Valutazione funzione del fegato

Trasporto (albumina) e tante altre proteine

Secrezione biliare: inizia con la produzione di sostanze all'interno dell'epatocita che riversa queste sostanze verso il polo biliare. Per quanto riguarda il discorso della secrezione biliare, dobbiamo considerare una delle principali componenti della bile che sono i pigmenti biliari, da non confondere con i sali/acidi biliari (acido colico, taurocolico). I pigmenti biliari sono invece sostanze colorate che rappresentano il prodotto di escrezione della bilirubina.

Che cos'è la bilirubina? Il sangue va incontro, per quanto riguarda la componente eritrocitaria, ad un continuo rinnovamento, emivita di un globulo rossi è di 60 giorni, si mantiene in vita 120 giorni. Ogni ora vengono distrutti milioni di eritrociti. Questi eritrociti sono quelli senescenti, ormai vecchi, che hanno accumulato una serie di lesioni soprattutto a livello di membrana che li rendono troppo fragili, infatti una delle caratteristiche del.

globulorosso è quella di essere estremamente flessibile, elastico, perché deve passare in percorsi obbligati ad alta pressione, per esempio quando passa attraverso il cuore, passando attraverso le valvole cardiache, entrando nell'arteria AORTA, che con la sua elasticità li comprime perché sono i globuli rossi che permettono la dilatazione dell'aorta nel momento della SISTOLE, quindi devono essere resistenti alle pressioni, ma anche elastici, anche perché se per esempio devono passare attraverso un'arteriola o un capillare, devono trovare il modo di adattare la loro struttura senza rompersi. Questo lo fanno fintanto che la loro membrana è integra, ma dato che il globulo rosso è probabilmente la cellula più esposta ai danni dei radicali liberi, come quelli che si creano dall'ossigeno, portato dal globulo rosso, e favoriti dalla presenza degli ioni metallici, come il ferro, e nel globulo rosso c'è il ferro,

l'emoglobina e l'ossigeno trasportato. Quindi il globulo rosso è anche una delle cellule non solo più soggetta al danno da radicali liberi, e anche per quella più dotata di sistemi antiossidanti. Ciononostante, la membrana e tutta la struttura del globulo rosso va comunque incontro all'invecchiamento, ad un danneggiamento, questi globuli rossi a volte si rompono durante la loro funzione, altre volte vengono riconosciuti dai macrofagi e fagocitati e tolti di mezzo, lasciando spazio a quelli che entrano dal midollo. I macrofagi che si occupano di questa fagocitosi fanno parte del cosiddetto SISTEMA RETICOLOENDOTELIALE. È l'insieme di macrofagi RESIDENTI che si occupa di fagocitare sostanze dannose, tra cui i GLOBULI ROSSI VECCHI e che si trovano in varie parti dell'organismo, nel fegato (sono le cellule di KUPFER), nella milza, nel midollo osseo (prevalentemente), nelle Placche del Peyer dell'intestino. Il sistema RETICOLO-ENDOTELIALE.

è inteso come un sistema diffuso in tutto il nostro organismo, fagocita e digerisce, ricicla il contenuto del globulo rosso, che al di là delle proteine enzimatiche, è prevalentemente costituito da EMOGLOBINA: TETRAMERO con gruppo EME centrale. E’ ovvio che la parte proteica è la parte più facilmente riciclabile, basta una proteasi del fagolisosoma, che scinde la proteina in 4 monomeri di GLOBINA, che vengono digeriti, scissi in singoli amminoacidi che rientrano nel POOL AMMINOACIDICO. Quello che è un pochino più problematico da smaltire è la PORFIRINA, CIOÈ IL GRUPPO EME, cioè quello contenuto in ognuna della tasche, che ogni molecola di EMOGLOBINA presenta, cioè 4 gruppi eme. A questo punto occorre avere un sistema che ricicla questo gruppo eme e soprattutto IL FERRO CHE SI TROVA ALL’INTERNO DEL GRUPPO EME, IL FERRO EMINICO che svolge la sua funzione soltanto se si trova nella SUA FORMA RIDOTTA, ALLO STATO FERROSO.

ed è la forma in cui Pu LEGARE L'OSSIGENO, se si trasforma in FERRO FERRICO, NON LEGA PIÙ L'OSSIGENO, L'EMOGLOBINA SI CHIAMA METEMOGLOBINA E NON SVOLGE PIÙ LA SUA FUNZIONE DI TRASPORTO DELL'OSSIGENO, DEVE ESSERE RIDOTTA DI NUOVO A EMOGLOBINA. UNA VOLTA CHE L'EMOGLOBINA VIENE DIGERITA ALL'INTERNO DEL FAGO-LISOSOMA, troverà una collocazione nei prodotti della digestione, per quanto riguarda la globina viene riciclata nel pool amminoacidico, per quanto riguarda Il Fe+++ che esce dall'eme, legato alla transferrina, entra nel pool del ferro e viene riciclato, ed invece la porfirina viene trasformata in bilirubina. Nel macrofago, all'interno del vacuolo di fagocitosi fago-lisosoma, che contiene gli enzimi digestivi e le sostanze digerite, abbiamo un complesso enzimatico eme-ossigenasi e che dà solo fa un sacco di cose. Questo perché l'ambiente del fago-lisosoma è un ambiente fortemente ossidante, quindiquando l'emoglobina entra in questo ambiente fortemente ossidante, il ferro si ossida a ferro ferrico. L'eme ossidasi quindi porta il ferro ferrico a ferro ferroso, quindi utilizza il potere riducente del NADP+ per poter ricreare il gruppo eme, con il ferro ferroso, a questo punto questo complesso proteico digerisce il gruppo eme, perché tramite una reazione simile a quella che svolgono gli enzimi appartenenti alla categoria dei citocromo p-450, utilizza ossigeno, e potere riducente NADP+, per aprire l'anello pirrolico, liberare il ferro e togliere un atomo di carbonio. Vengono utilizzati 4 atomi di ossigeno, quindi due molecole di ossigeno, una molecola di NADPH ridotto che si ossida, e di questi 4 atomi di ossiegno, due prenderanno posto, rispettivamente in una molecola di acqua e in una molecola di monossido di carbonio, CO. Gli altri due prenderanno posto nella biliverdina. E poi il ferro questa volta in forma ossidata ferrico, va a legarsi alla transferrina.

Cioè viene eliminato e va riciclato. A questo punto tutto all'interno del sistema del reticolo endoteliale del macrofago, da ciascuna catena di emoglobina, si forma la biliverdina. La biliverdina viene ulteriormente trasformata in bilirubina, fuori dal complesso dell'eme ossigenasi, e che è una forma ridotta della biliverdina.

La eme-ossigenasi attacca il ponte metenilico a eme (Fe++) ematina (Fe+++) 2O2 etile -CHM 3H O2P inile -CH=CHV450 2NADPH ropionile –(CH ) -COOH Fp P 2 2+NADP Fe+++ (riciclato) CO (esalato) biliverdina escreta negli uccelli e negli anfibi

Dalla struttura molecolare della bilirubina e della biliverdina, possiamo ricavare molte informazioni. QUELLA IN ALTO A DX (prima figura) è L'EMATINA, QUELLA CHE IMMEDIATAMENTE SI FORMA UNA VOLTA CHE L'EMOGLOBINA ENTRA NELL'AMBIENTE OSSIDANTE DEL FAGOLISOSOMA, CIOÈ CON IL FERROFERRICO. La ime-ossigenasi si occupa prima di trasformare il ferroferrico in ferro ferroso, e a quel punto

Lo attacca. Dove avviene questo attacco enimatico? Avviene a livello del legame evidenziato in rosso. In pratica, questa struttura che è apparentemente complessa, perché non è altro che l'unione di 4 anelli pirrolici. All'interno di ogni anello c'è l'atomo di N che fornirà il legame con il ferro ferrico, ferroso che si trova al centro. I 4 anelli sono tenuti insieme da dei ponti metenilici, ovvero da un atomo di carbonio legato da una parte ad un anello, dall'altra parte all'altro anello con ibridazione sp2. Questa ibridazione sp2 in realtà è tipica di tutti gli atomi di carbonio degli anelli, cioè tutta la struttura è un insieme continuo di doppi legami coniugati, avrà milioni di forme ibride di risonanza che può assumere quella molecola. E questo ci serve per capire come in realtà il gruppo eme è una MOLECOLA PIATTA. L'unico che è suscettibile di muoversi

all'interno del piano è lo ione ferro, che a seconda di dove viene trascinato, con o senza il legame dell'ossigeno che è stato sottratto, induce nella molecola della globina quelle trasformazioni che sono alla base delle modificazioni conformazionali indotte in maniera allosterica dal legame dell'ossigeno con il gruppo eme, trascinando fisicamente la struttura nella forma tesa o rilasciata. Quindi, alla fine si tratta di 5 pentagoni, con atomo di azoto al centro che collega i 4 anelli, e poi una serie di doppi legami coniugati. Ci sono anche dei gruppi laterali: - Metile -CH3 - Vinile -CH=CH2 - Propionile –(CH2)2-COOH ma che non hanno un grande significato ai fini della struttura, soltanto hanno importanza i 2 gruppi proprionilici che vengono a trovarsi vicini. • Cosa fa il gruppo eme? Rompe questo ponte rosso, e quindi l'atomo di carbonio che funge da ponte nel legare l'anello A con l'anello B se ne va, sotto forma di monossido di carbonio, quindi

legato ad uno degli ossigeni che entrano come molecola di ossigeno, quindi entrano due molecole di ossigeno, la funzione è tipo citocromo-p450, perché questi enzimi hanno proprio il compito, all'interno del fegato in particolare, di detossificare alcune molecole, sia i farmaci ecc e spesse volte il loro compito è quello di rendere più solubili molecole poco solubili, e come fanno? INSERENDO GRUPPI OSSIDRILICI, DOVE NON CI SONO GRUPPI OSSIDRILICI. In realtà questi enzimi p-450, utilizzano l'ossigeno molecolare prendendo un atomo di ossigeno, e inserendolo nella molecola che deve essere resa più solubile, cioè con la formazione del gruppo ossidrilico. Mentre con l'altro ossigeno che avanza? usano il NADP+ per ridurre quell'ossigeno ad acqua. Questa funzione è anche quella che ha l'eme-ossigenasi, perché una delle due molecole di ossigeno viene trasformata in acqua e l'altro ossigeno non viene messo come

gruppo ossidrilico ma come ossigeno di un gruppo chetonico, laddove è andato via l'atomo di carbonio che faceva da ponte. Quindi che cosa succede, si apre la struttura a 4 anelli, e i 4 anelli si dispongono in maniera lineare, viene mantenuta la struttura dei doppi legami coniugati, tanto è che se i due atomi di carbonio, se prima erano legati qua, si separano ma mantengono sempre ibridazione sp2. Ecco perché c'è doppio legame con l'ossigeno. Quindi questi due atomi di ossigeno che entrano, entrano ognuno da una molecola di ossigeno diversa. Gli altri due atomi di ossigeno che avanzano, uno viene utilizzato dall'emeossigenasi citocromo-p450 formando acqua, e l'altro va a finire sull'atomo di carbonio che è andato via (freccia rossa), ossidato, legato all'