Chimica farmaceutica e tossicologia II

Chimica farmaceutica e tossicologica II - 30/10/18

Farmaci cardiaci

Le cardiopatie e l'ictus sono al primo posto come causa di morte mondiale. Abbiamo delle differenze con riferimento alla tipologia di popolazione analizzata e questi studi sono importanti perché sono necessari quando si va a fare il primo step di pianificazione che è quello della scelta della malattia.

Il potenziale d'azione cardiaco

L'immagine relativa al potenziale d’azione cardiaco ci interessa perché i farmaci cardiaci impatteranno sulle pompe del sodio ecc. Dobbiamo ricordare che quando entra il Na si verifica una depolarizzazione di membrana (fase 0), dal -90 si arriva più o meno a 30 di potenziale che corrisponde all’ingresso di ioni. Quando si verifica l’inversione di potenziale andiamo alla fase di plateau, che vede un progressivo aumento di ioni Ca²⁺, e fuoriuscita di ioni K. A noi in questo caso interessa non solo il discorso dei canali del Na, ma anche degli ioni Ca²⁺, poiché è grazie a questi che il cuore si contrae.

Terminata la fase di plateau c’è la ripolarizzazione con gli ioni Ca²⁺ che si accumulano nel reticolo sarcoplasmatico. Quello che a noi interessa in particolare è l’attività della pompa Na⁺/K⁺-ATPasi per ristabilire i gradienti di concentrazione.

Classificazione dei farmaci cardiaci

I farmaci cardiaci vengono inquadrati in base a dove svolgono la loro azione:

• Agiscono direttamente sulle attività del miocardio con effetti inotropi positivi (es. glicosidi cardiaci), antiaritmici e farmaci del sistema nervoso autonomo.
• Agiscono indirettamente sulle attività del miocardio: nitrati (antianginosi), diuretici e ACE-inibitori (utilizzati nell’insufficienza cardiaca).
• Agiscono sia direttamente che indirettamente tramite il rilassamento della muscolatura liscia vasale come i calcio-antagonisti.

La problematica legata all’utilizzo dei farmaci cardiaci è relazionata con l’insufficienza cardiaca, una situazione in cui il cuore non è in grado di funzionare normalmente, e ci sono delle disfunzioni, cioè il cuore non pompa sangue nella quantità adeguata. Si determina un sovraccarico di volume, ipertensione e cardiomiopatie.

Trattamento dell'insufficienza cardiaca

I sintomi e segni sono: congestione venosa, ingrossamento del cuore ed edemi periferici. Per il trattamento possiamo:

• Stimolare la contrattilità del miocardio attraverso farmaci inotropi positivi.
• Ridurre le resistenze vascolari attraverso vasodilatatori.
• Ridurre il volume di sangue in circolo attraverso diuretici.

Per quanto riguarda la congestione venosa, congestione fa venire in mente uno stato non normo funzionale, questa viene “curata” con farmaci che rappresentano il primo esempio di approccio SOSA introdotto in letteratura, perché partendo da farmaci antimalarici si è riusciti a trovare questa molecola che è utilizzata nella sindrome cardiaca con gestizia.

Glicosidi cardiaci

I glicosidi cardiaci sono molecole contenute in sostanze di origine naturale, in particolare vegetale ma anche animale. Il mughetto, la scilla, l’oleandro sono piante comuni che contengono glicosidi cardiaci. Famiglie di piante vegetali che contengono quei glicosidi cardiaci usati in terapia sono: Digitalis purpurea, la scilla e varie tipologie di strofanto. Withering era uno scienziato inglese che visse nel 700, colui che per primo utilizzò questi glicosidi cardiaci a scopo terapeutico. Egli stesso temeva molto queste piante poiché se l’utilizzo non era corretto, il rischio di oltrepassare le dosi era elevato.

A fine ‘800 la pianta che è la digitalis incuteva molto terrore perché conteneva queste sostanze che sono glicosidi. Sono diverse tra loro, la differenza può essere messa in relazione al lattone che è diverso nelle due molecole e l’altra estremità della molecola. Quindi potrei mettere in relazione l’attività al numero di atomi che contengono il lattone: nei glicosidi cardiaci la struttura è costruita non potendo fare a meno di una porzione che è di tipo lattonico e può essere di 5-6 termini.

La differenziazione è nel fatto che quando abbiamo un ciclo a 5 termini l’origine è vegetale, mentre a 6 termini solitamente è di origine animale, potrebbe essere anche vegetale e quando si verifica è a carico di urginea maritima che ha bufadienolidi. Un'altra cosa che possiamo cogliere è che la porzione dei cicli zuccherini è variabile, per il resto non si notano differenze sostanziali.

Una cosa che prima non si coglieva ma oggi sì, è come si dispongono spazialmente le porzioni intermedie (4 anelli in entrambe), che stereochimicamente a determinate situazioni da un punto di vista di orientamento è nel modo cis-trans-cis, mentre gli ormoni steroidei è trans-trans-trans.

Rispetto ai sostituenti nei glicosidi abbiamo una struttura che non contempla una porzione zuccherina e il ragionamento lo andiamo a fare sui sostituenti dell’aglicone. Prima avevamo gruppi -CH₃, -H orientati in un certo modo, qui a seconda della derivazione possiamo avere dei gruppi diversi che sono presenti nell’aglicone.

Digitossina e digossina

La digitossina (R=H) ha un buon assorbimento per via orale ed è lentamente escreta, per cui determina fenomeni di accumulo e quindi di tossicità. La digossina è considerata il glicoside di elezione. Ha una persistenza nell’organismo inferiore a quella della digitossina per la maggior idrofilia. Questo ci fa capire che solo sostituendo un -H con -OH si abbassa la tossicità. Ad uso terapeutico le più usate sono digossina, metildigossina e strofantina K.

Meccanismo d'azione del glicoside cardiaco

Il glicoside cardiaco blocca la pompa Na⁺/K⁺-ATPasi. Questa pompa è costituita da varie porzioni transmembrana e varie parti extracellulari e intracellulari con le varie porzioni di legame. Le molecole si legano al sito per digitalici nella porzione extracellulare (porzione α).

La normale funzione di questa pompa è che regola l’ingresso di ioni K e l’uscita di ioni Na. Per ripristinare la concentrazione di Na si verifica un trasporto grazie a una pompa che scambia Ca²⁺ con il Na. Siamo però in una condizione in cui il muscolo cardiaco non si contrae bene, quindi ho bisogno che questa pompa si blocchi per un momento e cioè sull’ultimo step di ripristino e si verifichi che quel sistema che ripristinava gli ioni Ca²⁺ dal reticolo sarcoplasmatico si inverte e ora la situazione è che: gli ioni Ca²⁺ sono ancora presenti all’interno della cellula e gli ioni Na al di fuori.

Quindi si determina un accumulo di Na dal lato intracellulare con inversione dell’attività di NCX (pompa che scambia Ca²⁺ e Na all’inizio della fase 2) e ingresso di ioni Ca²⁺, il che determina una migliore contrazione a livello cardiaco. Da questo possiamo cogliere che l’equilibrio tra questi processi è un po’ un filo sottile perché se eccedo di poco magari si potrebbe determinare tossicità ma abbiamo detto che con la digossina non succede questo.

Dobbiamo in senso più generale considerare qual è il gruppo che interagisce con la pompa. Partiamo dalla parte lattonica, che possiede -O coinvolti in legami H, c’è una porzione che può essere coinvolta in legame dipolo-dipolo. A carico dello scheletro ci sono tutta una serie di interazioni e successivamente andando ad analizzare fino all’O della porzione zuccherina questa mi dà il legame idrogeno. La presenza dello zucchero è importante perché serve per far sì che l’orientazione del legame sia sempre di tipo β.

Considerazioni sulla struttura

Altre considerazioni si possono fare sulla parte centrale in cui vi è un atomo di C17 che ha un’orientazione di legame pieno. Una variante è quella in cui è stata ottenuta la molecola in figura per gli studi sulla parte lattonica e si evince che l’isomero lattone (cioè legato in posizione diversa al C17) è meno tossico ma è anche meno attivo.

Questi glicosidi cardiaci da un punto di vista di farmacocinetica hanno un assorbimento variabile e dipendente dalla struttura chimica, possiamo modularlo inserendo sostituenti diversi. La lipofilia è molto importante, influenzata da sostituenti -OH sulla genina e dal numero di porzioni zuccherine legate all’OH in 3. Anche la formulazione e lo stato cristallino possono influenzare l’assorbimento, questo ci fa ricordare la forma, se ce n’è più di una parlo di polimorfismo e le varie problematiche associate.

Influenza della struttura sulla tossicità: La tossicità è legata al meccanismo d’azione: inibizione dell’ATPasi che provoca un aumento della depolarizzazione nella fase 4 e conseguente aumento dell’automaticità e degli effetti proaritmogeni. L’uso di diuretici (furosemide) per ridurre l’edema può abbassare il margine di sicurezza (interazione farmaco-farmaco). Si ricorre ad antiaritmici o a β-bloccanti.

Inotropi non digitalici

I glicosidi cardiaci rimangono i farmaci di prima scelta ma, visto che qualche volta possiamo riscontrare delle problematiche, dobbiamo avere delle alternative quindi per far ciò dobbiamo considerare i meccanismi che portano all’effetto inotropo:

• Aumento della concentrazione di ioni Ca²⁺ (glicosidi, agonisti adrenergici, inibitori delle fosfodiesterasi (PDE)).
• Aumento della sensibilità della troponina C al calcio (importante per la contrazione del muscolo).
• Azione che favorisce il legame tra actina e miosina nella contrazione.

Le molecole che esercitano questo tipo di effetti e che la struttura non è di derivazione digitalica sono l'ibopamina, la dopamina e la dobutamina. La dopamina come molecola centrale ha portato a degli interventi che portano alla prima e ultima molecola, che portano ad un aumento della lipofilia (terza molecola) ed è diventata una molecola chirale, mantenuta la parte del catecolo. Nella prima molecola ho fatto un’esterificazione, introdotto un CH₃ a livello dell’ammina.

Si va ad impattare su recettori che promuovono, per azione dell’adenilato ciclasi, la formazione di 3,5-adenosina monofosfato ciclico (cAMP) dall’ATP, un processo che stimola l’apertura di canali del Ca²⁺ e l’aumento della forza contrattile. L’utilizzo (ospedaliero) non privo di problematiche reali e potenziali ha portato a cercare alternative.

Esistono anche inibitori delle fosfodiesterasi con strutture differenti e fanno riferimento a derivati che presentano una piridina, mentre in altri casi abbiamo uno scaffold imidazolico e in generale i costituenti eterociclici sono garanti dell’azione. Questi inibiscono selettivamente la PDE-3 (con la 4 e la 5 implicata nella degradazione del cAMP) determinano maggiore concentrazione di cAMP e Ca²⁺. Effetto inotropo positivo relativamente modesto con alta potenzialità aritmogena. Utilizzo ospedaliero.

Ca²⁺-sensibilizzanti e prospettive future

Sono di natura tra loro differente e comunque hanno l’obiettivo comune di aumentare la forza contrattile, e si verifica con l’aumento di liberazione cellulare di Ca²⁺ per aumento dell’affinità della troponina C per gli ioni Ca²⁺. L'omecamtiv mecarbil è un attivatore della miosina che favorisce la formazione del legame actina-miosina con aumento della forza contrattile. L’istaroxime è un derivato dell’androstano che inibisce la Na⁺/K⁺-ATPasi e stimola la pompa per gli ioni Ca²⁺ nel reticolo sarcoplasmatico.

Antiaritmici - 31/10/2018

Le aritmie cardiache si manifestano come disturbi:

• Di origine, velocità o regolarità dell’impulso cardiaco.
• Dell’alterazione della conduzione con conseguente variazione della normale sequenza di attivazione di atri e ventricoli, e compromissione dell’efficienza meccanica del cuore.

Nello sviluppo delle aritmie possono essere coinvolti molti fattori: ischemia (con variazioni del pH ed elettrolitiche), liberazione eccessiva di neurotrasmettitori o una risposta amplificata ad essi, esposizioni a sostanze tossiche di varia natura. Le aritmie possono dipendere da anormale formazioni (difetto di automaticità) o propagazione dell’impulso, legato all’interazione della membrana con ioni quali Na⁺, K⁺, Ca²⁺, Cl^-.

Il ruolo fondamentale in questo scenario, visti gli ioni coinvolti, è dei canali ionici, perché è fondamentale per il mantenimento del corretto ritmo cardiaco. Interferenze nel loro funzionamento (inibizione della sorgente energetica per le pompe ioniche o un’alterazione della loro conformazione) possono provocare l’insorgenza di aritmie.

Ci possono essere anche aritmie indotte da glicosidi cardiaci somministrati, poiché è piccolo l’intervallo tra la dose importante per la cura e la dose tossica. In realtà questa situazione è appesa ad un filo poiché in qualche caso particolare possiamo anche somministrare glicosidi cardiaci in casi di aritmie. Va posta la massima cautela però.

Il grafico che vediamo è significativo per quello che può determinare il glicoside cardiaco nelle aritmie e quello che nei fatti avviene.

Prima situazione: potenziale d’azione normale (potenziale di membrana sale, plateau, riscende e si normalizza); seconda situazione: la concentrazione di ioni Ca²⁺ aumenta e poi diminuisce a cui segue la terza situazione che mi permette di vedere che avviene la contrazione.

Io somministro il glicoside cardiaco: la oubaina, vedo che prima ok, non varia, ma poi si verifica un aumento della concentrazione del Ca²⁺, quindi aumenta la contrazione cardiaca e ci sta, infatti vedo che aumenta. Poi nella terza situazione si verifica un qualcosa di anomalo, a fronte dell’aumento di ioni Ca²⁺, c’è un aumento eccessivo e questo provoca una contrazione anomala che non ci dovrebbe essere, questo vuol dire che ho sforato nella tossicità, quindi nel momento in cui ho aritmie ho irregolari ritmi cardiaci dovuti a questo.

Classificazione degli antiaritmici

Come possiamo classificare questi farmaci antiaritmici?

• Classe I: divisa in a, b, c e comprende tutti i farmaci che determinano un blocco dei canali veloci del Na⁺ e una diminuzione della pendenza della fase 0 (ci sono le sottoclassi perché a seconda delle caratteristiche delle molecole appartenenti a queste danno delle riduzioni diverse della pendenza di fase 0).
• Classe II: blocco dell’attività simpatica (β-bloccanti).
• Classe III: blocco canali K⁺, rallentamento della ripolarizzazione, aumento della durata del potenziale d’azione.
• Classe IV: blocco dei canali del Ca²⁺ voltaggio-dipendenti di tipo L: diminuzione della conduzione SA e AV, riduzione della frequenza.

Questa classificazione è ibrida perché le classi I e IV si riferiscono al blocco di un canale, mentre la II al blocco di un recettore e la III a un effetto sul potenziale d’azione, e alcuni farmaci agiscono con effetti comuni a più classi; incompleta perché non include tutti i farmaci (sono esclusi i farmaci glicosidi cardiaci, antagonisti agonisti colinergici e quelli che agiscono sull’apertura dei α-adrenergici, canali).

Classe I: Farmaci che agiscono sui canali del Na

C’è un coinvolgimento della fase I, infatti questi bloccano l’apertura dei canali del Na veloci, coinvolti nello stadio di depolarizzazione della cellula cardiaca (fase 0 del potenziale d’azione). Tale blocco provoca una riduzione della pendenza variabile senza effetto sul potenziale di riposo. Questi farmaci producono un innalzamento della soglia di eccitabilità, prolungamento del periodo refrattario e diminuzione della frequenza, quindi ovviare al ritmo anomalo.

Classe Ia

Esempio classico: Chinina, si estraggono dall’albero della chincona chinina e chinidina, la differenza tra le due sta nella tipologia di rappresentazione dei legami OH e H (fuori e dentro), però tra una e l’altra c’è un utilizzo differente. Oltre al fatto che la chinidina blocca i canali del Na nello stato attivo, c’è da dire che è un isomero della chinina, un antimalarico pressoché privo di attività antiaritmica. Un’osservazione è che l’atomo di N basico consente la salificazione e una maggiore idrosolubilità. Metabolismo (in prevalenza epatico): ossidrilazione dell’anello chinolinico, O-demetilazione, e/o ossidazione del gruppo vinilico.

Classe Ib

Possiamo notare che ci sono situazioni di varia natura rispetto alle varie posizioni e l’indicazione da sinistra a destra è l’assenza di centri stereogenici e presenza di questo e indifferenziazione. Questi bloccano i canali del Na negli stati attivato e inattivato e sembrano più efficaci nelle aritmie ventricolari. Mexiletina e tocainide presentano una migliore biodisponibilità se somministrate per os vs lidocaina, che è usata solo per via endovenosa. Sono commercializzate come racemi ma producono un’azione enantioselettiva, tocainide attività isomero (R)-(-) > vs (S)-(+).

Classe Ic

Tali composti oltre al blocco dei canali del Na mostrano attività antiadrenergica. Vediamo la proteina transmembrana che costituisce i canali del sodio voltaggio-dipendenti e il poro centrale. Le subunità α sono suddivise in 4 domini sensibili al voltaggio (S1-S4) e in 2 costituenti la parte interna del poro (S5-S6).