Farmacocinetica e tossicologia (prof.ssa Marabini)

FARMACOCINETICA

Errori e problematiche nell’utilizzo dei farmaci

- modificare le dosi

- corretta conservazione

- dimenticata una dose? raddoppio la volta dopo?

- dividere e frantumare le pillole

- co-assunzione di farmaci

- farmaci da banco: meno pericolosi?

- importanza dell’idratazione

La farmacocinetica (PK) studia la cinetica dei processi responsabili della variazione temporale dei livelli dei composti esogeni

nell’organismo

La farmacodinamica (PD) studia invece il decorso temporale dell’effetto farmacologico

Cosa studia nella pratica la farmacocinetica?

Studia le vie di somministrazione di un farmaco

∘ la via orale ha una compliance migliore e di norma viene accettata bene dal paziente, ma non tutti i farmaci possono essere

somministrati attraverso questa via

Studia il decorso del farmaco all’interno dell’organismo

∘ le caratteristiche anatomiche condizionano la distribuzione del farmaco all’interno di alcuni ambienti corporei barriera

⇾

ematoencefalica e barriera placentare

Se un farmaco non raggiunge il suo recettore target, è inutile

Studia il metabolismo del farmaco

∘ qualsiasi xenobiotico è soggetto al metabolismo dell’organismo, la trasformazione metabolica ha come finalità ultima quella di rendere

il composto il più possibile idrofilo per poterlo eliminare dall’organismo sistemi di eliminazione funzionano con composti idrofili

⇾

Il farmaco viene assunto limitatamente a una dose

Situazione precostituita che deve essere correlata alla quantità efficace a livello del recettore, ovvero la dose soglia affinchè i recettori si

attivino e diano l’effetto desiderato

E’ legata alla concentrazione di farmaco che raggiunge i recettori target non si trovano in tutto l’organismo, subentrano

⇾

problematiche di distribuzione, necessario valutare se va bene o meno una certa via di somministrazione

La dose è correlata anche con il peso del paziente (soprattutto fascia pediatrica)

Le caratteristiche di assorbimento, distribuzione, metabolismo ed eliminazione/escrezione (ATME) sono delle proprietà

importanti da considerare nello sviluppo di nuovi agenti terapeutici

Durante la fase di assorbimento (1) avvengono dei passaggi di membrana e a seconda della via di somministrazione, gli ambienti di

passaggio di membrana sono diversi

Se una pastiglia viene assunta per bocca, si deve assumere tanta acqua perché questa deve disgregarsi (eccipienti + principio attivo)

Nelle bustine effervescenti il principio attivo si trova già disgregato, sono delle formulazioni che facilitano il primo passaggio

(vantaggio farmacocinetico)

L’assorbimento a livello del tratto gastroenterico deve avvenire attraverso le cellule epiteliali, strutture riccamente vascolarizzate

Generalmente avviene l’assorbimento del principio attivo e non degli eccipienti (alcuni di essi sono zuccherini, può essere un problema

per i diabetici e per gli allergici)

Il principio attivo raggiunge il circolo ematico, dove può trovarsi come molecola libera o come molecola legata a proteine plasmatiche

per affinità biochimica (albumina, globuline) deposito del farmaco

⇾

Attraverso il circolo ematico avviene la distribuzione del principio attivo (può aiutare anche il linfatico)

La distribuzione (2) ai vari organi avviene secondo passaggi di membrana

Solo il farmaco libero può distribuirsi nei vari organi:

- compartimenti dove ci si aspetta un effetto legame farmaco-recettore e risposta farmacologica

⇾

- compartimenti deposti al metabolismo (3) come ad esempio il fegato

- compartimenti deposti all’escrezione (4) come i reni, polmone, gastroenterico (feci)

- ma esistono anche dei tessuti nei quali il farmaco può entrare facilmente senza innescare una risposta biologica organi deposito

⇾

Il plasma rappresenta il mezzo tramite il quale il farmaco viene veicolato nei vari distretti all’interno dell’organismo

Conoscere il profilo delle concentrazioni plasmatiche di un farmaco in funzione del tempo dopo la sua somministrazione costituisce un

valido surrogato per comprenderne il comportamento farmacocinetico all’interno dell’organismo

Nell’uomo, non è facile studiare il comportamento farmacocinetico dei farmaci all’interno dell’organismo

Viene studiato il profilo delle concentrazioni plasmatiche di un farmaco o dei suoi metaboliti in funzione del tempo in seguito alla sua

somministrazione

Oppure vengono studiate le concentrazioni di farmaco e dei metaboliti nelle urine

In ascissa viene posto il tempo,

in ordinata la concentrazione del farmaco

Nella fase I di un trial avviene lo studio della farmacocinetica

Nell’animale gli studi sono più semplici perché si utilizzano dei farmaci marcati e si studia la loro distribuzione

ASSORBIMENTO

1.

Passaggio di un farmaco dal sito di somministrazione al plasma per poter raggiungere il sito di azione

Avvengono dei passaggi a livello della membrana cellulare che sono condizionati dalla caratteristiche chimico-fisiche della sostanza

i composti lipofili passano facilmente la membrana

E’ importante considerare la superficie di assorbimento (enorme nel caso dell’intestino), la vascolarizzazione e i fattori interferenti

(sono condizionati dalla via di somministrazione, molti se la via è orale)

La facilità di assorbimento cala se il farmaco viene preso a stomaco pieno perché:

- ci sono altre sostanze da assorbire

- ci possono essere delle sostanze che vanno a legare il principio attivo inibendo il suo assorbimento

Ma assumere un farmaco a stomaco pieno è meglio per prevenire l’irritazione della parete gastrica

Gli antibiotici devono essere assunti ogni tot ore molto importante il concetto di posologia perché si deve interferire con la

⇾

replicazione batterica (MIC) e per questo non può calare la concentrazione di farmaco

Fluttuazioni marcate nella concentrazione di antibiotico fanno tornare i batteri a proliferare, la concentrazione di antibiotico deve

restare sopra una certa soglia

Le molecole devono attraversare il bilayer lipidico

- le sostanze lipofile passano senza problemi secondo il gradiente

- i gas passano senza problemi (gas anestetici)

- l’etanolo è un composto polare ma anche lipofilico ed è una piccola molecola, per questo riesce a

passare bene la membrana

l’alcolemia ha un picco a circa 30 minuti in seguito all’assunzione perché l’etanolo viene

assorbito velocemente (picco ritardato in caso di stomaco pieno)

- il glucosio e gli amminoacidi passano grazie a dei trasportatori

- le molecole cariche non passano se non con trasportatori

Per i farmaci vale la stessa logica quelli lipofili attraversano tranquillamente la membrana, alcune molecole farmacologiche passano

⇾

perché sono affini ai trasportatori di membrana (entrano nella cellula, ma bisogna fare attenzione al meccanismo di competizione con il

substrato fisiologico)

Un farmaco lipofilo facilita l’assorbimento, ma poi l’ambiente ematico è idrofilo deve avvenire eventualmente un

e per questo motivo

legame a proteine di trasporto un buon farmaco è sia lipofilo che idrofilo e cambia configurazione in base all’ambiente

⇾

Esempio: gas anestetico (anestesia = privazione di tutte le sensazioni) deve raggiungere il SNC

La somministrazione è comoda, il gas attraversa le membrane e arriva facilmente a livello degli alveoli polmonari che insieme formano

una superficie enorme e ben vascolarizzata gas viene assorbito a livello dei capillari e raggiunge il circolo ematico dove viaggia

⇾

abbastanza bene, si scioglie e non si associa a nessuna proteina plasmatica

Grazie al circolo ematico il gas si distribuisce a tutto l’organismo e raggiunge il SNC, dove non viene bloccato dalla barriera

ematoencefalica e attraversa il bilayer per diffusione passiva

Quando viene tolta la mascherina, il paziente si risveglia perché non viene più apportato gas anestetico

la concentrazione di gas era in equilibrio tra tessuto e sangue, ma se non avviene più un apporto dall’esterno la concentrazione di gas

ematico cala e avviene un passaggio per diffusione passiva dal gas al sangue raggiunge i polmoni e viene eliminato con l’espirazione

⇾

Il gas anestetico può raggiungere anche altri compartimenti ed uscire alla stessa maniera

Un compartimento che però può dare problemi è il tessuto adiposo perché ha un’elevata affinità per il gas e viene rilasciato con una

cinetica più lenta (per le persone obese il risveglio dall’anestesia può essere più problematico)

Biodisponibilità

Percentuale di farmaco immodificato, e quindi terapeuticamente attivo, che passa nella circolazione sistemica e che diventa disponibile a

livello del sito di azione

Cambia in base alla via di somministrazione del farmaco

Se somministrato in un posto diverso da dove deve agire, si deve fare in modo che il farmaco raggiunga la circolazione sistemica e che

sia quindi in grado di attraversare le membrane biologiche tramite diffusione passiva, diffusione facilitata, trasporto attivo, endocitosi

mediata da recettori

La via scelta dipende da diversi fattori:

- caratteristiche del farmaco come massa molecolare, carica, stabilità, solubilità

- fattori esogeni: formulazione, interazione con altre sostanze, condizioni fisiche, pH

La somministrazione per via orale può creare dei problemi perché alcuni farmaci hanno una biodisponibilità molto bassa

Insulina è una proteina, se venisse assunta per via orale verrebbe degradata a livello gastroenterico

⇾ vengono assunti per via sub-linguale, necessario che abbiano una velocità di azione molto rapida

Nitroderivati ⇾

Tutto ciò che entra per via orale ha come tappa obbligatoria il fegato metabolismo di primo passaggio o di prima tappa

⇾

Il fegato riceve i farmaci assorbiti a livello intestinale attraverso la vena porta, rischio che vengano metabolizzati e non abbiano effetto

Il pH è un fattore molto importante, varia in base ai diversi compartimenti dell’organismo

Esistono dei farmaci che sono delle molecole elettrolitiche: acidi deboli e basi deboli

Gli acidi e le basi forti sono sempre dissociati sempre carichi

⇾

Gli acidi e le basi deboli hanno la caratteristica di esistere sia nella forma dissociata (carica) che non

dissociata (neutra), questa doppia forma è condizionata dalla pKa della molecola e dal pH

dell’ambiente

Il farmaco può oltrepassare la membrana a seconda dell’ambiente in cui si trova

- pH acido/basico prevale la forma dissociata carica, il farmaco non passa

⇾

- pH neutro prevale la forma non dissociata, il farmaco è più lipofilo e oltrepassa la membrana

⇾

VIE DI SOMMINISTRAZIONE

• Enterale

∘ Gastro-intestinale (orale)

Assorbimento per deglutizione e passaggio in circolo a livello dei vasi intestinali, a volta anche a livello gastrico

∘ Sub-linguale

Passaggio diretto a livello del circolo dai plessi sub-linguali ⇾ maggiore velocità di azione

∘ Rettale

L’assorbimento avviene nei plessi emorroidali che sono ricchi di capillari, è immediato

diazepan

esistono dei miniclisteri contenenti dei principi attivi (es: per il trattamento delle convulsioni febbrili)

Parenterali

• ⇾ sfruttano le mucose accessibili

Inalatoria

∘ Via che può essere utilizzata sia per avere un effetto sistemico (gas anestetico) che topico

Percutanea

∘ Oculare, nasale, vaginale

∘ Farmaci ad uso topico

Parenterali iniettive

• Sistemiche

∘ ⇾ endovenosa, intramuscolare, sottocutanea

Locali

∘ ⇾ endoarteriosa, intra-cardiaca, intra-articolare (iniezione topica di cortisone in caso di infiammazione), intra-tecale, intra

pleurica, intra-peritoneale

A volte la somministrazione deve avere un effetto topico localizzato nell’area di somministrazione

Esempio: pomata, collirio avviene comunque un lieve assorbimento, ma non presuppone un passaggio a livello ematico

⇾

L’aerosol (clenil) agisce solo sulla muscolatura bronchiale, che si rilassa e non arriva a livello polmonare

Per l’asma viene utilizzato il ventolin che ha come principio attivo il salbutamolo, un β agonista, che non arriva a livello polmonare e non

2

entra in circolo

L’azione a livello topico è spesso preferita perché riduce gli effetti collaterali effetti secondari che accompagnano l’effetto

⇾

terapeutico, derivano dall’aspecificità di azione della molecola su organi che non dovrebbero essere coinvolti

Esempio: soggetti che assumono il ventolin dopo un po’ di tempo non rispondono più alla dose terapeutica (desensitizzazione?)

il paziente aumenta autonomamente la dose e inizia ad avere anche effetti aspecifici, il farmaco non ha più un effetto solo topico ma

anche sistemico raggiunge il circolo e inizia ad agire anche sui recettori β del cuore provocando tachicardia

⇾ 1

problema della tachifilassi

L’azione topica permette anche di agire su compartimenti difficilmente raggiungibili (come gli annessi agli organi genitali femminili)

si dovrebbero usare dosaggi molto alti con troppi effetti off-target

Somministrazione ORALE

▸

Fattori interferenti

- motilità gastrointestinale se aumenta la peristalsi, non avviene bene l’assorbimento (problema dei purganti)

⇾

- pH

- flusso ematico in pazienti con patologie infiammatorie intestinali (celiachia, morbo di Crohn) la mucosa risulta appiattita e non

⇾ adatta ad assorbire in modo ottimale

- dimensione delle particelle

- formulazione farmaceutica

- cibo in generale rallenta l’assorbimento perché diminuisce il contatto con la mucosa, fibre presenti negli alimenti possono legarsi

⇾ con le molecole di principio attivo e non le fa assorbire

porta anche alla modificazione del pH e della motilità intestinale

- patologie

L’assorbimento di molecole molto lipofile come la vitamina D è invece facilitato da una serie di alimenti lipidici

Variazione della concentrazione ematica di tetracicline (antibiotico), in presenza di:

- latte scende la concentrazione ematica per la fase di metabolismo ed eliminazione

⇾ picco non arriva alla concentrazione efficace per poter avere degli effetti sulla

replicazione batterica, cattivo assorbimento

- idrossido di alluminio + idrossido di magnesio (Maalox/Gaviscol) anti-acidi e protettivi gastrici

⇾

Se le tetracicline vengono assunte da sole, la concentrazione ematica raggiunge un picco che ha

degli effetti sulla replicazione batterica

ma agenti come il latte o gli anti-acidi possono interferire con la cinetica di assorbimento e non

avviene il raggiungimento del picco di concentrazione necessaria per avere l’effetto

Anche la microflora intestinale può influenzare le trasformazioni chimiche intestinali

L’intestino fetale non ha batteri, la sua colonizzazione avviene nel canale del parto studi sembrano indicare che microflore diverse

⇾

possono influenzare l’insorgenza di alcune patologie

A livello delle cellule epiteliali gastrointestinali possono avvenire delle reazioni chimiche

Le trasformazioni di alcuni farmaci possono avvenire direttamente in intestino

• Alcune di queste trasformazioni portano a una perdita di attività farmacologica o alla formazione di complessi insolubili

- tetracicline si complessano

- Isoproterenolo fa solfoconiugazione

- Salicilamide fa glicoconiugazione

- Levodopa viene decarbossilata

- Penicillina G ed Eritromicina fanno idrolisi acida

Altri farmaci invece vengono assunti come pro-farmaci che devono essere attivati direttamente all’interno dell’organismo

• a volte quest’attivazione può avvenire direttamente a livello del lume gastrointestinale

- Aspirina viene convertita in acido salicilico

- diversi antibiotici (sulfasalazina) usati per combattere le infiammazioni intestinali vengono metabolizzati in loco dalla flora

intestinale, ha un effetto di tipo topico

Enterociti

Sono dotati di trasportatori e pompe sia in entrata che in uscita che condizionano la capacità di alcune sostanze di entrare/uscire a

livello del lume intestinale

I trasportatori di uscita sono molto espressi nelle cellule tumorali pompe di effluvio, permettono una veloce eliminazione di sostanze

⇾

dalle cellule che poi vanno nel circolo portale

Sono presenti una serie di CYP enzimi di metabolismo di fase I, specializzati nel metabolismo di metaboliti specifici

⇾

Esistono più di 100 famiglie di CYP (tanto più numerosi quanto l’organismo è complesso)

La distribuzione dei metaboliti nei vari organi dipende da varie strutture anatomiche come le barriere a livello intestinale, presenza

⇾

di tight junctions che controllano il passaggio di xenobiotici all’interno della cellula

impediscono il passaggio delle sostanze per via paracellulare, passano solo quelle che sono permeabili oppure hanno dei trasportatori

Tutto quello che viene assorbito a livello gastro-intestinale viene convogliato al fegato, la sede

principale di metabolismo metabolismo di primo passaggio, condiziona moltissimo la via di

⇾

assunzione di certi farmaci

Se questo metabolismo è troppo importante, riduce troppo la quota di farmaco attivo rendendolo

inutile

Se la via di somministrazione riduce la quota attiva del farmaco, non è quella adatta

A livello epatico avviene l’espressione di molti citocromi P450 e di enzimi di fase 2

I metaboliti non possono essere riassorbiti dopo coniugazione ad opera degli enzimi di fase 2 e

vengono eliminati

Esistono degli enzimi di deconiugazione che tolgono il gruppo coniugante, in questo modo il

composto può essere riassorbito e rientrare in circolo

Sia l’enterocita che il fegato hanno dei sistemi metabolizzanti, CYP3A4 interagisce con i farmaci e si trova sia a livello epatico che

intestinale

Somministrazione di proteine terapeutiche

≫

La via orale non è indicata a causa di:

- elevata degradazione elevata attività enzimatica gastro-intestinale

⇾

a livello dello stomatico si trovano