processo della normale sintesi di AMP e GMP è

Lo stadio che limita la velocità è il primo e se tale stadio è inibito nessun’altra fase ha luogo.

La reazione nel processo catalizzata dalla GAR transfornilasi è inibita dal metotrexato perché

richiede il metil donatore 10 formiltetraidrofolato). I due antitumorali commercializzati sono

6-tio analoghi della guanina e ipoxantina. Sono profarmaci convertiti in ribonucleotidi dalla

ipoxantina guanina fosforibosil trasferasi (HGPRT). La mercaptopurina, agendo tramite un

206

metabolita ribonucleotidico metilato, Inibisce l’amidofosforibosiltrasferasi bloccando la

sintesi di AMP e GMP. Un secondo meccanismo (predominante per la tioguanina) comporta

l’inserimento di desossi e ribonucletidi di- e tri-fosfato nel DNA e RNA

Le tiopurine sono metabolizzate dalla

tiopurina metil trasferasi (TPMT) con la

S-adenosil metionina come cofattore.

Le basi metilate non sono in grado di

reagire con la HGPRT e pertanto non

possono formare falsi ribonucleotidi

attivi. Il falso ribonucleotide è

metabolizzato dalla TPMT. Il

metabolita acido S-metil-6-tioinosinico

è un potente inibitore della

amidofosforibosiltrasferasi

contribuendo all’azione citotossica, al

contrario l’acido 6-metiltioguaninico

(tioguanina) è prodotto in misura

ridotta.

La TPMT è polimorfica e alcuni

individui non esprimono questo enzima

I

in misura significativa.

metabolizzatori TPMT lenti produrranno

più ribonucleotidi attivi con maggior

rischio di mielosoppressione e sviluppo

di tumori secondari. Nei metabolizzatori

TPMT normali si formeranno quantità minori di ribonucletidi 6-tiolati. Nel caso della

mercaptopurina la metilazione dei ribonucleotidi ad acido 6-metiltioinosinico migliora la sensibilità

al farmaco. I buoni metabolizzatori TPMT mostrano una diminuita sensibilità alla tioguanina. La

xantina ossidasi compete con la TPMT e converte la mercaptopurina in acido 6-tiourico inattivo.

Anche l’acido 6-tioinosinico (attivo) è soggetto allo stesso metabolismo.

L’allopurinolo inibisce la xantina ossidasi aumentando

i livelli di acido 6-tioinosinico attivo quando

cosomministrato con la mercaptopurina. La

cosomministrazione allopurinolo/tioguanina non’è

giustifica perché il metabolismo da parte della xantina

ossidasi è minore

La mercaptopurina è usata per il trattamento delle

leucemie acute linfatica e mieloblastica. La principale tossicità dose-limitante è la soppressione del

207

midollo osseo e l’epatotossicità. Poiché il meccanismo di azione principale è l’inibizione della

sintesi de novo dei nucleotidi c’è un minor rischio di mutagenesi e sviluppo di tumori secondari.

La tioguanina è somministrata per via orale nel trattamento delle leucemie non linfociti che. Il

profilo di tossicità è simile a quello della mercaptopurina con un maggiore effetto mutageno dovuto

all’introduzione di falsi nucleotidi nel DNA

Inibitori della DNA polimerasi

Sono analoghi dei nucleosidi del DNA alogenati e/o ribosio modificati commercializzati per il

trattamento di una vasta gamma di tumori ematologici e tumori solidi. Inibiscono la DNA

polimerasi e/o l’allungamento della catena del DNA una volta convertiti a nucleotidi trifosfato.

Come nucleosidi sono inglobati nelle cellule tramite una proteina di trasporto nucleotidico selettiva

(possibilità di resistenza) e successivamente fosforilati da chinasi specifiche. Nella forma trifosfato

attiva possono essere erroneamente incorporati nel DNA provocando arresto di catena o inibizione

degli enzimi essenziali per la sintesi del DNA. Tutti i farmaci sono somministrati per via

endovenosa, eliminati per via renale e inducono mielosoppresione uso-limitante

Citarabina È un anologo della citidina in cui

il ribosio è sostituito

dall’arabinosio . È attivata per

fosforilazione iniziale da parte

della deossicitidina chinasi a

monofosfato e a di- e trifosfato

dalla pirimidina chinasi. È

catabolizzata dalla citidina

deaminasi e deossicitidina

deaminasi ad analoghi inattivi

dell’uracile. È utilizzata per via

endovenosa, sottocutanea e

intratecale nel trattamento di

diverse leucemie. Una

formulazione liposomiale è usata

per il trattamento della meningite

linfoma tosa 208

Antimitotici

Il processo mitotico dipende dalle caratteristiche strutturali e funzionali dei microtubuli eterodimeri

polimerici costituiti da due proteine globulari α,β-tubulina. La γ-tubulina si trova nel centro

organizzativo dei micotubuli. Durante la divisione cellulare la tubulina subisce periodi alterni di

crescita e disgregazione noti come instabilità dinamica. Le proteine polimerizzano e

2+

depolimerizzano attraverso processi dipendenti dal GTP e dal Ca La polimerizzazione comporta

l’addizione alle due estremità del microtubolo in particolare all’estremità (+) che cresce più

velocemente. La depolimerizzazione produce un accorciamento della struttura. L’alterazione della

struttura consente la formazione del fuso mitotico e il binding con i cromosomi. L’inibizione della

dinamicità produce un arresto mitotico e apoptosi

Colchicina

Isolata dal Colchicium autumnale, i cui estratti costituiscono i rimedi

più antichi per la cura del cancro. In realtà la colchicina è una sostanza

troppo tossica ed ha trovato solo limitate applicazioni nella terapia

antitumorale

Colchicina Combretastatina A4

È un composto di origine naturale che lega la tubulina allo stesso sito

della colchicina con la quale condivide alcune caratteristiche

strutturali. L’orientamento dei due sistemi aromatici è importante, in

particolare la geometria cis del doppio legame è cruciale per l’attività.

È un inibitore dell’angiogenesi

Combretastatina A4

Taxani 209

I taxani sono stati inizialmente isolati

dalla corteccia del tasso del Pacifico

(Taxus brevifolia). Attualmente sono

prodotti per via semisintetica da un

precursore naturale inattivo trovato nelle

foglie del tasso europeo (Taxus baccata).

Legano la in un particolare

β-tubulina

sito detto sito di binding del tassolo. Alle dosi terapeutiche il legame taxano-tubulina stabilizza i

microtubuli favorendo la fase di polimerizzazione. L’ampia polimerizzazione porta a strutture

aberranti e dense che arrestano il normale processo di divisione cellulare. Chimicamente sono

costituiti da un sistema triciclico a 15 termini (triciclo[9.3.1.0]pentadecano) condensato ad un anello

ossetanico con una catena laterale b-fenilisoserinica al C Interagiscono con la b-tubulina in una

13.

comformazione piegata (T o farfalla) che pone i gruppi C -benzoilico e C -benzamidico in stretta

2 3’

vicinanza (legame intermolecolare con una His). L’anello ossetanico consente il corretto

orientamento del gruppo acetilico al C per l’interazione con la sua tasca idrofobica. Il gruppo OH

4

al C promuove la stabilità conformazionale per interazione intramolecolare con il CO benzoilico al

1

C .

2

Il paclitaxel è somministrato per via endovenosa in combinazione con cisplatino come terapia

di prima linea per il cancro ovarico avanzato e quello del polmone non a piccole cellule. È

utilizzato da solo nel carcinoma mammario metastatico resistente alle antracicline o in

combinazione con capecitabina, in quanto in grado di attivare la timidina fosforilasi. Il

principale effetto collaterale è la mielosoppressione dose-dipendente. È un teratogeno con un

alto rischio di mortalità fetale intrauterina. Il docetaxel ha le stesse indicazioni del paclitaxel,

sebbene non’è usato nel cancro ovarico. Oltre a neutropenia e teratogenicità può indurre

significative ritenzioni di liquidi

Alcaloidi della Vinca

Diversi alcaloidi naturali trovati nel catharanthus roseum (pervinca) hanno potente attività

antimitotica. Al contrario dei taxoidi arrestano la divisione cellulare inibendo la

polimerizzazione della tubulina. Si legano all’interfaccia a,b di due eterodimeri in un sito ad

alta affinità sull’estremità (+)

diminuendo l’assorbimento del GTP.

L’inibizione dell’assemblaggio avviene

a concentrazioni sub stechiometriche.

Ad alte concentrazioni quando sono

occupati anche i siti ad affinità minore

viene stimolata la depolimerizzazione

dei microtubuli. La perdita del fuso

mitotico promuove l’ammassarsi dei

cromosomi in forme innaturali

portando a morte cellulare 210

I tre alcaloidi disponibili in commercio differiscono nella lunghezza della catena alchilica a

ponte tra 6’ e 9’ della porzione catarantinica (metilene o etilene), nei sostiutenti in 4’ (olefina o

alcool terziario) e nell’azoto indolico N della vindolina (metile o formile).

1

Cambiamenti strutturali limitati portano a notevoli differenze nello spettro clinico, nella potenza

L’acetilazione di uno dei gruppi OH diminuisce l’attività, così come la

e nella tossicità. critici per l’attività il C

riduzione del ponte olefinico della vindolina. Sono ritenuti 18

metossicarbonile e la stereochimica nelle posizioni 18’ e 2’

La vincristina è somministrata per via endovenosa per il trattamento della leucemia acuta e

vari linfomi di Hodgkin e non Hodgkin. L’effetto negativo dose-limitante è la neurotossicità

che si manifesta con iniziale intorpidimento e parestesie fino a dolori muscolari, grave

debolezza e perdita di coordinamento. Può provocare costipazione in seguito a neurotossicità

intestinale che può richiedere l’uso di catartici. La mielosoppressione non’è particolarmente

problematica in quanto si verifica a dosi maggiori di quelle tollerate. La vinblastina, oltre

all’indicazioni ematologiche che condivide con la vincristina, ha trovato utilità nel

trattamento del carcinoma avanzato del testicolo e del sarcoma di Kaposi . Il principale effetto

collaterale dose-limitante è la leucopenia

Epidofillotossine

Sono derivati glucosidici semisintetici della podofillotossina isolata dalle radici della pianta

Podophyllum peltatum. Sebbene in grado di legare la tubulina il principale meccanismo di

azione consiste nell’inibizione della topoisomerasi II. L’enzima presenta due siti di legame

DNA-indipendenti nel dominio catalitico e nel sito di binding dell’ATP. Una volte legate le

tossine stimolano il legame con il DNA ma inibiscono la risaldatura inducendo l’apoptosi.

Anche i processi di trascrizione dell’RNA sono inibiti dall’interazione

epidofillotossine/topoisomerasi . Sono ciclo-cellulare specifiche per le fasi S e G Resistenza

2.

dovuta a sottoregolazione dell’enzima, sviluppo di

meccanismi di riparazione del DNA, efflusso

mediato dalla glicoproteina P.

L’etoposide e il teniposide differiscono solo

per il sostituente b-D-glucopiranosile (metile

o tienile). La maggiore lipofilia del

teniposide facilita l’assorbimento cellulare e

aumenta la potenza di 10 volte. Rischio di

ipersensibilità dovuto ai veicoli (polisorbato

80, olio di ricino) utilizzati per la

somministrazione endovenosa. L’estere

fosforico dell’etoposide solubile in acqua

consente dosi più elevate rispetto ai veicoli

oleosi

L’etoposide è abbastanza stabile da

consentire la somministrazione per via orale.

211

Il teniposide è ampiamente metabolizzato a causa della maggiore capacità di penetrare negli

epatociti. Entrambi subiscono idrolisi del lattone per dare un idrossiacido inattivo. Subiscono

anche O-demetilazione da parte del CYP3A4 e coniugazione con solfato o acido glicuronico .

Gli induttori del CYP3A4 (fenitoina, fenobarbitale) possono migliorare l’eliminazione del

farmaco, mentre gli inibitori ne aumentano la tossicità

L’etoposide è utilizzato nel trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule e in

combinazione con altri agenti nel cancro testicolare refrattario. È disponibile sia la

formulazione orale che endovenosa. È eliminato principalmente per via renale e in parte con

le feci (< delle dosi in caso di insufficienza renale o epatica) Può provocare la leucemia

mieloide acuta terapia-indotta dovuta alla formazione del metabolita catecolico e

l’ortochinone che promuovono la scissione del DNA topoisomerasi-mediata. Altri effetti

collaterali dose-limitanti sono la mucosite e la mielosoppressione. L’alopecia è comune,

mentre nausea e vomito, più comuni con il dosaggio orale, in genere sono lievi.

Proteina Chinasi

L'utilizzo degli inibitori di protein chinasi si colloca all'interno della cosiddetta 'Terapia Biologica'

dei tumori. Si tratta di approcci basati sulla conoscenza dettagliata della patobiologia della cellula

cancerosa, cioè delle componenti deregolate della via di trasduzione del segnale iniziato da fattori di

crescita che porta fino alla produzione di regolatori del ciclo cellulare.

Le protein chinasi sono enzimi che fosforilano aminoacidi specifici in substrati proteici. Ne esistono

oltre 2000 tipi diversi. Alcuni sono localizzati nel citoplasma mentre altri (protein chinasi

recettoriali ovvero recettori accoppiati ad una chinasi) sono proteine integrali di membrana con il

sito di legame del ligando extracellulare ed il dominio chinasico intracellulare. I messaggeri chimici

coinvolti nell'attivazione delle protein chinasi recettoriali sono ormoni o fattori di crescita che

attivano una cascata di segnalazione che coinvolge varie protein chinasi citoplasmatiche. In diversi

tumori è stato osservato un eccesso di un particolare ormone o fattore di crescita o di una particolare

protein chinasi oppure una loro iperattività.

Le protein chinasi possono essere suddivise in due principali categorie: tirosina chinasi e

serina/treonina chinasi. a seconda che il gruppo ossidrilico fosforilato appartenga ad una tirosina

oppure ad una serina/treonina.

Tutte le chinasi impiegano ATP come agente fosforilante e quindi vi è una regione del sito attivo

che lega l'ATP oltre a quella che lega il substrato. Si riteneva inizialmente che le protein chinasi non

sarebbero state buoni bersagli di farmaci in quanto la regione legante l'ATP era verosimilmente

molto simile per tutte le chinasi, per cui un qualsiasi inibitore avrebbe mostrato una scarsa

selettività interagendo con numerose chinasi. Tuttavia, questa convinzione non si è rivelata esatta in

quanto si è successivamente appurato che l'ATP si lega alla regione di legame in una maniera

piuttosto allentata e vi sono aree della regione di legame che rimangono non occupate. Inoltre, vi

sono delle significative differenze negli amino acidi presenti nella regione di legame dell'ATP tra

una chinasi e l'altra. Quindi, vi è la possibilità di progettare degli inibitori selettivi ed in effetti la

maggior parte degli inibitori di protein chinasi di interesse clinico sono stati progettati proprio per

legarsi a questa regione del sito attivo. Nella figura seguente sono mostrate ad es. le interazioni

dell'ATP con il sito attivo della protein chinasi recettoriale del fattore di crescita epidermico EGFR.

212

Sono enzimi che fosforilano

aminoacidi di altri substrati

proteici. Alcune sono

intracellulari e sono attivati da

proteine G associate a specifici

recettori o da secondi messaggeri

intracellulari. Altre sono dei veri

e propri recettori transmembrana

con il sito recettoriale

extracellulare e il sito catalitico

intracellulare

I messaggeri chimici coinvolti

nella loro funzione sono ormoni

e fattori di crescita che normalmente attivano vie di segnalazione intracellulari, che

culminano con l’attivazione e la trascrizione dei geni che portano alla crescita cellulare.

Possono essere suddivise in due categorie:

• tirosinchinasi

• serina-treoninachinasi

Come agente fosforilante usano l’ATP

Interazioni particolari: La base purinica è inserita profondamente nel sito di legame e stabilisce

due importanti interazioni di legame idrogeno con l'enzima. Il ribosio si colloca in una apposita

tasca di legame mentre la porzione trifosfato si allinea in una fessura che porta alla superficie

dell'enzima. La tasca idrofobica opposta a quella del ribosio è fiancheggiata da aminoacidi

differenti a seconda del tipo di chinasi e ciò fornisce un'ulteriore possibilità per progettare farmaci

in grado di distinguere tra esse.

Le chinasi esistono in una conformazione inattiva ed in una attiva. Gli inibitori delle chinasi si

classificano in inibitori di tipo I e di tipo II a seconda che agiscano sulla conformazione attiva

oppure su quella inattiva. Nel primo caso, essi bloccano l'accesso al substrato o all'ATP, nel

secondo caso, inibiscono l'enzima, stabilizzando la conformazione inattiva. Esempi di inibitori di

tipo I sono il gefitinib e l'erlotinib, mentre imatinib, sorafenib e lapatinib sono esempi di inibitori di

tipo II: Il primo inibitore delle protein chinasi a

raggiungere il mercato (2001) è stato l'imatinib {4-

[(4-metil-1-piperazinil)metil]-N-[4-metil-3-[[4-(3-

piridinil)-2-pirimidinil]aminofenil]benzamide}.

213

L'imatinib è un inibitore della tirosina chinasi Bcr-Abl, indicato primariamente per il trattamento

della leucemia mieloide cronica (LMC). La LMC è una neoplasia leucemica che rappresenta il 15-

20% di tutte le leucemie, colpisce solitamente individui di 45-55 anni ed è caratterizzata da un

marcato aumento dei granulociti sia circolanti che del midollo osseo, del fegato e della milza. La

LCM si sviluppa in tre fasi: cronica, accelerata e

blastica la Leucemia Mieloide Cronica (LMC

È caratterizzata dalla presenza di una tirosinchinasi

mutata chiamata Bcr-Abl. Questo enzima deriva

dalla mutazione di due geni: abl e bcr . Questi due

geni sono presenti su due cromosomi distinti, ed

ognuno codifica una propria chinasi . Dalla loro

unione si forma un gene ibrido (Bcr-Abl), detto

Philadelphia, che codifica per una tirosinchinasi che

sfugge ai normali sistemi di controllo

Oltre il 90% dei soggetti con LCM presenta una

Cromosoma 9

alterato

caratteristica anomalia cromosomica nota come

cromosoma Philadelphia. Questa anomalia deriva da

Rottura dei cromosomi

e scambio delle due metà

Cromosoma 9

una traslocazione reciproca (cioè )

(Traslocazione reciproca

normale Cromosoma 22

cambiamento di posizione di segmenti alterato

(Cromosoma

Cromosoma 22 Philadelhia)

normale

cromosomici in cui due cromosomi si spezzano

ciascuno in un punto e si scambiano le due metà così

generate) tra i cromosomi 9 e 22 La porzione principa-

le del gene abl trasloca sul gene bcr e produce

un gene di fusione che codifica per una

oncoproteina di 210 kD, la tirosina chinasi Bcr-Abl,

che mostra una attività di tirosina chinasi deregolata. Bcr-Abl trasferisce gruppi fosforici dall'ATP a

residui tirosinici di substrati specifici coinvolti nella via di tra-sduzione del segnale. Tale chinasi

gioca

Quindi un ruolo importante nella proliferazione incontrollata delle cellule mieloidi. L'imatinib si

lega al sito di legame dell' ATP sull'enzima e ad una tasca idrofobica adiacente, bloccando la

chinasi in una conformazione inattiva ed impedendo quindi il processo di fosforilazione dei

substrati. L'imatinib è anche utilizzabile per il trattamento dei tumori stromali gastrointestinali

(GIST) che esprimono mutazioni del gene c-kit che codifica per una tirosina chinasi recettoriale del

fattore delle cellule staminali (SCF) e per altre malattie mieloproliferative con alterazioni del gene

della tirosina chinasi recettoriale del fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGFR).

L'imatinib è somministrato sotto forma di capsule con un dosaggio di 400-600 mg/die. Il farmaco

viene rapidamente assorbito. La sua biodisponibilità è del 98%. Il farmaco è legato per il 98% alle

proteine plasmatiche. Il t è di 18 ore. Il principale metabolita è il prodotto di N-demetilazione.

1/2

L'eliminazione è prevalentemente fecale Gli effetti collaterali consistono in ritenzione dei fluidi,

nausea e vomito, crampi muscolari, diarrea, emorragie, neutropenia e trombocitopenia.

Recentemente è stato evidenziato che l'imatinib può provocare anche grave cardiotossicità. 214

L'imatinib è stato sviluppato alla fine degli anni 90 dai ricercatori della Novartis come risultato di

un processo di ottimizzazione del prototipo 2-fenilaminopirimidina, identificato attraverso uno

screening ad alta capacità. Lo scopo originale della ricerca era l'individuazione di un inibitore di

una serina/treonina chinasi, la protein chinasi C (PKC). Aggiungendo un gruppo piridinico alla

posizione 4 della pirimidina, si otteneva una forte inibizione della PKC. L'aggiunta di un gruppo

amidico sull'anello aromatico estendeva l'attività anche alle tirosina chinasi. L'introduzione di un

gruppo metilico in orto come bloccante conformazionale incrementava ulteriormente l'attività verso

le tirosina chinasi mentre scompariva quella verso la PKC. La modificazione finale con l'aggiunta di

un gruppo piperazinometilico è stata importante per massimizzare l'attività, la selettività e

l'idrosolubilità.

Sintesi: La condensazione del 1-(3-piridil)etanone con dimetilformamide dimetilacetale porta al 3-

(dimetilamino)-1-(3-piridil)-2-propen-1-one che viene ciclizzato con la 1-(2-metil-5-

nitrofenil)guanidina per dare il derivato pirimidinico. La riduzione del nitrogruppo e la

condensazione con il 4-[(4-metil-1-piperazinil)metil]benzoil cloruro forniscono infine l'imatinib.

E' stata determinata la struttura cristallografica del complesso Bcr-Abl chisasi-imatinib che ha

evidenziato l'impor-tanza del gruppo amidico dell'imatinib come 'gruppo di ancoraggio', formante

legami idrogeno con residui di glutammato e di aspartato, entrambi essenziali per il meccanismo

catalitico dell'enzima. Un ulteriore interazione di legame idrogeno si stabilisce tra un amino gruppo

215

dell'imatinib ed il residuo di treonina all'ingresso della tasca idrofobica che controlla l'accesso del

substrato alla tasca stessa (residuo gatekeeper). Se l'aminogruppo viene alchilato, l'attività si perde.

Gli anelli piridinico e pirimidinico si collocano in una regione idrofobica costituente la regione di

selettività I. Sono stati condotti studi di modellistica molecolare e le interazioni di legame osservate

si accordano con parecchi degli studi SAR. Il gruppo metilico in orto agisce da bloccante

conformazionale ed interagisce mediante legami di van der Waals con la catena laterale della Leu-

370. Il modello inoltre dimostra l'importanza del gruppo piperazinico il quale forma una interazione

ionica con Glu-258. Questa interazione è importante per la selettività del farmaco, poiché Glu-258 è

assente in altre tirosin chinasi.

Sono state identificate finora più di 50 distinte mutazioni puntiformi nel dominio chinasico della

Bcr-Abl che producono resistenza acquisita nei confronti dell'imatinib. Particolarmente importante

è la mutazione T315I (sostituzione di una treonina in posizione 315 con una isoleucina). La treonina

315 forma un'importante interazione di legame idrogeno con l'imatinib che si perde con tale

La resistenza acquisita all’imanitib è dovuta a mutazioni nel sito di binding della chinasi

mutazione.

che prevengono il legame del farmaco. Ad esempio è stata osservata la sostituzione della treonina

315 con l’isoleucina. La Thr-315 forma un importante legame idrogeno che viene perso con la

Altri punti di mutazione analoghi sono stati osservati che riducono l’interazione

mutazione.

farmaco-recettore

Il Glu-258 è conservato da tre proteina chinasi (Abl, c-Kit e PDGF-R) tutte e tre inibite

dall’imanitib. Le tirosina chinasi che non presentano il Glu-258 (EGFR e c-SRC) non sono

inibite dall’imanitib. c-Kit, recettore del fattore delle cellule staminali, è implicato in alcuni

tumori dello stomaco. Eccessivi livelli del fattore di crescita rilasciato dalle piastrine (PDGF)

sono riscontrati in certi tipi di cancro. L’imanitib può essere utilizzato anche nel trattamento

216

di questi tumori. Il fatto che l’imanitib non sia totalmente selettivo non provoca seri effetti

collaterali, in quanto le cellule normali sopravvivono all’inibizione di queste chinasi, mentre

per la sopravvivenza delle cellule LMC la chinasi Bcr-Abl è cruciale

Il recettore del fattore di

LIGANDO crescita epidermico (EGFR) è

un recettore accoppiato ad una

chinasi e consiste di un dominio

Autofosforilazione

Dimerizzazione

EGFR extracellulare di legame del

ligando, di un dominio

Proteine Ras transmembrana e di un dominio

Residuo di Tirosina intracellulare con attività tirosina

Dominio tirosina chinasico chinasica. Il legame del ligando

Proteine Grb2 porta alla dimerizzazione di una

NUCLEO Attivazione a Cascata di Chinasi coppia di recettori, o con un altro

Trascrizione genica EGFR monomero o con un altro

membro della famiglia dei

recettori ErbB. L’associazione dei due domini proteici con attività enzimatica determina

l’autofosforilazione dei residui di tirosina delle chinasi e l'inizio della cascata di traduzione del

segnale che porta alla proliferazione cellulare

Gefinitib

Inibitore della EGF-R, tirosinchinasi di membrana, con una porzione recettoriale extracellulare che

lega il fattore di crescita epidermico (EGF). La sovraespressione o la mutazione dei geni coinvolti

nella sua espressione portano all’insorgenza È stata riscontrata un’alterazione o

di tumori.

sovraespressione di EGF-R in differenti tipi di cancro (seno, polmone, cervello, prostrata, tratto

gastrointestinale ed ovaie). Il gefitinib (Iressa, sviluppato dalla AstraZeneca) è impiegato per il

trattamento del cancro refrattario ai polmoni 217

Mima l’ATP nel legame con l’enzima formando con gli azoti della chinazolina due legami

con una molecola d’acqua a ponte. L’anilina va ad

idrogeno con la Met-769 e con la Thr-830

dell’enzima conferendo selettività nei confronti delle chinasi.

interagire con la tasca idrofobica 218

Farmaci antinfettivi topici

i farmaci antinfettivi per uso topico o locale comprendono una vasta gamma di composti ad azione

aspecifica, utilizzati essenzialmente come disinfettanti, antisettici, antimicrobici, antifungini e

virulicidi per uso esterno. Gli antinfettivi topici si possono suddividere in tre gruppi: antinfettivi

topici organici, inorganici e metallo-organici.

Antinfettivi topici inorganici: comprendono alcuni alogeni e loro derivati, perossidi, persali, acidi

e sali vari.

cloro e derivati

il cloro, Cl (molecola è biatomica), è un gas di colore giallo verde, di odore soffocante, provvisto

2

di elevata azione tossica. Il cloro è uno dei più potenti agenti ad attività battericida. La disinfezione

e la antisepsi viene realizzata o mediante l'uso del cloro gassoso o adoperando composti inorganici

o organici clorurati che lentamente mettono in libertà acido ipocloroso, che altamente battericida. È

da tenere presente che l'azione germicida del cloro è fortemente diminuita o del tutto annullata da

materiale organico o da un pH alcalino. Il cloro si scioglie in acqua (acqua di cloro), dove in piccola

parte si di sproporziona secondo l’equazione.

A sua volta l'acido ipocloroso è l'equilibrio con piccole quantità di anidride ipoclorosa e può anche

decomporsi in ossigeno e acido cloridrico.

La decomposizione in ossigeno e acido cloridrico è favorita del riscaldamento, ma anche a

temperatura ambiente la reazione avviene seppure lentamente, per cui con il tempo le soluzioni

acquose di cloro finiscono per contenere solo acido cloridrico. L'azione è battericida del cloro viene

anche sfruttata nella disinfezione delle acque destinate ad uso potabile. Il forte potere ossidante del

cloro fa si che esso sia un elemento assai reattivo sia con i metalli che con gli elementi non metalli

quell'idrogeno forma l'acido cloridrico e si conoscono anche vari acidi ossigenati della cloro.

L'acidità degli acidi ossigenati del cloro aumenta con l'aumentare del numero di atomi di ossigeno

(elettronegativo), che spostando la carica negativa sempre di più verso se stessi rendono l'atomo di

idrogeno più protonato. 219

Il potere ossidante degli acidi ossigenati del cloro non dipende dalla quantità di ossigeno in essi

presente; infatti il più forte ossidante risulta essere l'acido ipocloroso che è il più povero di

ossigeno.

In ambiente alcalino la di sproporzione del cloro porta alla formazione degli ipocloriti. Su questa

reazione si basa il metodo di preparazione industriale di questi ultimi.

C) l’ipoclorito di sproporziona a cloruro e clorato.

Se poi si opera caldo (50-70°

Il cloro che viene impiegato nella preparazione degli ipocloriti è prodotto industrialmente per

elettrolisi del cloruro di sodio, operando con celle elettrolitiche munite di anodo di grafite e catodo

di ferro.

Ipocloriti: sono i più importanti derivati inorganici del cloro ad azione è battericida. L'acido

ipocloroso è un acido debolissimo ed esiste solo in soluzione; i suoi sali alcalini in soluzione

acquosa sono idrolizzato secondo l'equazione

Ipoclorito di sodio (NaClO): è un agente ossidante di grande importanza pratica che viene

utilizzato largamente come disinfettante per uso esterno ed inoltre come sbiancante e deodorante.

L'ipoclorito di sodio commerciale è infatti una soluzione concentrata contenente dall'8 al 15% di

cloro attivo e addizionata di un eccesso di cloruro sodico, di carbonato sodico o di idrossido di

sodio. Per “ cloro attivo” di una ipoclorito si intende la quantità di cloro che esso sviluppa quando

viene acidificato con un acido forte e la quantità viene determinata per iodiometria) 220

la soluzione diluita che contiene lo 0,5% di cloruro attivo è detta varechina o candeggina, mentre le

soluzioni all’1-4% di cloro attivo, addizionata o meno di sorta, sono commerciate con il nome di

"estratto di varechina". Queste soluzioni fortemente alcaline non sono adatte all'uso farmaceutico

per essere messe a contatto dei tessuti umani; per questo scopo si è usata in passato la soluzione allo

0,5%, opportunamente neutralizzata con acido borico, che era detta "al liquido di Dakin”.

Attualmente si Usa la soluzione diluita di ipoclorito storico, una soluzione di Dakin modificata,

ottenuta diluendo opportunamente la soluzione di ipoclorito sodico al 4 6% e aggiungendo come

agenti della volante per abbassare l'alcalinità il bicarbonato di sodio. Questa soluzione è adatta

all'applicazione diretta dei tessuti umani. L'azione sbiancante germicida degli ipocloriti è dovuta

alla messa in libertà di ossigeno nascente e cloro nascente.

Cloro amine: sono composte solidi relativamente stabili che permettono la separazione di soluzioni

a titolo esatto di "cloro attivo". Rispetto agli ipocloriti sono molto meno irritante, hanno un'azione

più duratura e sono inattivate più lentamente dal materiale organico sottoposto a disinfezione. Le

principali cloro amine sono la cloro amina T, la dicloroamina T e l’halazone. Sono dette anche

clorofori o composti capaci di mettere in libertà cloro.

Come si preparano:

Le cloro amine sono in definitiva degli ipocloriti organici con azione disinfettante, detergente e

deodorante di ferite e piaghe infette. Sono usate nel trattamento di affezioni infiammatorie,

ipersecretive, ulcerose, setti che ed inoltre nelle medicazioni con impacchi o irrigazioni e nella

potabilizzazione delle acque. In soluzione acquosa cedono cloro secondo gli equilibri 221

poiché l'acido ipocloroso in ambiente acido si decompone, ne deriva che in ambiente acido

favorisce la decomposizione della cloramina, mentre l'ambiente basico o l'aggiunta di ipoclorito di

sodio, o di cloro in ambiente, agevola la formazione delle cloramine.

Acido cloridrico: è un gas a condizioni ambiente. Si prepara industrialmente per combustione

dell'idrogeno in ambiente di cloro, ambedue ottenuti per elettrolisi del cloruro di sodio con celle a

diaframma. Il prodotto tecnico, colorati in giallo delle impurezze di sali ferrici, è comunemente

detto acido muriatico.

È un acido molto solubile in acqua con l'ottenimento di soluzioni al 36% circa. Nella farmacopea è

riportato l'acido cloridrico diluito (alle 9,5-10,5% p/p) come attivatore fisiologico della pepsina.

Viene quindi incaricato per os negli stati di acloridria, ipocloridria, giarrea gastrogena e negli

avvelenamenti da alcali. La soluzione concentrata (33-38%) ha azione caustica e irritante e serve

solo per la preparazione della soluzione diluita. L'ingestione accidentale dell'acido cloridrico

concentrato provoca dolori violenti, muco schiumoso bianco o ematico, desquamazione della bocca

e soffocamento per i fumi irritanti. È necessario somministrare come antidoto idrossido di calcio o

latte di magnesia. Le ustioni della pelle vanno trattate con abbondanti lavaggi con acqua contenente

bicarbonato sodico o solfato di calcio.

iodio e derivati: un classico esempio di antiinfettivo locale inorganico è rappresentato dalla tintura

di iodio.

iodio: I (molecola biatomica) è un solido che cristallizza e che riscaldato sublima formando vapori

2

violetti; le sue soluzioni nei solventi organici sono violette (cloroformio, tetracloruro di caarbonio,

solfuro di carbonio), rosse (benzolo) o brune (etere etilico). Pur essendo il meno ossidante degli

alogeni, possiede una elevata reattività. Lo iodio, a differenza del cloro, è poco solubile in acqua ( 1

g in 3 l d'acqua a 20°C) e non subisce la reazione di di sproporzione in questo solvente ma avviene

in ambiente alcalino.

La solubilità dello iodio in acqua aumenta per aggiunta di ioduri alcalini; in presenza di soluzioni

concentrate di ioduri, lo iodio forma gli ioni polioduro, dei quali il più importante è l’anione

triioduro 222

in una natura si trova sotto forma di ioduro nelle acque del mare e come tale in alcune specie di

alghe, in alcuni crostacei e spugne che lo fissano selettivamente in quantità notevoli. Tuttavia la

maggior parte dello iodio commerciale proviene dai giacimenti del Nitro del Cile, cioè del nitrato di

sodio grezzo che contiene circa lo 0,15% di iodio. La preparazione dello iodio viene realizzata per

ossidazione degli ioduri (alghe) o per la riduzione degli iodati (nitro del Cile).

Lo iodio ottenuto con uno dei due metodi viene poi purificato per sublimazione.

Preparati a base di iodio: quelli riportati in farmacopea sono

la soluzione alcolica di iodio, meglio nota come tintura di iodio, è una soluzione idroalcolica di

iodio cui è stata aggiunta una opportuna quantità di ioduro di potassio che funge da solubilizzante

dello iodio e stabilizzante della soluzione. Lo iodio possiede azione germicida, fungicida, amebicida

e virulicida. Agisce probabilmente con un duplice meccanismo, iodurate e ossidante, interferendo

con gli enzimi e coagulando le proteine (le zone da trattare vanno perciò pulite da siero, muco,

+ 3-

sangue … ). Lo ioduro di potassio, bloccando lo iodio sottoforma di complesso K I , in attivo

come disinfettante, lo stabilizza in modo che non sia più soggetto ad essere ridotto ad acido

iodirdrico, prodotto irritante. 3

L'azione disinfettante della tintura è dovuta allo iodio libero presente e non al complesso KI ;

questo complesso in effetti esiste solo in soluzione ed è inattivo, ma all'atto dell'applicazione del

disinfettante, a causa dell'evaporazione del solvente, il complesso si dissocia mettendo in libertà lo

iodio che esercita la sua azione disinfettante. Si conoscono due tipi di tintura: quella al 7%, detta

tipo forte e attualmente denominata "soluzione alcolica di iodio" e quella al 2% detta di tipo mite o

"alcool iodato”. La prima risultano essere troppo irritante per la disinfezione della cute ed era

riservata pertanto una sola disinfezione degli oggetti mentre la seconda è quella che viene

223

comunemente utilizzato. Soluzioni sono alcoliche o solo acquose di iodio non sono adatte all'uso

pratico: nelle prime l'alcol volatilizza troppo rapidamente mentre le seconde si ha uno scarso potere

penetrante. Inoltre, oltre le due soluzioni viste si usano anche soluzioni gliceriche al 2% di iodio.

Iodofori: poiché la tintura di iodio risulta fortemente irritante, inoltre macchia la pelle ed i tessuti,

sono stati approntati preparati che non presentano tali inconvenienti. Alcuni iodofori portano lo

iodio veicolato su agenti tensioattivi cationici o non ionici. Questi complessi cedono iodio

lentamente, hanno un maggiore potere di penetrazione rispetto alla tintura, sono solubili in acqua in

ogni proporzione, non macchiano o si smacchiano per lavaggio con acqua, non producono

irrigazioni o fenomeni di sensibilizzazione, sono stati e si conservano a lungo. Posseggono un

ampio spettro di attività antimicrobica dovuta allo iodio disponibile, circa il 0,6 -1,6%.

Tra i tensioattivi non ionici si ricordi

Povidone - iodio: è il più importante degli iodofori; il complesso tra iodio e polivinilpirrolidone

può essere rappresentato con la formula generale:

contiene dal 9 al 12% di iodio disponibile ed è solubile in acqua. Si presenta come una polvere

giallo-bruna, che viene sciolto in acqua per preparare le soluzioni di opportuna concentrazione a

seconda dell'uso cui sono destinate: per la disinfezione della bocca e della faringe si usano soluzioni

allo 0,5-1%, per la mucosa della vagina soluzioni o gel allo 0,5-1%,, mentre la pelle liquidi o creme

allo 7,5-10%. Questo iodoforo uccide rapidamente batteri, funghi, virus, protozoi e muffe; viene

adoperato per la disinfezione di ferite, piaghe, lacerazioni, abrasioni, per preparare la pelle di

pazienti che devono essere operati e per la disinfezione di oggetti, persone e ambienti ospedalieri.

Inoltre la sua azione disinfettante dura dalle sei alle otto ore. 224

Acqua ossigenata: H O , è un liquido molto denso, leggermente azzurro

2 2

con p.f. -0,41°C e p.eb 152,2°C. Possiede una molecola non lineare

rappresentabile nello spazio.

Allo stato puro può decomporsi con esplosione e viene perciò usata

normalmente in soluzione acquosa. Tuttavia anche in soluzione acquosa

può decomporsi in acqua ed ossigeno

tale reazione catalizzata da impurezze, cause fisiche (luce, calore), cause chimiche (alcalinità del

vetro), tracce di metalli o loro sali (rame, ferro, cromo, mercurio, manganese ad esclusione

dell'alluminio) e della catalasi, enzima presente nei liquidi e nei tessuti animali. Le soluzioni

concentrate di acqua ossigenata si conservano in recipienti di politeni. L'acqua ossigenata è un

agente ossidante e deve la sua azione è battericida alla capacità di liberare l'ossigeno allo stato

= 1.77 V agisce secondo l’equazione

nascente. Il sistema ossidativo H O /H O con E

2 2 2 0

è capace di ossidare i Sali ferrosi in ferrici, gli ioduri a iodio, i solfuri a solfati, gli arseniti ad

arseniati. L’acqua ossigenata può però agire anche da riducente

tipici esempi di reazioni di riduzione e di ossidazione della ossigenata sono costituiti da una

riduzione dei permanganati a ioni manganese bivalenti ed all'ossigenazione degli ioduri a iodio e

queste reazioni vengono sfruttate per la determinazione quantitativa della ossigenata.

Sintesi: l'acqua ossigenata sotto forma di soluzione acquosa ha diversi impieghi, tutti fondati su

poteri ossidante. Serve per produrre il perborato usato come candeggina nei detersivi, viene

aggiunta ai dentifrici e al latte per conservarlo. È usata in chimica organica nella produzione di

perossidi e persali. Rispetto agli altri ossidanti, ha il vantaggio di non lasciare traccia della sua

presenza dato che nel processo di ossidazione riduce a acqua. Fino a qualche anno fa, veniva

225

prodotta per decomposizione idrolitica dell'acido persolforico o dei suoi Sali di potassio o di

ammonio. Si otteneva prima l’acido monopersolforico e quindi l’acqua ossigenata (processo

Pietsch). L’acido perossidi solforico (H S O ) veniva preparato sottoponendo ad idrolisi elettrolisi

2 2 8

una soluzione acquosa 10 M di H SO , operando a 5-10°C.

2 4

Si possono sottoporre all'idrolisi anche il perossido solfato potassico e di ammonio.

Oggi il metodo più usato è quello basato sui processi di autoossidazione a carico di opportuni

–etilantrachinolo

substrati organici, come il 2 o alcool isopropilico, che vengono ossidati a 2

etilantrachinone e acetone con produzione di acqua ossigenata e successivamente ripristinati per la

riduzione catalitica. Si opera in solventi organici inerti e l'acqua ossigenata prodotta viene estratta

con acqua contro corrente fino ad ottenere soluzioni acquose al 20% che vengono poi concentrate

nel vuoto con una ottenimento di acqua ossigenata al 50-90%.

Le forme farmaceutiche più comuni sono le

soluzioni acquose con i seguenti titoli. il titolo

di una soluzione acquosa di acqua ossigenata

può essere espresso in percentuale, cioè in

grammi di acqua ossigenata 100 g p/p o su 100

ml p/v di soluzione o come volumi di ossigeno, cioè litri di gas ossigeno a 0°C e 760 mmHg che

sono sviluppati da 1 kg di soluzione. Poiché 68,04 g di acqua ossigenata sviluppano 22,4 l di

ossigeno si deduce che una soluzione al 3% svilupperà 10 l di ossigeno. 226

Data di stabilità della ossigenata si è posto il problema della sua conservabilità e a tale scopo si usa

aggiungere alle soluzioni piccole quantità di acido solforico (0,5 g/litro) o di acido fosforico; inoltre

la soluzione va conservata in luogo freddo e in adatti recipienti.

L'acqua ossigenata agisce da rilucente di numerosi di ioni metallici che, trasformati in metalli,

agiscono da catalizzatori di decomposizione. Per evitare la decomposizione da parte dei metalli si

aggiungono sostanze stabilizzanti capaci di contrastare gli ioni metallici (pirofosfato sodico, acido

borico, EDTA, urea, alcool, … ). L'acqua ossigenata viene usata esternamente per la disinfezione di

ferite; la soluzione più usato a questo scopo è quello al 3% o a 10 volumi, la cui azione germicida è

dovuta allo sviluppo di ossigeno nascente favorito dall'enzima catalasi quando la ossigenata viene a

contatto con i tessuti da disinfettare. È attiva sugli esporre. Soluzioni al 3% vengono utilizzate

anche per la disinfezione della bocca (stomatiti). Soluzione più concentrata (30%) vengono

utilizzate per preparare quelli più diluite; sono più attive come disinfettanti ma sono molto irritanti,

caustiche e vescicanti. Le soluzioni a sé percento in miscela con ammoniaca servono per rendere i

capelli biondi.

acido borico, borace e perborati: l'acido borico o acido orto borico (H BO ) è una sostanza

3 3

cristallina bianca che per riscaldamento intorno a 100°C per dell'acqua trasformandosi in acido

al di sopra dei 150°C fornisce un poliacido, l’acido

metaborico (HBO ), mentre per riscaldamento

2 tetraborico.

borico è poco solubile in acqua fredda, ma

L’acido

molto di più in quella calda; è poco solubile in alcool

e molto in glicerina. È un acido molto debole che

non può essere titolato direttamente per via

alcalimetrica a causa dell’idrolisi dei suoi sali. Se

però si aggiunge glicerina alla soluzione esso può

essere titolato normalmente con alcali forte in

presenza di fenolftaleina come se fosse una acido

forte. Ciò è dovuto alla formazione di acido glicerinborico, un acido forte monobasico cui si

attribuisce una delle seguenti formule:

attualmente l’acido borico trova uso in soluzione al 3% come antisettico non irritante per il lavaggio

delle mucose e delle cavità; questa soluzione però non si mantiene sterile e quindi ne è stata

proposta l’abolizione. Acido borico in polvere viene aggiunto al talco (borotalco) al 5-20%. L’acido

borico per via interna è molto tossico già alla dose 5-10g per glia dulti; la dose mortale per blocco

renale è 10-20 gr per adulto, 3 g per neonati (morte per deficienza respiratoria). Anche per uso

227

esterno nelle polveri aspensorie è tossico (specie per i bambini) e può essere assorbito attraverso la

pelle malata o irritata. Per l’us oftalmico la soluzione al 3% è ipertonica; la soluzione isotonica con

il liquido lacrimale è quella al 2,2%. agli stessi scopi e con la stessa tossicità c’è il borace.

è il più importante persale ad azione antisettica. Si prepara per azione dell’acqua

Perborato sodico:

ossigenata sul borace in ambiente alcalino.

conservata a riparo dall’umidità; abbastanza stabile a temperature

è una sostanza sodica che va

ordinarie, si decompone svolgendo ossigeno quando viene riscaldata al di sopra di 60°C. le sue

le reazioni caratteristiche dell’acqua ossigenata (ossidazione ioduri,

soluzioni sono alcaline e danno

riduzione permanganato… ). La formula è

in soluzioni acquaose le reazioni di idrolisi sono le seguenti

il perborato viene usato per preparare prodotti impiegati per deodorare, decolorare e disinfettare; lo

si ritrova nei dentifrici e nei detersivi epr il bucato. Sciolto in acqua dà soluzioni che hanno le stesse

indicazioni con l’acqua ossigenrara. Viene usato anche per la disinfezione del cavo oro-faringeo.

Permanganato di potassio: è una sostanza cristallina di colore viola scuro con riflessi metallici

blu. È molto solubile in acqua fredda (1:16) e di più in acqua (1:3) fornendo soluzioni rosso viola.

Il permanganato è un energico ossidante in ambiente acido, meno in ambiente basico o neutro. 228

Trova applicazione per uso esterno e deve la sua azione disinfettante alla capacità di ossidare le

sostanze organiche.

È un disinfettante topico per uso esterno poiché è capace di ossidare le sostanze organiche. Le

impiegate per la disinfezione delle mani e dell’ambiente: soluzioni allo 0,05-

soluzioni al 5% sono

0,025% sono impiegate per irrigazioni dell’uretra o della vescica. Inoltre possiede anche azione

antiblenorragica. Soluzioni allo 0,02% sono utilizzate per la lavanda gastrica e come antidoto

nell’avvelenamento di barbiturici e di alcaloidi.

Proteinati dell’argento

Come antisettici delle vie nasali ed auricolari si usano soluzioni di proteinato d’argento al 0,5-4%.

In tali soluzioni l’argento è presente in forma colloidale. Si –

presenta come una povere giallo

bruna, solubile in acqua, che contiene argento nella % dal 4 70 %. Le sue soluzioni hanno assunto

varie denominazioni; protargolo, albuminato d’argento, argirolo, argiroefedrina… le soluzioni di

proteinato d’argento devono essere preparate di fresco e vanno conservate in recipienti scuri al

riparo della luce. Il proteintao d’argento è un energico antisettico; le soluzioni allo 0,5-1% vengono

comunemente usate per instillazioni nasali, come profilattico ella gonorrea. L’azione microbicida

dell’argento è stata in passato utilizzata nella potabilizzazione delle acque. La preparazione di questi

si realizza per riduzione di sali di argento sciolti in un eccesso di proteina denaturata. Si porta

quindi a secco ottenendo una polvere la cui efficacia dipende dalla quantità di argento ionizzabile.

Quando però si forma un eccesso di ioni Ag+ allora le soluzioni diventano irritanti e corrosive. Per

evitare ciò si aggiunge uno stabilizzante come l’EDTA calcico sodico. Anche il nitrato di argento

esplica azione antisettica, ma oltre ad essere altamente microbicida presenta effetto caustico e d

irritante. Non può essere usato su vaste zone della pelle a causa della suaz azione denaturante a

carico delle proteine, alla quale però segue un azione antisettica dovuta alla messa in libertà lenta e

+

graduale di ioni Ag che erano rimasti bloccati sottoforma di combinazione con le proteine tissutali.

Per questo motivo al nitrato di argento si preferiscono i proteinati. È limitato all’impiego in

oculistica (collirio al 1%) e come caustico, sottoforma di cannelli o pietra infernale, per cauterizzare

le ferite e per le bruciature dei porri.

Ittiolo: nella FU è riportato il solfoittiolato di ammonio, un composto che si ottiene per

ammoniaca del prodotto di solfonazione con acido solforico dell’olio rosso –

neutralizzazione con

bruno, ricco in tiofene, che si ottiene in proporzione del 10-20% per distillazione di alcune scisti

bituminose. È stato dato il nome ittiolo per via dell’odore che ricorda quello degli oli di pesce, ha

una azione antisettica e disinfettante quando viene applicato localmente sulla pelle e sulle mucose.

Manifesta anche concomitante azione vasocostrittrice ed antiinfiammatoria, però il suo uso

prolungato può produrre irritazioni. È usato in pomate (0.05-1%) associato a belladonna ed in ovuli.

Antidoti nell'avvelenamento da metalli pesanti 229

l'intossicazione da metalli pesanti è dovuta al fatto che essi combinandosi con proteine ed enzimi,

bloccano alcuni gruppi reattivi che sono essenziali per le normali funzioni fisiologiche. L'antidoto,

agendo competitivamente, si combina con questi metalli sequestrandoli e restituendo così alle loro

normali funzioni i gruppi bloccati. Pertanto si antidoti nell'avvelenamento da metalli pesanti sono

degli agenti sequestrante o chelanti che legano il metallo complessandolo in forma idrosolubile

facilmente eliminabile. È ovvio che tali antidoti sono a loro volta tossici in quanto capaci di legarsi

le metalli presenti in piccole quantità nell'organismo sottraendoli in tal modo alle loro importanti

funzioni. Tra gli antidoti nell'avvelenamento da metalli pesanti sono importanti il dimercaprolo

(BAL) e il sale misto di calcio e sodio EDTA (acido etildiaminotetracetico).

Dimercaprolo: o 2,3, dimercaptopropanolo liquido

dell'odore come l'aglio che va conservato al di sotto dei

5°C in recipienti chiusi e protetti dalla luce. Lo si

prepara a partire dall'alcool allilico per addizione del

bromo e trattamento del 2,3 dibromopropanolo

intermedio con solfidrato di sodio sotto pressione

si usa esclusivamente per via intramuscolare in una soluzioni al 5-10% in olio vegetale con aggiunta

di benzoato di benzile. È particolarmente usato nel trattamento dell'avvelenamento da mercurio e

arsenico; risulta meno efficace in quelli da oro, tellurio, tallio e bismuto e controindicato nel

piombo. Esso rimuove il metallo legato il gruppi sulfidrici delle proteine.

sodio calcico): è il chelato calcico biidrato del sale bisodico dell’acido

Sodio calcio edetato (EDTA

etilendiaminotetraectico. Agendo con i metalli pesanti, il caso viene sostituito con il metallo

intossicante. È particolarmente efficace nel trattamento dell'avvelenamento da piombo, sul quale

non ha effetto il BAL.

Antinfettivi topici organici: sono molto più numerosi di quelli di natura inorganica ed hanno

un'attività germicida molto più ampia.

Alcoli 230

numero di composti contenenti una o più funzioni alcoliche sia della serie alifatica che di

quell'aromatica hanno trovato utilizzazione pratica come antisettici e disinfettanti. Gli alcoli hanno

mostrato attività battericida e fungicida ma si dimostrano inattivi contro le spore. Il più noto e

diffuso degli alcoli ad attività antisettica è l'alcol etilico, che trova utilizzazione per via interna

come alimento. Al contrario dell'alcol etilico, il metanolo possiede scarsa attività microbicida da

per via esterna ed elevata tossicità per via interna, in quanto si accumula nell'organismo essendo

metabolizzato ed eliminato lentamente.

Alcol etilico: o etanolo, viene usato allo stato puro o sotto forma di bevanda alcolica. È un liquido

incolore, di sapore bruciante che viene prodotto per lo più per distillazione frazionata del liquido di

fermentazione di taluni zuccheri o di materiali zuccherini previamente saccarificati, utilizzando

come microorganismi i lieviti o i saccaromiceti. Gli zuccheri che possono subire direttamente la

fermentazione alcolica sono il d (+) glucosio, d(-) fruttosio ed il d (+) mannosio fra i monosi, il

saccarosio e il maltosio tra i diolosidi. Come materiale di partenza per la fermentazione alcolica si

possono usare prodotti che contengono tali zuccheri, ovvero materiali e sottoposti all'idrolisi

(saccarificazione) possono fornire i suddetti zuccheri (cereali, patate). La saccarificazione può

essere realizzata per via chimica con acidi o per via microbiologica, utilizzando la diastasi (enzima

capace di idrolizzare l'amido) che si forma quando si fa germogliare parzialmente l'orzo. La

fermentazione alcolica viene condotta in adatti fermentatori operando 28°C e dura circa 48 ore. In

questo periodo di tempo, circa il 95% dello zucchero presente viene trasformato in un alcol etilico

che resta del liquido di fermentazione mentre si sviluppa anidride carbonica, che si allontana dalla

massa e può essere recuperata. La reazione di trasformazione dello zucchero in alcol è la seguente

il processo fermenta attivo a partire dal glucosio avviene attraverso una serie di tappe che vanno su

il nome di scherma di Embden Meyerhof. Queste tappe portano alla conversione del glucosio in

acido piruvico (sono le 10 tappe della glicolisi). L'acido piruvico viene decarbossilato con

formazione dell'aldeide acetica e sviluppo di anidride carbonica. L'enzima che catalizza questa

reazione è la carbossilasi, il cui coenzima è l'estere pirofosforico della tiamina o vitamina B1.

Questa viene ridotta ad alcol etilico grazie alla alcol deidrogenasi.

Accanto all'alcol etilico si formano durante la fermentazione varie altre sostanze: glicerina, alcoli

231

superiori(isobutilico, amilico), aldeidi (acetica, glicerina) e acidi (acetico e succinico). Il liquido

proveniente dalla fermentazione alcolica contiene alcol etilico nella percentuale del 15% e per

successiva distillazione con colonne di rettifica si ottiene l'alcol 95° commerciale. L'alcol etilico si

può anche preparare per sintesi a partire dall’etilene, ricavata dal craking dei petroli, sia per

idratazione diretta in presenza di adatti i catalizzatori (Al O ) sia per la idratazione in diretta con

2 3

acido solforico concentrato.

Nel secondo caso si riformano il solfato acido di etile e il solfato neutro di etile, che per idrolisi

forniscono alcol etilico in acido solforico. Come sottoprodotto si può ottenere anche l’etere etilico.

Tre sono le qualità più comuni di alcol etilico che si trovano in commercio: l'alcol assoluto, l'alcol

di 95° o alcol rettificato e l'alcol denaturato. L'alcol assoluto è inattivo anche sulle forme vegetali e

non va usato pertanto come disinfettante. La azione disinfettante dell'alcol etilico è attribuibile

all'azione denaturante che esso esercita su materiale proteico; manifesta però azione irritante dovuta

al suo potere disidratante ed in definitiva nonna è un buon disinfettante anche se viene largamente

usato nella pratica comune per la disinfezione di altre azioni e di piccole ferite. Per via interna, a

differenza del metanolo, l'alcol etilico è una sostanza troppo tossica e cioè dovuta dal fatto che

viene rapidamente e pressoché completamente ossidato nell'organismo ad acqua ed anidride

carbonica.

Per combattere l'alcolismo, si utilizzano alcuni composti la cui scoperta è stata casuale. L'azione

terapeutica di dissociazione dell'alcol esercitato da tali composti consiste nel blocco enzimatico del

metabolismo ossidativo dell'alcol etilico che, invece di completarsi fino alla formazione di acqua ed

anidride carbonica, si arresta a livello del acetaldeide.

La aldeide acetica in tal modo si accumula nel sangue provocando

effetti tossici notevoli che comprendono un'intensa vasodilatazione

periferica, tachicardia, tachipnea, nausea, vomito, ipotensione,

pallore che possono mettere in serio pericolo la vita del paziente. I

dissuefacenti dell'alcol sono farmaci da prendere sotto stretto

controllo medico e sono il disulfiram o antabuse

232

(tetraetiltiuramdisodico).

Aldeidi e derivati

la formaldeide è l'unica delle aldeidi che ha trovato la sua utilizzazione pratica come disinfettante,

sia come tale che in forma combinata. La aldeide formica (CH O) è un gas con odore pungente. Al

2

grande tendenze polimerizzare formando polimeri ciclici e lineari questi a loro volta tendono a

depolimerizzare inadatte condizioni e costituiscono pertanto una sorgente di formaldeide. La

formaldeide è molto solubile in acqua dove esiste in forma idrata

(glicol metilenico).

La formalina (formolo) è una soluzione di aldeide formica in acqua

al 37-40%, addizionata di alcol metilico come stabilizzante per

evitare la polimerizzazione dell'aldeide e la conseguente

formazione del precipitato. La aldeide formica si ottiene industrialmente per ossidazione

(deidrogenazione catalitica) dell'alcol metilico. Si opera in torri di alluminio con serpentine di rame

attraverso le quali si fanno passare l'aria di vapori di alcol metilico, quest'ultimo ottenuto a partire

da ossido di carbonio e idrogeno con opportuni catalizzatori operando ad alte temperature e

pressioni secondo un processo Natta o quello Casale.

Dei polimeri ciclici della formaldeide il più conosciuto è il triossano, un trimero che si forma per la

polimerizzazione quando si distillano soluzioni di formaldeide di concentrazione superiore al 50%

in presenza del 2% di acido solforico.

Il triossano è un solido cristallino solubile in acqua,

che depolimerizza il riscaldamento sopra i 200°C. I

polimeri lineari della formaldeide si ottengono per

concentrazione nel vuoto di soluzioni acquose di

formaldeide; si riformano miscele di polimeri

rappresentabili con l'equazione generale

le miscele con n < 100 sono dette poliossimetilenglicoli, quelle con n > 100 poliossimetileni. La

formaldeide trova largo uso come disinfettante; allo stato gassoso (ottenuta per riscaldamento della

formalina) viene impiegata per la reazione degli ambienti. La formaldeide possiede azione

microbicida superiore a quella del fenolo e dell'acqua ossigenata. L'azione è battericida è dovuta

alla sua grande reattività chimica, per cui reagisce facilmente con i gruppi aminici, alcolici ed è in

genere con gruppi contenti idrogeni attivi. È attiva sugli esporre. 233

La para formaldeide è una miscela di poliossimetilenglicoli con n che varia tra 8 e 100. Viene

utilizzato nella disinfezione degli ambienti entra in combinazione con gli zuccheri è presente nelle

pastiglie usate per la disinfezione del cavo oro-faringeo.

Metenamina: è uno dei più noti prodotti di condensazione della formaldeide e deve la sua attività

alla capacità di mettere in libertà l'aldeide formica allo stato nascente e quindi è un pro farmaco che

viene assunto per via orale ed agisce a livello delle vie urinarie è l'unico dei derivati della

formaldeide ad azione antinfettiva che viene assunto per via interna. Viene preparata per ione

dell'ammoniaca o di sali ammonici sulla formaldeide. Trattandosi infatti con ammoniaca in eccesso

in una soluzione di formaldeide ed evaporando si ottiene la metenamina

l'insieme delle reazioni, attraverso la formazione di

interventi di metilenamina, trimetilentriamina e 1,3,5

triossimetileseidrotriazina simmetrica si può riassumere

Per azione degli acidi, la metenamina si idrolizzano

fornendo i prodotti di partenza ed esercitando così l'attività

antisettica dovuta alla messa in libertà di formaldeide. Si

nutrono molte perplessità sull'azione di questo farmaco in

quanto, oltre a subire una prima decomposizione in

ambiente gastrico, la sua azione sarebbe valida solo in

presenza di un leader

piuttosto acide. Questo

farmaco è un derivato

dell’adamantano, nucleo che deriva dall’unione di tre anelli

cicloesanici nella conformazione a seggiola, in cui i 4 gruppi

metilenici sono sostituiti da N. Viene assunta per via orale in associazione con sostanze capaci di

rendere acide le urine. Anidrometilencitrato di esametilentetramina o elmitolo: si ottiene per

azione della formaldeide e dell'acido cloridrico gassoso sull'acido Citrico.

Acidi e derivati Acido sorbico: o 2,4 esadienoico, prende il nome dalla sua presenza

sotto forma di lattone nel Sorbus aucuparia.

Si trova in commercio come forma trans, trans e si prepara dalle aldeide

crotonica. Viene usato come fungistatico. 234

Acido undecilenico: è presente nel sudore come agente antimicotico fisiologico. Si presenta come

unità di dopo come massa cristallina gialla insolubile in acqua. Viene usato topicamente, come tale

(concentrazione 2-15%) o come sali di zinco, in associazione con altri antimicotici per combattere

le infezioni fungine.

Prodotti nipaginici

molto importanti come conservante per uso farmaceutico sono gli esteri dell'acido p

idrossibenzoico, noti come prodotti nipaginici. Dei vari esteri conosciuti i più usati nella pratica non

è solo di esteri metilico o propilico. Con l'aumentare della catena alchilica dell'alcol esterificante

diminuisce nei prodotti nipaginici la solubilità in acqua e aumenta quella in grassi, aumenta inoltre

l'attività antisettica ma tale aumento è accompagnato da un incremento della tossicità relativa. È da

tenere in conto che sono pochissimo tossici tanto da essere consigliati come conservanti alimentari e

farmaceutici senza alcuna riserva.

Fenoli

l'attività disinfettante dei fenoli aumenta con l'introduzione nella loro molecola di uno o più atomi di

cloro (l'attività degli isomeri para è maggiore di quelli orto); aumenta inoltre con l'introduzione di

gruppi alchilici, cresce con l'allungamento della catena alifatica ed è maggiore per le catene lineari

rispetto a quelle ramificate. Di tutti i composti di questa serie il più tossico è il fenolo. Sembra che

l'attività antimicrobica dei fenoli sia da collegare alla capacità che essi hanno di associarsi con i

lipidi cellulari, provocando un'alterazione della permeabilità cellulare. L'attività quindi aumenta con

l'aumentare dei coefficienti di ripartizione olio-acqua ed è maggiore nei composti più lipofili.

Fenoli ed alchilfenoli: i composti di questo gruppo sono il fenolo, la resorcina, il timolo ed il

carvacrolo 235

Il fenolo viene prodotto industrialmente per distillazione frazionata del catrame di carbon fossile

dal benzene o dal toluene. La solfonazione del benzene porta all’acido

oppure per sintesi a partire

benzensolfonico che per fusione alcalina fornisce fenolo. La clorurazione del benzene fornisce cloro

benzene che per idrolisi con alcali diluiti da il fenolo. Per alchilazione secondo Friedel Craft del

benzene con propilene si ottiene il cumere, che per ossidazione e successiva idrolisi acida fornisce

acetone e fenolo. Dal toluene per ossidazione si ottiene il benzoato di fenile dal quale per idrolisi si

ottiene il fenolo e l’acido benzoico.

Il fenolo presenta un'elevata tossicità; piccole quantità se ingerite che provocano nausea, vomito,

collasso cardiovascolare, paralisi, convulsioni e coma. La dose mortale si aggira sui 15 gr ma si

sono avuti casi mortali per paralisi respiratoria o arresto cardiaco anche per ingestione di 1-2 gr. Le

236

soluzioni acquose di fenolo allo 0,2-1% posseggono azione batteriostatica; per concentrazioni

superiori si ha la azione battericida. Il fenolo presenta odore sgradevole, ha azione caustica e

necrotica sebbene per profondità. Come disinfettante e praticamente in disuso, in veicolo glicerico,

oleoso o alcolico è meno tossico in acqua.

Cresolo: è una miscela di i fenomeni orto, meta e para con piccole quantità di fenolo. Il prodotto

FU deve contenere non meno del 50% dell'isomero meta e il quantitativo di fenolo non deve cedere

del 5%. Sono inattivi sul virus e spore che in soluzione di 1-5% servono per la disinfezione degli

oggetti inanimati.

Resorcina: è un fenolo bivalente molto solubile in acqua. Trova uso come antiinfettivo e

fungistatico nelle affezioni cutanee.

timolo: è il 2 isopropril 5 metilfenolo e è contenuto in vari oli essenziali. Viene usato per

applicazioni topiche (unguenti, soluzioni, polveri aspersorie), ha le concentrazioni dell’1-2%.

Clorofenoli da raddoppiamento molecolare: sono prodotti di raddoppiamento molecolare di

clorofenoli ottenuti per inserzione di un CH o di un atomo di S tra due molecole. I più importanti

2

l’esaclorofene

sono e il diclorofene.

Esaclorofene: si ottiene per condensazione del 2,4,5 triclorofenolo con formaldeide in presenza di

acido solforico come agente disidratante.

Il 2,4,5 triclorofenolo materiale di partenza viene preparato per la

idrolisi parziale del 1,2,4,5 tetraclorobenzenc con idrossido di

sodio, a 160°C in soluzione metabolica. Poiché si opera con un

eccesso di idrossido di sodio, accanto al 2,4,5 triclorofenolo si

forma un suo prodotto di condensazione, la 2,3,7,8

tetraclorodibenzodiossina o diossina.

Questa sostanza, dimostratasi

estremamente tossica, è presente come

impurezza in tutti i prodotti che traggono

origine dal ,4,5 triclorofenolo. Ha

provocato il disastro ecologico di Seveso

ed è una sostanza particolarmente

pericolosa in quanto è estremamente

stabile, non viene pertanto trasformata

dagli agenti atmosferici ne biodegradata dai bioriduttori e conserva intatta la sua tossicità nel tempo.

Il suo effetto cessa solo a seguito della dispersione nell'ambiente (diluizione naturale).

L’esaclorofene è antiinfettivo per uso esterno sotto forma di soluzioni, saponi e spary deodoranti; si

è infatti rivelato particolarmente attivo diversi microrganismi che costituiscono la flora batterica

237

della pelle e provocano la decomposizione del sudore. 238

Espettoranti e mucolitici

Tra i fenoli si ritrovano anche alcuni farmaci espettoranti usati, insieme ai farmaci mucolitici, per curare

alcuni tipi di tosse. I farmaci espettoranti sono farmaci capaci di stimolare l’eliminazione delle secrezioni

dall’albero respiratorio al fine di facilitarne l’espettorazione. Si possono suddividere in espettoranti

secremotori o stimolanti ed espettoranti secreto litici o sedativi.

Espettoranti secreto motori: agiscono stimolando i meccanismi che sono deputati alla rimozione delle

secrezioni dell’albero respiratorio. Essi presentano una azione stimolante diretta sulla mucosa bronchiale e

contemporaneamente svolgono in loco un’azione disinfettante, balsamica e deodorante. Appartengono a

questo gruppo gli espettoranti stimolanti a struttura fenolica e gli espettoranti balsami o oli terpenici.

Derivati fenolici Il guaiacolo ( o-metossifenolo) che si ottiene per via sintetica è un solido basso fondente

costituito da masse cristalline dure, incolori, che vanno conservate in recipienti chiusi ed

al riparo dalla luce poiché tendono ad ingiallire. Il guaiacolo che si ottiene per

rettificazione del creosoto è un liquido che contiene come impurezze piccole quantità di

cresoli e altri prodotti di natura fenolica. Il guaiacolo si può preparare secondo la sintesi

ottenuta dall’ o- cloro fenolo o dall’cido 2,4

dalla pirocatechina, a sua volta

fenoldisolfonico. Si può preparare anche a partire dall’o-nitrofenolo.

Il guaiacolo attualmente è in disuso, mentre trovano sempre più vasta applicazione i suoi derivati esterei,

eterei e funzionali.

Recentemente è stato introdotto nella pratica terapeutica il

estere guaiacolico dell’acido acetilsalicilico.

guacetisalo,

Questo medicamento in un una sola molecola due ben noti

medicamenti come il guaiacolo e l’aspirina. Possiede pertanto

proprietà antinfiammatorie, antipiretiche e analgesiche

unitamente ad una attività balsamica, utili nel trattamento di malattie infiammatorie e catarrali dell’apparato

respiratorio accompagnate da dolori e febbre. Il guacetisalo e tutti gli esteri del guaiacolo forniscono per

239

idrolisi enzimatica guaiacolo, cui si deve l’azione farmacologica. Si comportano pertanto da pro-farmaci o

forme latenti.

Per solfonazione del guaiacolo a 70-80°C si ottiene una miscela di acido 3

metossi 4 idrossibenzensolfonico e di acido 3 idrossi 4 metossibenzensolfonico,

che sotto forma di sali potassici costituiscono il solfoguaiacolato di potassio.

Oli essenziali e resine: gli oli essenziali sono oli volatili che si ottengono per

distillazione in corrente di vapore di alcune parti di piante (foglie fresche,

ramoscelli). Le resine sono costituite da essudati di piante formatisi spontaneamente o ottenuti per incisione

della corteccia. Inizialmente sono liquidi trasparenti, che poi si resinificano all’aria trasformandosi in masse

vitree o granulose, dure o friabili a seconda delle condizioni ambientali.

 terpineolo: derivato del p- mentano (1 metil 4

isopropilcicloesano) che viene usato come espettorante

balsamico (sciroppi, inalazione, supposte, iniezioni in

veicolo oleoso).

Eucaliptolo: liquido incolore con odore canforaceo, è

contenuto, per circa il 70%, l’eucaliptolo o cineono, terpene biciclico (trattato tra gli antielmintici) la cui

struttura presenta strette analogie con la canfora, analettico respiratorio.

Espettoranti secreto litici

i farmaci espettoranti secreto litici o fluidificanti provocano la fluidificazione del muso in modo che possa

essere così facilmente rimosso ed espulso dai colpi di tosse. Appartengono a questo gruppo alcuni emetici

(ipecacuana e apomorfina), che sostanze demulcenti (droghe mucillaginose come la radice di altea il tallo di

lichene islandico) e i farmaci mucolitici, che favoriscono l’espulsione del muco formatasi per agire come

demulcente delle superfici infiammate. I veri e propri farmaci secreto litici sono in verità i composti ad

azione mucolitica. Sono dei farmaci con azione mucolitica, ci sono alcuni composti inorganici come i Sali di

ammonio, ioduri, solfato di rame etc., ed altri derivati tensioattivi. Tra i mucolitici ci sono alcuni derivati

tiolici e alcuni bromoderivati.

N acetilcisteina: presente nel Fluimucil è largamente usata nella terapia inalante in

associazione con antibiotici e broncodilatatori. Poiché l’acetilazione della cisteina porta

alla formazione del diacetilderivato, la N acetilcisteina si prepara a partire dalla cistina,

che viene prima acetilata e quindi ridotto a monoacetilcisteina. 240

Il blocco della funzione tiolica fornisce prodotti privi di

attività mucolitica. Ciò porta a ritenere che la N

acetilcisteina agisca a livello delle mucoproteine

sostituendosi all’altezza dei ponti disolfurici. Tale reazione

avviene in presenza di ossigeno molecolare.

Sembra in realtà che l’acetilcisteina venga in vivo

metabolizzata a cisteina molto attiva, il cui uso come tale

nei preparati ad azione mucolitica è sconsigliato a causa dalla sua instabilità.

Mecisteina (estere metilico della cisteina cloridrato) è attiva quanto la

acetilcisteina alla quale viene preferita nella somministrazione per via

intramuscolare e per via rettale. – –

La bromesina è il cloriidrato di N- metil N cicloesil (2- amino 3,5 -

dibromobenzil) amina. Si prepara a partire dall’o- nitrobenzilalcool, che

viene trasformati nel corrispondente bromuro. Questo reagisce con la N- metilcicloesilamina per dare un

prodotto intermedio dal quale per riduzione e successiva bromurazione si perviene alla bromesina base.

La bromesina è usata per via orale (compresse da 4 mg) e per via parenterale (soluzione 4mg/2ml) oltre che

per nebulizzazione. Viene associata ad

antibiotici, sulfamidici ed altri anti settici,

inoltre ad antipiretici ed antitussivi. 241

Tensioattivi ad azione antiinfettiva

Le sostanze capaci di abbassare la tensione superficiale dell’acqua e di influenzare le proprietà chimico –

– –

fisiche delle soluzioni acquose alle interfacce liquido gas (tensione superficiale - liquido liquido e liquido

– solido (tensioni interfacciali) sono detti tensioattivi. Un tensioattivo è un compost organicp caratterizzato

Quest’ultimo, dato che per lo

dalla presenza nella sua molecola di due gruppi, uno idrofobo d uno idrofilo.

più i tensioattivo si usano in soluzione acquosa, costituisce il gruppo solubilizzante. La parte idrofoba della

molecola è rappresentata da una catena idrocarbonica alchilica, arilalchilica o arilossialchilica, con una

lunghezza media da 10 a 20 atomi di carbonio; la parte idrofila solubilizzante è di varia natura e permette di

distinguere i tensioattivi anionici, cationici, anfoliti e non ionici. La capacità dei tensioattivi di agire come

emulsionanti è dovuta alla combinazione di carattere polare ed apolare insita nella loro struttura molecolare.

acqua il tensioattivo si dispone all’interfaccia tra i due liquidi con l’estremità polare

In una miscela olio -

sciolta nell’acqua e la parte idrocarbonica sciolta nell’olio. detergenti nell’industria

I tensioattivi trovano varie utilizzazioni pratiche. Sono usati come bagnanti e

tessile; sono i principali costituenti dei detersivi domestici; come agenti emulsionanti in campo alimentare,

cosmetologico e farmaceutico; sono utilizzati come emulsionanti in insetticidi ed erbicidi, etc. La loro

capacità di abbassare la tensione superficiale si traduce anche in una efficace azione antibatterica; alcuni di

essi sono impiegati come antisettici per uso topico. Questa attività è dovuta alla disintegrazione della

membrana citoplasmatica dei batteri. C’è una stretta correlazione tra attivitàantimicrobica e potere

detergente, in ogni caso quest’ultimo non èl’unico fattore determinante. Essi sono maggiormente specifici

per i germi gram-positivi e meno per i gram- negativi, e si ha perdita di efficacia in caso di materiale

organico sieroso e di pus.

Tensioattivi anionici: composti la cui parte idrofila solubilizzante costituita da un gruppo polare, che in

soluzione acquosa è carica negativamente in acqua. I gruppi anionici più importanti sono in ordine di potere

solubilizzante il solforico, il solfonico e quello carbossilico. I saponi, che si ottengono industrialmente

accanto alla glicerina per saponificazione con

alcali dei grassi e degli oli naturali, costituiscono

un gruppo di tensioattivi anionici formati dai sali

sodici o potassici di miscele di acidi grassi

superiori. 242


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DETTAGLI
Corso di laurea: Corso di laurea magistrale in farmacia (corso di laurea di 5 anni - a ciclo unico)
SSD:
A.A.: 2018-2019

I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher ciuffo9226 di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di Chimica farmaceutica e tossicologia 1 e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università La Sapienza - Uniroma1 o del prof Silvestri Romano.

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