Farmacocinetica e tossicologia (prof.ssa Marabini)

PARAMETRI FARMACOCINETICI

Dose efficace e frequenza di somministrazione

Sono dei parametri che vengono studiati nel sano, basati sulla somministrazione singola

∘ Clearance ⇾ eliminazione totale, somma delle varie vie

l’anziano ha una riduzione fisiologica del 30% dell’attività renale, bisogna tenerne conto per adattare le dosi

∘ Volume di distribuzione ⇾ può variare in caso di edema, gravidanza, …

∘ Emivita ⇾ tempo di dimezzamento della concentrazione ematica del farmaco

non dipende dalla clearance, è il risultato di tutte le fasi della farmacocinetica

C concentrazione massima

⇾

max

T tempo per raggiungere la C

⇾

max max

AUC ⇾ area sotto la curva, sommatoria delle concentrazioni raggiunte nel tempo

F% biodisponibilità, quota che raggiunge inalterata il circolo ematico

⇾

T ⇾ tempo necessario perché la concentrazione plasmatica si riduca la metà

½

T ⇾ volume di distribuzione

d

Cl ⇾ clearance, quantità di farmaco eliminata nell’unità di tempo

La biodisponibilità è la quota di farmaco che raggiunge inalterata il circolo sanguigno

la somministrazione orale può creare dei problemi in quanto fa calare la biodisponibilità (100% nel caso di somministrazione

endovenosa)

Il parametro farmacocinetico che meglio consente di definire la biodisponibilità è rappresentato dall’area sotto la curva

concentrazione plasmatica – tempo (AUC) parametro quantitativo di esposizione sistemica al farmaco, in quanto ci informa sulla

⇾

quantità di farmaco presente nell’organismo nell’arco della giornata

Il tempo di picco T C

e la concentrazione di picco si ottengono direttamente dalla serie dei dati relativi ai singoli soggetti

max max

Si parte sempre da una somministrazione unica e si fa l’integrale della curva ottenendo quanto farmaco si ha avuto a disposizione in

quel tempo

Per valutare la disponibilità assoluta di un farmaco dopo somministrazione per via orale

si confronta l’AUC che si ottiene dopo tale via di somministrazione con quella di

⇾

riferimento, ottenibile dopo la somministrazione di una stessa dose per via endovenosa

La somministrazione per via endovenosa ha per definizione una biodisponibilità del

100%: il farmaco viene immesso direttamente nel torrente circolatorio sistemico senza

dover essere assorbito

Confronto della farmacocinetica di 4 diverse formulazioni di un farmaco (farmaco A di brand + farmaci generici che si disgregano in

maniera differente) La farmacocinetica cambia molto in base alla formulazione

A. Farmaco migliore

B. Ha un andamento simile ad A, ma non arriva al picco

può andare bene solo se raggiunge il range terapeutico, ma ha una particolare cinetica di

eliminazione che non va bene

C. Enorme difficoltà di disgregazione

D. Assorbimento lento e limitato

▸Emivita

Tempo necessario perché la concentrazione plasmatica del farmaco si dimezzi

Dipende da V e dalla clearance

d

Risulta essere tanto maggiore:

- quanto maggiore è il suo V , ovvero quanto più esso risulterà essersi accumulato nell’ambito dei tessuti in sede intracellulare

d

- quanto minore è la sua clearance, ovvero quanto minore risulterà essere il volume di plasma depurato dal farmaco nell’unità di tempo

L’emivita di un farmaco costituisce il principale parametro farmacocinetico in base al quale viene stabilito il regime posologico, in

particolare la frequenza di somministrazione giornaliera

Quanto rimane in circolo un farmaco che ha dato tossicità? Il tempo è diverso in base alla farmacocinetica e soprattutto dall’emivita

è possibile calcolare quante emivite servono per fare wash-out di un certo farmaco

Bisogna prestare molta attenzione ai bambini entro l’anno di vita

- la barriera ematoencefalica matura nel primo anno di vita, molte sostanze in questo periodo possono entrare nel SNC

- il sistema renale è buono, ma ha funzionalità inferiori rispetto all’adulto

- i sistemi metabolici non sono ancora totalmente attivi

La farmacocinetica dei farmaci salvavita va studiata specificatamente per questa fascia di età

SOMMINISTRAZIONI MULTIPLE Alcuni farmaci devono essere assunti per un certo periodo e secondo un intervallo di

tempo (12 ore nell’esempio)

Picco raggiunto alla seconda somministrazione è più alto rispetto a quello della prima

somministrazione ⇾ ciò che viene assunto si somma a quello assunto

precedentemente di cui non era ancora avvenuta la clearance

Dopo un certo numero di somministrazioni (dipende dal farmaco e dalla dose) avviene una fase di plateau

Viene raggiunto l’equilibrio tra la quota che viene aggiunta e quella che viene eliminata

Perché un farmaco funzioni, le oscillazioni della sua concentrazione devono stare nel range terapeutico ⇾

effetto terapeutico continuato La concentrazione non deve scendere sotto il range terapeutico essenziale

⇾

per gli antibiotici, l’organismo non deve restare scoperto altrimenti i batteri ricominciano a replicare

La somministrazione multipla va fatta per portare a delle oscillazioni che:

- come punto di minima restano nel range terapeutico

- come punto di massima non arriva ai livelli tossicità

Se non si hanno ulteriore assunzioni, la salita è la solita

La fase di distribuzione ed eliminazione non dipendono dalla via di somministrazione

la via di somministrazione ha effetto solo sulla fase di assorbimento

Tre andamenti della concentrazione in base al tempo di diverse somministrazioni dello

stesso principio attivo in tre formulazioni farmaceutiche

Teofillina somministrazioni orali con assorbimento quasi immediato

⇾

Le due strisce rosse indicano il range terapeutico

1. Somministrazione di 100 mg ogni 4 ore

concentrazione plasmatica di 20 mg/L che va incontro a una lenta discesa

non ha una buona compliance

2. 300 mg ogni 12 ore

probabilmente un farmaco retard, va sopra il range terapeutico e raggiunge la tossicità

3. Somministrazione a lento rilascio, 100 mg ogni 12 ore

la salita dell’assorbimento e della discesa sono dolci somministrazione migliore

⇾

Non sempre è importante che l’assorbimento avvenga velocemente, quanto magari che sia distanziato nel tempo

Risposte alle domande iniziali

1. E’ possibile modificare le dosi?

No, la dose non è da modificare. E’ importante la posologia e la concentrazione terapeutica.

2. Qual è la corretta conversazione?

Ci possono essere delle problematiche di conservazione di un farmaco, è importante tenere conto del fatto che la temperatura può

alterare un composto generalmente avviene la perdita di attività, non la produzione di sostanze tossiche

⇾

3. Se si dimentica una dose, è possibile raddoppiare la volta dopo?

No, perché possono avvenire delle problematiche di tossicità in quanto le due diverse dosi si sommano

4. Le pillole possono essere divise e frantumate?

Non deve essere fatto con le preparazioni retardered perché cambia la cinetica di assorbimento, oppure con formulazioni tipo supposte

(all’interno delle quali il principio attivo non è omogeneo)

5. Co-assunzione di farmaci

Rappresenta un problema. Il medico deve stare attento.

Bisogna fare molta attenzione anche ai preparati fitoterapici e soprattutto ai principi di erboristeria (principi vegetali che possono avere

valenza di tipo terapeutico).

I fitoterapici sono dei farmaci con un principio attivo di origine vegetale e non sintetica, le concentrazioni del principio attivo di solito

sono più basse.

Bisogna stare molto attenti ai preparati erboristici, es: la capacità di estrazione dei principi attivi varia in base ai principi attivi e alla

temperatura dell’acqua.

Esistono dei protocolli di estrazione per i fitoterapici sottoposti a una controllo molto rigorosi.

6. I farmaci da banco sono meno pericolosi?

Hanno meno problemi di tossicità, le formulazioni richiedono vie di somministrazione che quasi sicuramente non comportano

problematiche di tossicità. Può servire la ricetta per dei dosaggi superiori.

7. Importanza dell’idratazione

In quanto comporta il mantenimento della capacità di eliminazione del farmaco

TOSSICOLOGIA

La tossicologia è lo studio della tossicità delle sostanze

Il mondo delle problematiche tossicologiche è molto vasto, ma le possibilità di studio sono limitate

Non è semplice studiare l’esposizione agli inquinanti ambientali perché sono subdoli l’esposizione può durare tanti anni, ma gli effetti

⇾

si possono avere dopo molto tempo

Non sono facili da riproporre approcci sperimentali che mimano una situazione di avvelenamento, si fa fatica a creare modelli di

esposizione se l’esposizione dura anche molti anni

Vengono utilizzati diversi approcci, anche di tipo computazionale utilizzando modelli matematici (interazione sostanza tossica e

struttura recettoriale)

Le sostanze tossiche hanno quasi sempre bisogno di un recettore

Esempio: ustione le sostanze acide possono provocare irritazione/ustione della cute, ma non hanno un recettore

⇾

viene alterata la struttura delle proteine di membrana e possono anche essere degradate, risposta di tipo infiammatorio e necrotico

Paracelso: “Niente è senza veleno se non si rispetta la dose”

Una sostanza tossica è ogni sostanza che venuta a contatto con un sistema

biologico sia capace di provocare un’alterazione omeostatica non desiderata

Sono delle problematiche che interessano tutte le forme viventi, sia vegetali che

animali

Esistono diverse branche della tossicologia: descrittiva/regolatoria, interpretativa

(sperimentale), ambientale, forense, medica

La tossicologia medica è un settore della medicina specialistica dedicato alla

diagnosi e alla terapia delle intossicazioni acute e croniche non professionali

Alcune problematiche tossicologiche possono essere dovute a sostanze naturali

esempio: arsenico può essere liberato da alcune rocce (anche in concentrazioni che

possono provocare tossicità)

Le sostanze naturali possono essere tossiche, ma dipende dalla dose

La tossicologia è fatta da episodi con il farmaco si lavoro sul numero (viene

⇾

assunto da un certo numero di individui), mentre per la tossicologia si studiano gli

episodi singoli

In Italia esistono delle strutture specializzate, i centri anti-veleno, che forniscono informazioni sul tipo di protocollo da utilizzare in caso

di uno specifico avvelenamento

Alla chiamata risponde un medico che ha una scheda di valutazione e può accedere a una banca dati che contiene tutti i prodotti

commercializzati in Italia e tutte le problematiche che possono causare

Esistono delle banche dati mondali che contengono le proced