Chimica farmaceutica e tossicologia II

TERAPIE

Il trattamento raccomandato e promulgato dall’OMS:

- 2 mesi (fase intensiva) INH, RIF, pirazinamide ed etambutolo

- 4 mesi (fase di mantenimento) INH e RIF

lo scopo di queste terapie combinate è inizialmente per quanto riguarda la riduzione

nei riguardi della resistenza alla streptomicina, e poi quella di favorire un’azione

concertata dei vari farmaci nei confronti delle diverse popolazioni di M.tubercolosis.

L’isoniazide, etionamide,

protionamide sono utilizzate

nella tubercolosi e derivati della

nicotinamide, di cui mantengono

l’anello piperazinico. La

differenza sta anche nel fatto che

ovviamente sono stati inseriti nei

vari composti dei sostituenti, da

notare che in questi derivati della

nicotinamide e dell’isoniazide

possiamo notare negli ultimi due che sono stati effettuati degli interventi per quanto

riguarda un gruppo tioamide. 128

Isoniazide

Scoperta attraverso la strategia chiamata sintesi razionale (intermedio), al pari

dell’etionamide e della protionamide è un profarmaco.

L’isoniazide essendo un profarmaco,

deve essere attivata, attraverso questo

sistema che determina la formazione di

un radicale su cui agisce il NADH a

formare l’ultima molecola. Il

meccanismo è quello di inibire la sintesi

dell’acido micolico, un componente

essenziale della parete cellulare, uccide i batteri in rapida crescita e svolge un ruolo

chiave nell’eradicare le popolazioni in replica.

La resistenza è dovuta principalmente a una mutazione degli enzimi di attivazione

(KatG) e del bersaglio molecolare (InhA) e dà resistenza crociata con l’etionamide e

protionamide.

Relazione struttura-attività

Metabolismo dell’isoniazide. L’isoniazide viene metabolizzata in un primo

momento con un’ossidazione.

Pirazinamide

Insieme alla RIF ha contribuito alla riduzione dei tempi della terapia da

12 mesi agli attuali 6.

È un profarmaco che richiede l’attivazione da parte di una pirazinamidasi

(PZasi) per dare la specie attiva acido pirazinoico. 129

Meccanismo: presumibilmente agisce come inibitore della forza motrice protonica

ma solo in condizioni acide, nelle quali l’anione pirazinoico funziona come

trasportatore di protoni dall’esterno della membrana nello spazio intracellulare

(citoplasma) del micobatterio. Nello specifico, il gruppo COOH a pH 7,4 del

citoplasma è deprotonato con acidificazione dell’ambiente e conseguente

inattivazione e malfunzionamento delle pompe di membrana essenziali per la vita

del batterio che, trovandosi senza nutrimento, muore. L’azione si manifesta solo nei

primi 2 mesi di trattamento.

Resistenza: mutazioni nella Pzasi portano a perdita dell’attività.

RIFAMICINE (ANSAMICINE) Il nome ansamicine deriva dalla caratteristica forma

ad “ansa” che è assunta dal sistema triciclico

nafto[2,1- b]furanico in seguito alla formazione dei

legami etereo e ammidico delle sue estremità.

La rifampicina è la principale responsabile della

riduzione della durata del trattamento da 12 a 6 mesi.

Le molecole scoperte dopo la RIF hanno vantaggi

quali un’emivita più lunga, una < riduzione delle

attività̀

interazioni farmaco-farmaco e nei confronti di

ceppi resistenti alla RIF Meccanismo: sono potenti inibitori

della RNA polimerasi (RNAP) DNA-

dipendente legandosi al sito allosterico

dell’enzima. Le interazioni tra RIF e

proteina sono state chiarite dalla

struttura ad alta risoluzione del

complesso enzima-inibitore dove è

visibile che RIF si lega in una tasca della subunità β all’interno del canale dell’RNA

che, in questo modo, vede bloccato il suo processo di elongazione.

Resistenza: si verifica frequentemente ed è dovuta a mutazioni nella regione del

legame con la subunità β della RNAP [da notare che la mutazione di un singolo AA

porta a un elevato livello di resistenza (es. mutazioni di Ser450 e His445)].

FLUOROCHINOLONI I chinoloni di II generazione (se fluorochinoloni di I )

ofloxacina e III (II) (S)-levofloxacina sono

leggermente - attivi della RIF e della INH. Quelli di IV

(III) moxifloxacina e gatifloxacina sono inibitori +

potenti della DNA girasi vs quelli di II e mostrano

una migliore attività di sterilizzazione vs M.

tubercolosis persistente e RIF-resistente. 130

SAR antimicobatterici: N1 t-Bu> cPro> 2,4-FC H >Et/cBu>i-Pro; C7 piperidina oppure

6 5

pirrolidina; C8 dipende dalla natura di N1: se cPro OCH >Br>Cl>F>H>OC H >N>CF

3 2 5 3

L’etambutolo: Farmaco gemello identico che previene l’insorgere della resistenza ad

altri agenti nella terapia combinata inibendo

l’arabinosiltransferasi, un enzima coinvolto

nell’assemblaggio della parete cellulare. L’isomero (S,S)

è tra 200 e 500 volte più attivo dell’(R,R) e 20 volte vs la

forma meso (R,S).

La cicloserina: Agisce come analogo della D- alanina

legando il sito catalitico della D-alanina racemasi, un

enzima essenziale per la sintesi batterica. L’uso è

limitato a causa dell’attività debole e della tossicità.

L’acido p-aminosalicilico: È utilizzato nel trattamento

della MDR-TB quando la suscettibilità all’agente è nota

o prevista

La clofazimina: Inibisce la proliferazione batterica

legandosi alle basi guaniniche del DNA batterico

Il tioacetazone: Ha debole attività ma è utile nel prevenire la resistenza ai farmaci

più potenti. Molto usato in alcuni paesi africani perché a buon mercato ma l’uso sta

scemando in quanto può causare reazioni cutanee in pazienti sieropositivi.

Bedaquilina Approvato nel dicembre 2012 dopo ~ 40 anni dal precedente

antitubercolare a struttura originale

Progettato considerando il fatto che il nucleo chinolinico è uno

scaffold privilegiato in quanto è presente in varie molecole dotate

di attività biologica

Meccanismo: agisce inibendo l’ATP sintetasi micobatterica, un

enzima essenziale nella produzione di energia del M. tubercolosis

Metabolismo: derivato N-monodemetilato con attività < 4-6 vv e

tossicità cardiaca.

LEBBRA (Malattia di Hansen)

Classificata sulla base delle manifestazioni cliniche e dell’esame dello striscio della

pelle in:

lebbra multibacillare (MB) per pazienti con strisci + lebbra paucibacillare (PB) se con

strisci -

Nella pratica si utilizzano criteri clinici (n° lesioni cutanee e nervi coinvolti)

N° di nuovi casi diminuito da > 400.000 (2004) a ~ 211.000 (2015) (60% India poi

Brasile e Indonesia)

Cause: accesso a informazioni, diagnosi e terapia multifarmaco (MDT) resa

disponibile dall’OMS gratis ovunque dal 1995 131

Farmaci utilizzati: rifampicina, clofazimina e dapsone (tipo MB)

rifampicina e dapsone (tipo PB).

Il DAPSONE nasce dalla sulfanilamide, perché la molecola è questa a lato, quindi se

consideriamo la struttura c’è un riferimento

alla sulfanilamide, ha carattere leggermente

basico (pKa 10) e nasce da SAR sui

sulfamidici. Gli effetti indesiderati sono

metaemoglobinemia (con anossia tissutale)

dovuta alla formazione di idrossidapsone

per ossidazione mediata da CYP2C9.

Del Dapsone sono stati farmaci anche dei profarmaci: acedapsone e sulfoxone.

Nel primo caso, per la sua lenta emivita (ca. 1,5 mesi) è usato come forma di

deposito a lento rilascio per la profilassi e il trattamento della lebbra.

Nel secondo caso, invece pur avendo il vantaggio di essere molto solubile in acqua,

non è più utilizzata per gli scarsi vantaggi terapeutici. 132

03/12/18

ANTIFUNGINI

Molecole in grado di debellare infezioni causate da agenti patogeni per lo più da

ricondurre a specie del tipo Aspergillus (10-20%) o Candida (70-90%), che risulta

essere l’agente eziologico diffuso anche negli ospedali.

Negli ospedali è molto facile contrarre alcuni batteri e anche in questo caso, anche

alcuni funghi.

Il problema della resistenza è anche qui messo abbastanza in evidenza, poiché

anche qui ci sono ceppi fungini resistenti agli antimicotici in uso e le infezioni sono

talvolta causate da alcuni funghi prima ritenuti solo contaminanti o innocui

colonizzanti.

Altra problematica potrebbe essere quella della cura, nell’accesso alle zone dove è

presente questo fungo, per esempio se questo accesso è in zone poco

vascolarizzate, tipo infezioni interne, ci possono essere delle difficoltà a reperire

agenti sistemici efficaci.

I nuovi principi attivi sul mercato presentano miglioramenti nello spettro d’azione e

nalla farmacocinetica con vantaggi ascrivibili a:

- buona attività su aspergiullius (azoli, terbinafina, echinocandine)

- somministrazione per via orale nella terapia delle micosi sistemiche (azoli),

- trattamento di micosi menginee e urinarie (fluconazolo)

- alto potere di concentrazione e penetrazione cutanea e transugueale

(amorolfina, terbinafina) e minor tossicità da amfetoricina B (forma

liposomiale).

È importante contestualizzare gli antifungini come frutto di progressive scoperte e

tutto quello che serve per divulgare novità.

È stata fatta una panoramica che copre questo ventennio per quanto riguarda la

ricerca di antifungini: 133

Questo invece, è quello che riguarda la ricerca degli antifungini nel tempo…

come ultimo decennio considero gli anni 2000 perché è fino a questo anno che si

verificano delle innovazioni costanti rispetto a questa classe di farmaci.

Parlando di antifungini ovviamente parliamo di funghi, i quali si trovano in due

forme diverse, o come lieviti (elementi singoli) o come muffe (colonie filamentose

multicellulari). questa è la struttura della cellula fungina: la

parete ha delle componenti importanti

rispetto a quelli che sono gli interventi che

vado a mettere in atto.

Per quanto riguarda i funghi la ricerca di

tossicità selettiva è un po’ particolare perché

si sovrappone il discorso delle cellule

eucariote, questo induceva nei ricercatori

quindi, di prendere in considerazione la componente legata all’ergasterolo (cosa che

differisce dalle cellule eucariote umane).

C’è tutta una serie di passaggi sintetici che il fungo fa. Tutto parte dallo squalene il

quale via via si trasforma in ergasterolo.

Posso andare inoltre anche ad inferire con altre situazioni, ognuna della quale può

essere presa come riferimento rispetto ad interventi mirati per evitare che i funghi

proliferino. 134

Il polimero del glucano è costituito da monomeri di glucosio uniti da legame E

β-1,3.

polisaccaridi di chitina che formano legami &be