Farmacocinetica

Introduzione

La farmacocinetica è una parte della farmacologia che ha il compito di indicare le condizioni per cui un farmaco possa esercitare i suoi effetti terapeutici, quindi raggiungere una dose efficace nel plasma e nei tessuti e non una dose tossica. Un farmaco è una sostanza naturale o di sintesi che ha effetti terapeutici e tossici.

Processi che subisce un farmaco

• Assorbimento: Un farmaco viene somministrato e va nella circolazione. Questa fase però manca ad esempio per quei farmaci iniettati direttamente in circolo.
• Legame farmaco-recettore: Alcuni farmaci si legano alle proteine plasmatiche.
• Distribuzione: Il farmaco si distribuisce nei luoghi dove deve agire, ma anche in altri.
• Metabolizzazione: In alcuni casi il farmaco viene convertito in derivati.
• Eliminazione: Il farmaco viene eliminato dall'organismo seguendo diverse vie.

N.B. Il legame farmaco-proteina e la metabolizzazione possono non avvenire per alcuni farmaci.

La quantità di farmaco da somministrare e l'intervallo tra una somministrazione e l'altra dipendono da vari fattori, come ad esempio: la via di somministrazione, la forma farmaceutica (sciroppi, compresse, pastiglie, ecc.), l'età del paziente e patologie concomitanti che possono interferire con le varie fasi descritte in precedenza.

Assorbimento

È il passaggio che fa sì che il farmaco passi dall'ambiente esterno al sangue, quindi questi farmaci subiscono una somministrazione sistemica, cioè devono arrivare nel sangue. I farmaci per arrivare al sangue devono superare delle membrane (ad es. la membrana endoteliale).

Il passaggio della membrana può avvenire tramite:

• Diffusione semplice (la maggior parte dei farmaci è assorbita con questa via).
• Diffusione facilitata.
• Trasporto attivo (utilizzato da quei farmaci che hanno struttura analoga ad alcuni nutrienti).

Diffusione semplice

In questo assorbimento una sostanza deve passare da un compartimento all'altro, attraversando una membrana semipermeabile. Per questo fu postulata la legge di Fick:

k x (ΔC x A/S)φ = d

Legenda:

• flusso molare φ
• k = coefficiente di diffusione
• ΔC = gradiente di concentrazione
• A = l’area della superficie assorbente
• S = spessore della superficie assorbente

La quantità di una sostanza che passa da un comparto (A) a maggior concentrazione a uno (B) a minor concentrazione (quindi secondo gradiente) è direttamente proporzionale alla differenza tra i due compartimenti e all'area della superficie assorbente; mentre è inversamente proporzionale allo spessore di questa superficie.

Quindi una sostanza passa più facilmente da un compartimento all'altro, all'aumentare della differenza di concentrazione dei due compartimenti (A con il farmaco e B senza) e da quanto è estesa l'area della superficie che lo deve assorbire. Infatti più è estesa, più una sostanza viene assorbita. Tuttavia, la quantità assorbita diminuisce all'aumentare dello spessore della superficie, perché più è spessa, più sarà difficile attraversarla. Questi sono perciò i fattori da cui dipende l'assorbimento.

Per quanto riguarda il gradiente di concentrazione, abbiamo detto che l’assorbimento è tanto più efficiente quanto più aumenta il gradiente di concentrazione. Una volta che il farmaco è stato assorbito, viene man mano allontanato dal compartimento assorbente per finire nel sangue, quindi grazie al flusso ematico. Avremo perciò che le concentrazioni del compartimento assorbente saranno sempre basse, perché il farmaco sarà allontanato grazie alla circolazione.

Possiamo affermare che l’assorbimento quindi dipende da quanto è vascolarizzato il comparto che assorbe il farmaco, infatti zone diverse dell’organismo possono assorbire in maniera diversa un farmaco.

L’area assorbente e lo spessore variano al variare della via di somministrazione. Ad esempio, per la via orale, l’assorbimento è molto più efficiente perché la superficie della mucosa intestinale è molto ampia, al contrario per la via sublinguale. Lo stesso vale per lo spessore, infatti l’assorbimento è facilitato se la superficie è molto sottile.

Il coefficiente di diffusione k dipende a sua volta da altri fattori:

• Liposolubilità del farmaco: Il doppio strato lipidico può essere attraversato da sostanze liposolubili. La liposolubilità è data dal coefficiente di ripartizione detto LogP. Questo indica il logaritmo del rapporto tra le concentrazioni della sostanza in una miscela di due liquidi immiscibili tra loro, come ottanolo e acqua.
• È un parametro che permette di verificare come una sostanza si distribuisce fra la fase acquosa e quella oleosa. In pratica, se il valore del LogP è 1 la sostanza è lipofila, se è 0 è idrofila. Farmaci differenti, infatti, si differenziano per il LogP.
• Idrosolubilità: Quando una sostanza è molto liposolubile paradossalmente diminuisce l’assorbimento! Questo perché si scioglie male nel compartimento acquoso nel quale viene somministrata. Quindi un altro fattore importante è l’idrosolubilità nota come LogS che indica la quantità di sostanza che si può sciogliere in 100g di acqua.
• Frazione di ionizzazione: La maggior parte dei farmaci sono anfoterici cioè hanno una parte liposolubile e una idrosolubile. In particolare, la parte idrosolubile permette al farmaco di stare in soluzione e la liposolubile permette l’attraversamento della membrana.

Il farmaco perciò contiene la porzione polare con funzioni acide o basiche deboli e la porzione idrofobica (lipofila) che contiene anelli aromatici o eterociclici. Per queste porzioni acide o basiche deboli, esiste in soluzione un equilibrio tra forma protonata e non protonata e la liposolubilità di queste due forme è diversa. Infatti per gli acidi deboli, la porzione protonata (COOH, quindi non carica) si scioglie poco in acqua, ma attraversa le membrane, quella deprotonata (COO^- con carica) si scioglie in acqua, ma non nel doppio strato lipidico.

Per le basi deboli invece succede il contrario, la porzione protonata (NH⁴⁺ con carica) si scioglie in acqua, ma non nella membrana, mentre quella non protonata (NH₃) non si scioglie in acqua, ma nella membrana.

L’assorbimento quindi è la continua sottrazione dalla fase acquosa di molecole prive di carica (quelle che vengono assorbite dal doppio strato lipidico). Quindi l’assorbimento dipende anche e soprattutto da questo fenomeno cioè il rapporto tra la forma del farmaco carica e quella non carica, quindi dalla frazione di ionizzazione. Quest’ultima può essere calcolata grazie all’equazione di Henderson-Hasselbach:

• log [A^-]/[AH]= pH – pKa
• log [B]/[BH⁺] = pH – pKa

Questa stabilisce che la frazione di ionizzazione di un acido o base debole dipende dal pH e dal pKa. Il pH indica l’acidità dell’ambiente, il pKa indica quanto sia acida la molecola, perché indica a che pH è dissociata del 50%.

Un acido è forte se ha un pH basso, al quale si dissocia. Quindi le molecole con pKa < 7 sono acide. Riassumendo: più diminuisce il pH più si parla di acido forte, di conseguenza il pKa è più basso, perché ci indica quanto è acido quell’acido trattato. Se invece abbiamo molecole con pKa > 7 abbiamo delle basi che sono tanto più forti quanto più alto è il pKa.

L’equazione di H-H permette perciò di capire, ad ogni pH, quanto farmaco si trova nella forma ionizzata. AH è la forma apolare e indissociata, quindi è assorbita perché lipofila. Se questa forma prevale si avrà passaggio della membrana.

Il rapporto tra A^-/AH è minore di 1 se AH è superiore ad A^-, quindi nel caso delle molecole acide la forma AH (priva di carica) ha il sopravvento quando pH < pKa e il farmaco si comporta da base e accetta protoni. Se invece pH > pKa prevale la forma carica (A^-), il farmaco si comporta da acido e perde protoni.

Per le basi la situazione è al contrario, infatti un farmaco basico pH > pKa si comporterà da acido e cederà protoni perché prevale la forma priva di carica (B).

Per concludere, quanto più il pKa è vicino al pH extracellulare le molecole attraverseranno la membrana in modo efficace. Infatti più il pH extracellulare è acido più verrà assorbito il farmaco, se è un acido debole. Invece per l’assorbimento efficace di una base debole dipenderà dalla basicità del pH.

Ad esempio: abbiamo l’aspirina, questa è un acido debole e nello stomaco il pH è molto acido, abbiamo cioè molti H⁺. La frazione di ionizzazione è minore di 1, perciò ci fa capire che la forma che prevale è quella indissociata (AH) in quanto non tende a dissociarsi, cosicché il farmaco entra nella mucosa dello stomaco. Se l’ambiente fosse stato basico, l’acido debole si sarebbe dissociato ionizzandosi e perciò sarebbe diventato meno liposolubile. Perciò è molto importante ricordare che solo la forma non ionizzata (priva di carica) è liposolubile.

N.B. l’aspirina tuttavia viene assorbita nell’intestino tenue poiché la superficie assorbente è più vasta rispetto a quella dello stomaco (ecco perché l’aspirina può portare danni allo stomaco e va presa a stomaco pieno).

Riepilogo: Un farmaco acido debole, in ambiente acido è più assorbibile. Se lo mettiamo in un ambiente basico non verrà assorbito efficacemente. Un farmaco base debole, in ambiente basico è più assorbibile. Se lo mettiamo in un ambiente acido non verrà assorbito efficacemente.

Farmaci differenti quindi attraversano in modo differente le membrane a seconda del pKa e del LogP. Lo stesso farmaco attraversa le membrane in modo diverso in base al pH extracellulare, allo spessore e alla superficie. Una volta che il farmaco ha oltrepassato la membrana, si trova nel citoplasma e qui può essere intrappolato (TRAPPING). Questo fenomeno è dovuto alla differenza di pH tra il compartimento extracellulare e quello citoplasmatico. Se la frazione di ionizzazione è più alta nel citoplasma, il farmaco viene intrappolato qui, perciò non potrà tornare indietro. Questo meccanismo è molto importante per indirizzare i farmaci verso specifici comparti. Il farmaco poi passa negli interstizi e potrà accedere ai capillari fenestrati o passare nelle loro membrane endoteliali.

Vie di somministrazione

La via di somministrazione di un farmaco dipende da vari fattori:

• Condizioni del paziente: Ad un paziente in coma non è possibile dare un farmaco per via orale.
• Compliance del paziente: Cioè quanto il paziente riesce a rispettare la terapia. Ad esempio con una compressa al giorno per via orale abbiamo un’alta compliance.
• Biodisponibilità del farmaco.
• Velocità con cui il farmaco passa nel sangue: La via più veloce è quella endovenosa, infatti è quella utilizzata nelle emergenze, perché il farmaco arriva subito in circolo. La velocità dipende molto da quanto la regione, in cui il farmaco viene iniettato, sia vascolarizzata. Vi sono casi in cui un farmaco non deve essere veloce perché così assicura una copertura terapeutica al paziente. Quindi a volte è importante che il farmaco passi costantemente in circolo e per tempi lunghi.

Un altro aspetto importante è che se il farmaco passa rapidamente in circolo, verrà anche eliminato più in fretta; se invece passerà lentamente sarà eliminato nel tempo. Quindi se vogliamo un’azione prolungata nel tempo, useremo una via poco vascolarizzata, quindi l’effetto terapeutico del farmaco non si manifesterà subito. Ci sono casi in cui abbiamo bisogno di un effetto immediato, ma anche prolungato nel tempo, quindi utilizzeremo una via vascolarizzata, ma dovremo somministrare ripetutamente il farmaco.

La velocità di assorbimento del farmaco può essere modificata modificando la sua forma farmaceutica, in particolare il farmaco può essere legato a specifici veicoli che permettono un suo rilascio graduale, queste infatti sono chiamate formulazioni ritardo.

Volume di farmaco da iniettare: Un parametro che viene valutato prima di somministrare un farmaco è il volume di farmaco da iniettare. Questo riguarda principalmente le vie parenterali. Infatti, a parte la via endovenosa che può provocare aumento del volume extracellulare, le altre vie hanno dei limiti perché il liquido iniettato potrebbe non defluire e formare edema localizzato.

Classificazione

• Via cutanea e transdermica: Questa via serve per l’applicazione di farmaci sulla cute, quindi per ottenere un effetto locale per patologie dermatologiche. Invece si parla di via trasdermica, quando applichiamo cerotti che rilasciano il farmaco sulla cute.
• Vie enterali: Sono porzioni del tratto gastrointestinale e sono naturali, cioè già presenti nell’organismo. Le vie enterali sono distinte in sublinguale, orale e rettale. Nella prima via il farmaco è assorbito nel cavo orale, nella seconda a livello gastrointestinale e nella terza dall’ampolla rettale. Queste vie servono per effetti sistemici.
• Vie parenterali: Sono vie invasive, al contrario delle naturali. Di queste vie fanno parte la via endovenosa, dove il farmaco è iniettato in circolo; la via intramuscolare dove viene iniettato nel tessuto muscolare scheletrico; la via intradermica e la via sottocutanea. La via intra-arteriosa rappresenta una somministrazione particolare, dove il farmaco viene iniettato, tramite incannulazione, in grandi arterie che irrorano un organo specifico, questa via è importante per la somministrazione di antitumorali.
• Via intracavitaria: La somministrazione sfrutta le cavità sierose che comprendono quella pleurica, quella peritoneale e quella pericardica. Una via particolare è quella intracerebroventricolare dove vengono iniettati i farmaci al liquor contenuto nei ventricoli, grazie ad una cannula. La via sinoviale comporta la somministrazione di farmaci nella cavità sinoviale delle articolazioni.
• Somministrazione inalatoria: Questa via dipende dalle dimensioni delle molecole di farmaco, ad esempio grandi particelle si depositeranno a livello locale, come nella mucosa orofaringea. Particelle più piccole possono raggiungere invece gli alveoli che essendo molto permeabili, permettono ai farmaci di avere effetti sistemici (anestetici generali).

Vantaggi e svantaggi di ogni via

Via sublinguale: Le compresse vengono poste sotto la lingua, dove il pavimento della mucosa è molto vascolarizzato, nonostante ciò però, l’assorbimento non è eccezionale perché l’area è piccola. Es. compresse di nitroglicerina per via sublinguale durante un dolore precordiale da angina pectoris.

Via orale: È la via di somministrazione più utilizzata, perché i farmaci vengono assorbiti dall’intestino che è molto vascolarizzato. Gli svantaggi di tale via sono che l’assorbimento è ridotto da varie cause, come ad esempio instabilità del farmaco al pH acido, l'interazione con cibi e/o farmaci o l’effetto di primo passaggio epatico, che ne riduce la...