Farmacocinetica

1.1.3 BIODISPONIBILITA’ ASSOLUTA E RELATIVA

Parliamo adesso di un importante fattore farmacocinetico, ovvero la

biodisponibilità. Questa indica l’efficienza dell’assorbimento di un

farmaco, che come abbiamo visto dipende da vari fattori. Abbiamo

due tipi di biodisponibilità:

1) Biodisponibilità assoluta: indica l’efficienza con la quale un

farmaco viene assorbito in base alla via di somministrazione. Perciò

essa mette a confronto varie vie di somministrazione.

2) Biodisponibilità relativa: confronta l’efficienza dell’assorbimento

di diverse preparazioni dello stesso farmaco con stessa dose e via

di somministrazione. Confronta diverse preparazioni dello stesso

farmaco.

Andando ora nello specifico:

Biodisponibilità assoluta: indica la percentuale di farmaco

immodificato che raggiunge la circolazione. La percentuale varia in

base alla via di somministrazione.

Essa è indicata con una formula:

F = (Q /Q ) x 100

x x ev

Questa formula significa che la biodisponibilità (F ) è uguale al

x

rapporto tra la concentrazione di farmaco somministrato per la via

da esaminare e quella somministrata per via endovenosa. Questa

formula può essere scritta anche come:

F = (AUC /AUC ) x 100

x x ev

AUC sta per area sottesa alla curva e questa formula indica il

rapporto tra le aree sottese dalle curve concentrazione-tempo, da

quando il farmaco viene somministrato fino al quando il farmaco

non viene virtualmente eliminato.

Per calcolare la quantità di farmaco che arriva immodificata nel

sangue, si moltiplica la dose somministrata per la biodisponibilità

assoluta, data da:

Q = D x F

x x

D = dose

Q = quantità assorbita

x

Da questo possiamo assumere che le vie col più alto assorbimento

sono quelle con una biodisponibilità alta. Utilizzando ad esempio la

via orale per farmaci che con questa presentano bassa

biodisponibilità assoluta, aumentiamo la dose rispetto a quella per

la via endovenosa, per far sì che ne venga assorbita una quantità

sufficiente.

La biodisponibilità perciò serve anche per correggere la dose se

usiamo vie di somministrazione diverse rispetto a quella

endovenosa:

D = Q /F

x

Cioè la dose da somministrare (D) dipende dal rapporto tra la

concentrazione di farmaco (Q ) che deve essere assorbita e la

x

biodisponibilità assoluta (F) di quella specifica via di

somministrazione.

La biodisponibilità assoluta ovviamente cambia se cambiamo la via

di somministrazione e possono esserci differenze da un individuo

all’altro, che soffre ad esempio di patologie concomitanti o vi sono

polimorfismi di geni che servono per l’assorbimento e la

metabolizzazione.

La biodisponibilità assoluta dipende quindi da vari fattori e per

capirli meglio ci riferiamo alla biodisponibilità orale. La via orale

infatti è la più utilizzata e quella che presenta più ostacoli.

-Acidità gastrica: il pH dello stomaco è molto acido, alcune forme

farmaceutiche si sciolgono nello stomaco e rilasciano il principio

attivo, questo può essere o meno assorbito per il pH acido. Ad

esempio la penicillina G viene idrolizzata e diminuisce la sua

biodisponibilità orale (per questo sono state prodotte forme

farmaceutiche gastro-resistenti che si sciolgono nell’intestino dove il

pH è più alto). Altri farmaci per essere assorbiti invece necessitano

del pH acido. L’acidità dello stomaco può essere modificata dalla

presenza di patologie o da alcuni farmaci.

-Interazione con cibi e farmaci: molti farmaci possono essere

sequestrati da altri farmaci, che diminuiscono così la

biodisponibilità. Anche i cibi possono diminuire la biodisponibilità,

ad esempio le tetracicline con cibi contenenti calcio possono

formano cristalli difficili da assorbire.

Un altro meccanismo è dato dalla competizione per i trasportatori.

Ad esempio i cibi contenenti amminoacidi aromatici utilizzano

trasportatori utilizzati anche dal levodopa, quindi la biodisponibilità

di questo farmaco diminuisce.

-Effetto di primo passaggio e circolo enteroepatico: I farmaci

somministrati per via orale subiscono effetto di primo passaggio,

cioè prima di arrivare alla circolazione i farmaci subiscono

metabolizzazione ed eliminazione. I siti per la degradazione

comprendono fegato e intestino (effetto di primo passaggio epatico

ed effetto di primo passaggio intestinale).

Nella mucosa intestinale vi sono enzimi degradativi o pompe che

fanno fuoriuscire il farmaco dalla cellula (MDR1)

Il sangue venoso che proviene dall’intestino viene portato dalla

vena porta al fegato, prima di andare nelle vene epatiche ed entrare

in circolo. Quindi il fegato filtra, perciò una parte del farmaco verrà

prima metabolizzata dal fegato o eliminata nella bile e dopo, il resto

del farmaco, raggiunge la circolazione.

Intestino > vena porta > fegato > vene epatiche > circolazione

sistemica

Molti farmaci nel fegato vengono glicuronati, viene aggiunta quindi

una molecola di zucchero (acido glicuronico). Poi questi tornano

all’intestino disciolti nella bile. Questo è alla base del circolo

enteroepatico: La molecola glicuronata passa

nell’intestino, qui viene tolto il residuo glicuronato, ottenendo di

nuovo il farmaco originale. Questo viene riassorbito dall’intestino e

passa nel fegato di nuovo, dove subisce un altro effetto di primo

passaggio dove sarà glicuronato e passerà nella bile. Questo è il

circolo enteroepatico cioè il farmaco passa dal fegato all’intestino e

viceversa.

Ovviamente ad ogni ciclo una parte di farmaco passa nella

circolazione sistemica. Il circolo enteroepatico diminuisce la

biodisponibilità orale e rallenta il passaggio in circolo del farmaco. Il

circolo enteroepatico può essere modificato dall’assunzione di

antibiotici che modificano il microbioma intestinale, quindi

diminuiscono i batteri deputati che devono togliere la porzione

glicuronica.

Biodisponibilità relativa: mette a confronto due forme

farmaceutiche somministrate per la stessa via.

F = AUC /AUC x 100

x x rif a

Se la biodisponibilità è superiore al 100% significa che il farmaco

preparato viene assorbito meglio di quello della preparazione di

riferimento. Se la biodisponibilità è inferiore al 100% l’assorbimento

è inferiore alla preparazione di riferimento. Se fosse uguale,

indicherebbe che viene assorbito con la stessa efficienza, questo si

chiama farmaco bioequivalente.

Farmaci che contengono la stessa quantità di principio attivo, ma

diversi eccipienti, sono detti farmaci equivalenti.

1.2 DISTRIBUZIONE

I farmaci dopo essere stati assorbiti si trovano nella circolazione, da

qui vanno a distribuirsi nei tessuti. La distribuzione dipende dalla

vascolarizzazione, dall’affinità del farmaco per i tessuti, dai capillari,

dal legame farmaco-proteico.

N.B. Alcune vie di somministrazione, come quella sistemica,

possono far andare un farmaco in tessuti in cui non ce n’è bisogno,

aumentando il suo rilascio graduale, questo provoca effetti tossici o

perdita di una quota di farmaco.

FATTORI CHE CONDIZIONANO LA DISTRIBUZIONE:

Vascolarizzazione: Organi molto vascolarizzati distribuiscono bene

il farmaco.

Circolazione capillare: I capillari dei vari distretti possono essere

molti diversi. Abbiamo quelli permeabili (fenestrati-> fegato), quelli

impermeabili (BEE) e quelli semipermeabili. Un farmaco

somministrato per via sistemica, raggiungerà perciò quei distretti

dove i capillari sono più permeabili. Tuttavia queste limitazioni

possono direzione i farmaci, ad esempio farmaci biotecnologici

contro i tumori, possono raggiungere i tessuti neoplastici poiché

sono irrorati da capillari fenestrati.

Affinità del farmaco per il tessuto: indica la tendenza di un tessuto a

trattenere il farmaco. Ad esempio farmaci che sono acidi deboli

come l’acido acetilsalicilico e i FANS (farmaci antinfiammatori non-

steroidei) vengono assorbiti in presenza di un pH interstiziale acido

(che si ha ad esempio nella sede dell’infiammazione) perché

prevale la frazione non ionizzata di farmaco e saranno più

assorbibili.

Quindi i farmaci non si distribuiscono in tutti in tessuti, ma in base al

pH di determinate sedi, possono accumularsi in quelle regioni,

come succede ad esempio anche nel caso del tessuto adiposo

(poco vascolarizzato).

I farmaci si distribuiscono in compartimenti diversi, quindi non

raggiungono in tutti distretti la stessa concentrazione. Ci riferiamo al

volume di distribuzione apparente quando intendiamo il volume

di liquido dove il farmaco si distribuisce e raggiunge in tutti i distretti

una concentrazione uguale a quella del plasma.

Si dice apparente perché ipotizziamo che si distribuisca in tutto

l’organismo, cosa che in realtà non si verifica.

V = D x F/C

d p

Legenda:

Cp: concentrazione plasmatica (il valore da inserire va estrapolato

al tempo 0, in quanto la concentrazione col tempo varia)

D: dose somministrata

F: biodisponibilità

Vd: volume di distribuzione apparente (l’unità di misura è in L/kg)

Vd dipende da Cp, quindi quando una è piccola l’altra è grande.

Nello specifico quando somministriamo un farmaco, abbiamo che

inizialmente la concentrazione è elevata perché non si è ancora

distribuito, man mano la concentrazione diminuirà e questo indica

che il farmaco si sta distribuendo nell’organismo, in particolare

viene sottratto dal plasma e va nei tessuti.

Per capire dove si distribuisce un farmaco ci riferiamo alla

fisiologia: il corpo è costituito dal 65% di acqua divisa in:

-Acqua del plasma (4 L)

-Acqua dei liquidi interstiziali (10 L)

-Acqua intracellulare (28 L)

Per un totale di 42 L

Il farmaco prima occuperà il compartimento del plasma, poi quello

interstiziale e infine quello intracellulare.

Se il Vd è di 0,05 L/Kg, il farmaco occupa il sangue, ma non arriva

alla regione interstiziale. Ad esempio questo volume è consono per

gli anticoagulanti che devono rimanere nel plasma.

Se il Vd è di 0,25 L/Kg, il farmaco occupa plasma e interstizi, il

farmaco non penetra nel citoplasma delle cellule. Esempio

importante con questa distribuzione è il mannitolo.

Se il Vd è 0,65 L/Kg, il farmaco si distribuisce in tutti i liquidi

corporei. Un esempio è l’etanolo che ha questo Vd.

Tuttavia vi sono farmaci con Vd che supera 0,65 L/Kg perché come

abbiamo