Vitamine e coenzimi

Vitamine e coenzimi

Generalità

• Composti organici necessari per le normali funzioni dell'organismo, ma che l'organismo non è in grado di sintetizzare.

• Il più comune ruolo delle vitamine è quello di funzionare da coenzimi, sintetizzati nell'organismo a partire dalle vitamine stesse.

• In base alla loro solubilità le vitamine sono classificate in:

  • Liposolubili (insolubili in mezzo acquoso, sono trasportate e depositate nell’organismo in modo analogo ai lipidi) = A, D, E, K
  • Idrosolubili = C e complesso B

• Alcune vitamine, o derivati, sono necessarie per l'accrescimento di microrganismi e pertanto sono chiamate fattori di crescita.

• Sostanze chimicamente analoghe alle vitamine ma aventi azione antagonista sono le antivitamine.

• Le malattie da carenza vanno sotto il nome di avitaminosi.

• Il termine ipovitaminosi viene utilizzato per uno stato di carenza parziale.

• Esiste poi una carenza vitaminica condizionata, dovuta al deficiente assorbimento intestinale o ad alterato metabolismo della vitamina.

Vitamine liposolubili (A, D, E, K)

Vitamina A o Retinolo

Chimica

• Alcol a 20 atomi di carbonio, costituito da un anello β-iononico e da una catena isoprenica con doppi legami coniugati trans.

• L'elevato numero di doppi legami la rende suscettibile alla perossidazione (che ne sopprime l'attività).

Provitamina A

• La vitamina A è assunta con gli alimenti di origine animale in forma di retinil-estere o può formarsi nell’organismo a partire dai caroteni di origine vegetale.

• I caroteni si distinguono in provitamina e non provitamina in base alla presenza dell’anello β-iononico.

• La più abbondante provitamina è il β-carotene.

Metabolismo

• L'assorbimento intestinale necessita dei sali biliari.

• Le varie tappe del metabolismo del retinolo implicano continue reazioni di idrolisi ed esterificazione.

• Il retinolo come estere viene idrolizzato nel lume intestinale da una retinil-estere idrolasi e dalla lipasi pancreatica.

• Captazione intestinale: il retinolo viene catturato nell'intestino tenue dove viene esterificato di nuovo a retinil-estere.

• Il β-carotene è scisso nell'enterocita in 2 molecole di retinale dalla 15-15’ monoossigenasi e quindi è ridotto a retinolo da una riduttasi.

• Entrambi sono quindi incorporati nei chilomicroni, immessi in circolo e catturati da fegato e tessuti extraepatici.

• Nel fegato: il retinil-estere è idrolizzato a retinolo e legato alla CRBP (cellular retinol-binding protein).

• Sia in forma libera che legato alla CBRP, il retinolo può essere ossidato a retinale (tramite retinolo deidrogenasi - reversibile) e ulteriormente ossidato ad acido retinoico (tramite la retinale deidrogenasi - irreversibile): retinolo ↔ retinale → acido retinoico.

• Se non è utilizzato dal fegato, viene esportato legato alla RBP (retinol binding protein) e catturato dai tessuti periferici tramite il recettore per la RBP, il STRA6 (stimulated by retinoic acid 6) che funziona anche da trasportatore per gli ormoni tiroidei.

• La vitamina sotto forma di estere (non tossica e completamente apolare) ha funzione di deposito nel fegato (cellule stellate, 90%) e nel tessuto adiposo.

Funzioni

RETINALE (e la sua forma ridotta, il retinolo) sono coinvolti nella funzione visiva come cofattore dei fotorecettori della retina.

• Complessi fra retinale e alcune proteine della retina, le opsine, costituiscono i fotorecettori.

• Il retinale si lega all’opsina dopo aver subito un’isomerizzazione a retinale 11-cis ad opera del retinale isomerasi.

• Il retinale 11-cis si lega all’opsina mediante legame aldimminico fra il suo gruppo aldeidico e il gruppo ε-amminico di un residuo di lisina.

• Nei coni (deputati alla recezione della luce piena e dei colori): presenti tre opsine che complessate con il retinale costituiscono tre recettori sensibili al blu, verde e rosso.

• Nei bastoncelli (deputati alla recezione della luce crepuscolare) è presente una opsina con il retinale e forma la rodopsina, in grado di captare luce monocromatica a bassa intensità.

• Quando la rodopsina viene colpita dalla luce va incontro a modificazioni che determinano l’isomerizzazione del retinale 11-cis in tutto-trans e il suo distacco dall’opsina, causando l’attivazione delle vie di traduzione del segnale.

• La rigenerazione della forma 11-cis avviene al buio nelle cellule epiteliali adiacenti ai fotorecettori.

Acido retinoico

• È ligando e attivatore di specifici fattori di trascrizione (quindi è un regolatore dell’espressione genica) denominati recettori per l’acido retinoico.

• Il complesso recettore-acido retinoico lega sequenze del DNA denominate RARE (retinoic acid responsive elements).

• Questi appartengono a due famiglie:

  • RAR (retinoid acid receptor): attivato dall’acido retinoico sia 9-cis che tutto-trans
  • RXR (retinoid X receptor): attivato dall’acido retinoico 9-cis;

• Esso funziona sia come omodimero che come eterodimero con:

  • RAR,
  • Il recettore della vitamina D,
  • Il recettore per gli ormoni tiroidei,
  • Il PPAR (peroxisome proliferator-activated receptors),
  • Il LXL (liver x receptor, coinvolto nel metabolismo del colesterolo).

• Quindi la capacità di regolare un’ampia gamma di geni spiega il ruolo della vitamina A nella regolazione di metabolismo, differenziamento, proliferazione e sviluppo embrionale.

Fonti

• Più ricco: fegato di animali terrestri e marini; ma anche pesce, latte non scremato, burro, tuorlo d’uovo.

• Il β-carotene si trova nelle verdure giallo-rosse (carote, pomodori) ma anche nei vegetali verdi come spinaci e insalata.

Carenza

• Può dipendere da malnutrizione.

• Una carenza secondaria può essere causata da malassorbimento lipidico, malattie epatiche (bassi livelli di RBP), alcolismo.

• Si manifesta con disfunzioni oculari e depressione del sistema immunitario.

• Esempi:

  • Emeralopia o cecità alla luce crepuscolare: difettoso adattamento alla luce di bassa intensità.
  • Xeroftalmia (secchezza dell’occhio) manifestazione clinica più tipica. Consiste nella cheratinizzazione e desquamazione dell’epitelio corneale e dei dotti lacrimali. Nei casi più gravi si arriva a cheratomalacia, con danno irreversibile della cornea, e cecità.
  • Tutti gli epiteli risultano alterati dalla deficienza di vitamina A: atrofia dell’epitelio geminale → sterilità; erosioni dello smalto; formazione di papule ipercheratose intorno ai follicoli piliferi (xeroderma).
  • Ritardato accrescimento scheletrico e deformazioni delle ossa (bambini)
  • Aumentata suscettibilità alle infezioni.
  • Anemia

Stato nutrizionale

• Test fisiologico di adattamento al buio.

• Misura del livello plasmatico del retinolo.

Tossicità

• La vitamina A diventa tossica se supera la capacità di legame con la CRBP così che le cellule rimangono esposte alla vitamina non legata causata da proprietà simil-detergenti del retinolo e dalla reattività chimica del retinale che può modificare la struttura di proteine tramite la formazione di addotti.

• L’eccesso di acido retinoico è il più tossico dato che può indurre attività biologiche inappropriate tramite attivazione o soppressione di geni.

• Tossicità acuta può essere mortale.

• Tossicità cronica induce alterazioni cutanee, dell’apparato digerente e neuromuscolare.

• Ipervitaminosi A ha anche effetto teratogeno (difetti del cranio e facciali, compromissione del sistema nervoso e cardiovascolare).

Vitamina D o Colecalciferolo

Chimica

• Comune a due vitameri che differiscono per la struttura della catena laterale:

  • D3 o colecalciferolo di origine animale;
  • D2 o ergocalciferolo che deriva dall’ergosterolo sintetizzato da lieviti e piante; ha in più un doppio legame tra C-22 e C-23 + gruppo metilico legato a C-24.

• Entrambe le vitamine si formano dai precursori per azione della luce solare.

• D2 oltre ad essere poco abbondante è rapidamente catabolizzata dal fegato.

• D3 è la forma fisiologicamente importante.

Precursore

• Può essere sintetizzata nella pelle per azione dei raggi solari.

• La provitamina D3 è il 7-deidrocolesterolo (immediato precursore del colesterolo) che nella pelle assorbe luce e ciò causa fotolisi in previtamina D3.

• Essa alla temperatura corporea va incontro ad un cambiamento conformazionale in vitamina D3.

• Sia vitamina D3 che previtamina sono fotosensibili per cui se non viene esportata va incontro a fotodegradazione. Dunque non è possibile accumulare quantità tossiche di vitamina D3 per prolungata esposizione alla luce solare.

Metabolismo

• Nel plasma la vitamina neosintetizzata si lega ad una specifica DBP (vitamin-D binding protein) e viene quindi catturata dal fegato, dove deve essere metabolizzata per acquisire attività biologica.

• Nel fegato subisce una idrossilazione in corrispondenza del C-25 per formare 25-idrossi-D3 (o anche 25(OH)D3) o calcidiolo.

• Quindi lascia il fegato, legata alla DBP, e il complesso viene catturato dal rene.

• Qui viene idrossilato in posizione 1 per formare la 1α,25-diidrossi-D3 o calcitriolo per opera della 1α-idrossilasi.

• Il calcitriolo, legato al DBP, viene quindi rilasciato in circolo e trasportato ai tessuti bersaglio (intestino, ossa, rene pancreas, colon, polmone, cellule del sistema immunitario).

• Il suo catabolismo prevede un’idrossilazione in C-24 a livello renale, e il trasporto al fegato per l’eliminazione tramite la bile.

• La sintesi del calcitriolo è sotto controllo del paratormone (PTH) (con meccanismo a feedback negativo) che viene secreto in presenza di bassi livelli ematici di calcio.

Meccanismo d’azione

Il calcitriolo va considerato un vero e proprio ormone dato che il suo meccanismo d’azione è analogo a quello degli altri ormoni.

• Esso lega ed attiva uno specifico recettore intracellulare, il VDR (vitamin D receptor).

• Questo complesso forma un eterodimero con il recettore per l’acido retinoico x (RXR).

• Quindi interagisce con le sequenze nucleotidiche VDRE (vitamin D response elements).

• A livello intestinale controlla i geni codificanti per il trasporto del calcio.

• A livello osseo controlla la biosintesi di osteocalcina e osteopontina (per il processo di mineralizzazione).

• In altri organi bersaglio regola i geni implicati nella proliferazione e differenziamento cellulare.

Funzioni

• Mineralizzazione dell’osso.

• Regolazione del metabolismo del calcio e fosfato e controllo delle loro concentrazioni ematiche.

• Queste concentrazioni devono essere mantenute entro valori ristretti: sufficientemente elevate da permettere la mineralizzazione scheletrica ma tali da evitare la precipitazione di sali di fosfato di calcio insolubili in sedi come i vasi sanguigni.

Osso

• Aumenta l’attività degli osteoclasti.

Intestino

• Aumenta l’efficienza dell’assorbimento del calcio a livello intestinale.

• Ciò si verifica secondo due meccanismi:

  1. Trasporto attivo: nel duodeno e nel primo tratto del digiuno; dipende dal calcitriolo ed è il meccanismo più efficiente.
     • L’azione del calcitriolo consiste nell’induzione della biosintesi dello specifico trasportatore per il calcio (TRPV6) e della calbindina (proteina con alta affinità per il calcio).
     • Il calcio è quindi immesso in circolo tramite un trasportatore -ATPasi e uno scambiatore Na⁺/Ca²⁺.
  2. Trasporto passivo: nel tratto distale del digiuno, nell’ileo e nel crasso, tramite le tight junctions; è indipendente dal calcitriolo.

Rene

• Stimola il riassorbimento del calcio a livello dei tubuli distali.

Altri tessuti

• Molti tessuti hanno recettori per calcitriolo e VDR, pertanto la vitamina D è potenzialmente coinvolta in molte altre funzioni, come:

• Regolazione attività di alcuni sistemi endocrini.

• Regolazione della secrezione di insulina influenzando la sensibilità dei tessuti periferici all’insulina stessa.

• Modula il sistema renina-angiotensina (regolando la trascrizione della renina).

• Regola il sistema immunitario stimolando la funzione dei macrofagi e la secrezione di peptidi antimicrobici.

• Promuove il normale sviluppo dell’apparato muscolare e ne migliora l’efficienza.

• Regola il ciclo cellulare.

Fonti

• Pesci grassi e oli di pesce, fegato, uova, carne e burro.

• La D2 è presente in alcuni funghi esposti alla luce UV.

Carenza

Rachitismo (bambini): deficiente calcificazione delle ossa per ridotti livelli ematici di calcio, ciò ostacola la normale deposizione dei cristalli di idrossiapatite nelle zone di crescita ossea.