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Farmacocinetica

Appunti di farmacologia: lezione frontale integrata con studio autonomo dal libro di testo di riferimento, dell’Harrison e con articoli di PUB MED.

Ottimo per: preparare l’esame; preparare il test di abilitazione; preparare il concorso nazionale di specializzazione.

Esame di Farmacologia generale e farmacoterapia docente Prof. G. Minotti

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Queste curve non sono altro che l'esposizione plasmatica del farmaco. Indicano tutto il tempo che il farmaco rimane in circolo dalla

somministrazione alla eliminazione. Queste due curve sono diverse e ciò che le rende tali è la via di somministrazione. La curva più

ripida a salire e a scendere corrisponde alla somministrazione endovena;l'altra più lenta a salire e a scendere ha una assunzione orale.

La AUC (area sotto curva) si ricava con una formula e mi serve a calcolare la biodisponibilità:

Biodisp. = AUC orale/AUC endovena

La velocità di assorbimento dipende dalla via di somministrazione. Nel caso di endovenosa io raggiungo subito il picco plasmatico;

in quella orale la curva è più lenta.

Facciamo finta di essere questo contenitore pieno di plasma e iniettiamo il farmaco. Se vado a vedere in una curva tempo-

concentrazione avrò un aumento di concentrazione del farmaco che poi rimarrà stabile. È un sistema chiuso: quando do una sostanza

rimane tutta lì.

Ma oltre al plasma abbiamo l'urina: tutto ciò che assimiliamo viene buttato fuori, per cui aggiungiamo alla provetta un rubinetto. Il

farmaco non è costante nel sangue: sale e poi scende perchè viene eliminato. Il picco plasmatico è già leggermente inferiore

all'esempio di prima.

Ma nel corpo ci sono tanti distretti extravascolari in cui il farmaco si può distribuire. Immaginiamo insieme al contenitore iniziale un

altro contenitore e il rubinetto, che per il momento è chiuso. Do il farmaco; entra nel primo contenitore e poi nell'altro e poi

raggiunge l'equilibrio. Infatti la curva raggiunge un picco, poi scende perchè si distribuisce e si mantiene costante. Se apriamo il

rubinetto la curva continua a scendere. Questo è un esempio che si avvicina di più al nostro corpo: ho il picco iniziale di quando il

farmaco entra nell'organismo, poi scende perchè si distribuisce e poi scende fino a scomparire.

Il volume di distribuzione è il volume in cui il farmaco si può distribuire.

Vol. distribuzione = Qtot / Cplasma

È pari alla quantità totale di farmaco che sviene somministrato divisa la concentrazione presente nel plasma. Può dipendere dalla

natura del farmaco o anche dall'ospite: un paziente obeso avrà più tessuto adiposo che influenza il volume di distribuzione,

soprattutto se il farmaco è lipofilo.

Maggiore è la concentrazione plasmatica del farmaco, minore è il volume di distribuzione: sta tutto nel plasma. Se il farmaco ha una

scarsa concentrazione plasmatica rispetto alla dose somministrata significa che si è distribuito in altri distretti.

Quando parliamo di compartimento vascolare dobbiamo calcolare il quantitativo totale di acqua. Il nostro punto di riferimento è di

0,6 Litri pro chilo. Un volume di distribuzione di 0,2 l/kg di un farmaco idrofilo, come gli amminoglicosidi, viene considerato

basso. I farmaci idrofili hanno un volume di distribuzione basso; invece la digitale, farmaco lipofilo, ha un volume di distribuzione

molto alto, maggiore di 0,6 l/kg.

Modelli matematici per predire la concentrazione in un tessuto.

modello mono-compartimentale.

Diamo un farmaco per via orale tenendo conto che ci può essere una variabilità di assorbimento, oppure lo somministriamo per via

endovenosa in modo che arrivi subito al compartimento; in seguito ci sarà l'eliminazione del farmaco. Qui avremo la concentrazione

del farmaco in questo compartimento e il volume di distribuzione.

Se somministro 500 microg di digossina, ottengo una Cmax nel plasma di 0,7 ng/ml. Il volume è di 714 l che poi devo rapportare al

peso.

Se vado a vedere al concentrazione plasmatica nel tempo, ottengo una linea che va a scendere in maniera lineare.

Modello bi-compartimentale.

Ci sono due contenitori che rappresentano due compartimenti. In questo caso c'è un'altra costante ossia al costante di distribuzione.

La concentrazione plasmatica scende ulteriormente. Oltre a vedere una concentrazione plasmatica, in un compartimento, questa mi si

sta distribuendo. Abbiamo due rette che poi in realtà vengono estrapolate per dare una retta; e abbiamo una curva come un'iperbole.

C'è una prima fase molto rapida che è la distribuzione e poi una parte più lenta e rettilinea che è l'eliminazione. In entrambi i

casi il volume di distribuzione fa diminuire la concentrazione.

È importante una terapia individualizzata e razionale. Se un farmaco ha un volume di distribuzione elevato, significa che si

distribuisce molto e quindi raggiunge siti lontani dal bersaglio. Devo tenerne conto quando faccio una dose di attacco o carico: la

concentrazione di quel farmaco necessaria per arrivare al sito di azione e dare l'effetto farmacologico per il volume di

distribuzione. Se un farmaco ha un volume di distribuzione alto deve avere una dose di carico più alta. La dose di attacco e il volume

di distribuzione sono direttamente proporzionali.

Eliminazione.

In entrambi i casi abbiamo una costante di eliminazione.

La clearance dei farmaci è una misura di eliminazione. È il volume di fluido biologico (plasma o sangue) che viene purificato da

una certa sostanza nell'unità di tempo. Cl = Velimin / Cfarmaco

È uguale alla velocità di eliminazione diviso la concentraizone del farmaco.

La clearance non è solo renale; può essere anche epatica, polmonare, sangue intero. Se vogliamo calcolare la clearance totale devo

fare la somma di tutte le clearance d'organo. Se il farmaco ha una clearance renale totale questa sarà uguale a quella sistemica;

altrimenti le devo sommare tutte quante. Se c'è un farmaco che ha una eliminazione extrarenale il calcolo della clearance si fa con la

clearance d'organo. CL = Q (flusso di sangue nell'organo) (Ca-Cv)/Ca

il secondo fattore è l'indice di estrazione, cioè quanto è bravo l'organo a depurarsi da quel farmaco. È un parametro importante per

la clearance d'organo.

Se abbiamo un farmaco molto idrosolubile, gli si associa una clearance di 130 ml/min, che è un numero di riferimento. Significa che

c'è solo filtrazione glomerulare.

Se un farmaco ha una clearance maggiore di 130 ml/min significa che c'è filtrazione glomerulare ma anche secrezione tubulare.

C'è qualche farmaco che può avere clearance renale pari a zero, per cui quello che si elimina viene riassorbito e rientra in circolo. Il

fenomeno è detto retrodiffusione e vale per farmaci molto liposolubili.

Quantificazione dell'eliminazione.

L'emivita è il tempo per cui la concentrazione del farmaco si dimezzi.

L'emivita racchiude un po' tutto quello che abbiamo fatto fin'ora.

T1/2 = 0,693 x Vdistr/Cle

L'emivita è pari alla costante 0,863 per volume fratto clearance. È direttamente proporzionale al volume di distribuzione e

inversamente alla clearance.

Sostanze liposolubili di solito hanno una emivita maggiore. Se abbiamo farmaco molto idrosolubile l'emivita può aumentare quando

aumenta il volume di distribuzione. Se ho un versamento pleurico o peritoneale mi diminuisce la concentrazione plasmatica e quindi

aumenta la volemia. Oppure posso abbassare la clearance.

Per i farmaci liposolubili il volume di distribuzione aumenta per motivi patologici, per esempio l'obesità, oppure quando mi si

abbassa la clearance, per esempio epatopatia.

L'emivita è importante anche per altre cose:

• quanto tempo necessario affinchè l'organismo elimini completamente il farmaco. Per farcela occorrono almeno 5 emivite.

La prima arriva al 50%, poi 25%, poi 12% fino all'eliminazione completa. Si chiama washout del farmaco.

• Decidere quanto tempo è necessario per raggiungere la fase di stato stazionario. La concentrazione allo stato stazionario

di un farmaco è una concentrazione al plateau, ovvero una concentrazione plasmatica costante in seguito ad una

infusione endovenosa continua. Significa che la quota di farmaco eliminata bilancia quella che entra. Man mano che

infondo arrivo ad un certo punto in cui la quantità che viene eliminata è la stessa di quella che viene somministrata. Se

l'infusione viene interrotta, il farmaco scende subito perchè non ho altro farmaco che si sta aggiungendo.

• Stabilire l'intervallo più opportuno di somministrazione di dosaggi ripetuti.

La terapia multidose serve a mantenere la somministrazione del farmaco al di sotto della soglia tossica. Dobbiamo cercare

l'intervallo necessario per avere sempre la concentrazione del farmaco allo stato stazionario tra una somministrazione e l'altra. Se

somministro dosi successive a tempi troppo ravvicinati posso andare in tossicità. Se do una dose di farmaco in un momento sbagliato

succede che dalla somministrazione precedente la concentrazione non è scesa e quindi la aumento sempre di più e posso andare in

tossicità. Se aspetto troppo invece vado in mancanza di efficacia terapeutica.

Fattore di acumulo : 100/ (100 – farmaco residuo %)

serve a calcolare il farmaco residuo. Concentr. Stato stazionario = Dose x Fattore di accumulo

La concentrazione allo stato stazionario è dato dalla dose per il fattore di accumulo.

La dose di mantenimento: Dose mantenimento = Conc x Clearance

Concentrazione al sito besraglio x clearance. È direttamente proporzionale alla clearance. Questa la devo calcolare in una delle

fluttuazioni.

La dose di carico è la botta di farmaco iniziale, poi nella dose di mantenimento c'è la clearance.

10-10-2012 [Salvatorelli].

Se un farmaco è idrofilo ha una clearance renale di 130 ml/min che corrisponde solo la filtrazione glomerulare. L'acqua contenuta

nella preurina per la maggior parte viene riassorbita, ecco perchè se andiamo a fare un'analisi delle urine, troviamo una

concentrazione di farmaco maggiore di quella plasmatica. Questo è uno dei motivi per cui nei test antidoping si fanno le analisi

incrociate urine-sangue. Se trovano una quantità di dopante nelle urine alta, non vuol dire che il soggetto si sia dopato; infatti se lo

ricerchiamo nel sangue, probabilmente non è al di sopra dei limiti prestabiliti.

Al livello glomerulare passano i farmaci piccoli e quelli che non sono legati alle proteine plasmatiche. L'eparina ha una struttura

molto grande, per cui non filtra; il varfarin per la sua molecola potrebbe passare, tuttavia si lega per il 98% alle proteine plasmatiche

per cui non passa.

Il legame farmaco-proteico è molto importante perchè influenza molti aspetti farmacocinetici.

La proteina plasmatica che lega la maggior parte dei farmaci è l'albumina. La parte libera del farmaco è quella che agisce. C'è sempre

questo equilibrio tra parte legata e non legata.

Per quanto riguarda l'albumina plasmatica lega soprattutto i farmaci acidi. Esiste poi l'alfa1-glicoproteina che lega i farmaci basici.

Se abbiamo un farmaco che si lega in modo elevato alle proteine, la sua eliminazione viene rallentata e la sua biodisponibilità è

bassa.

La competizione tra farmaci per il protein binding può causare interazioni clinicamente rilevanti. Per esempio abbiamo una donna di

50-60 anni che prende l'anticoagulante (varfarin) per le vene varicose, se assume anche un antinfiammatorio succede che

l'antinfiammatorio spodesta il varfarin con il legame all'albumina. L'antinfiammatorio ha un'affinità per l'albumina maggiore.

Questo aumento di quota ibera di varfarin ha conseguenze che dipendono dal soggetto: se è una persona che sta bene, nel senso che

non ha problemi renali e quindi riesce a buttar fuori la parte in eccesso, allora non c'è problema. Se invece c'è un problema renale

allora ci saranno conseguenze.

L'alfa1-glicoproteina è una proteina di fase acuta, quindi aumenta in caso di infiammazione o neoplasie. Un antitumorale si va a

legare in gran quantità a questa proteina perchè ce ne è tanta, in questo modo succede che abbiamo una riduzione della quota libera di

farmaco, per cui il farmaco dà meno effetto. Quindi per questa proteina possiamo avere un effetto inverso rispetto all'albumina. Nel

caso del varfarin l'aumento della quota libera mi può dare un aumento dell'effetto farmacologico, ma in realtà prevale l'effetto

tossico.

Quando parliamo di filtrazione ed eliminazione dobbiamo tener presente che ci sono dei trasportatori dei farmaci: OAT, che è il

trasportatore anionico, e OCT, che è il trasportatore cationico. Ciascuno lega una serie di farmaci in base alla loro natura chimica.

Sono abbastanza ubiquitari: li possiamo trovare nel rene, cervello. Fegato. Placenta, pancreas. Quelli più importanti per

l'eliminazione sono al livello epatico e renale.

Al livello renale si prende il farmaco dal plasma e si riversa nel glomerulo. Oppure nel fegato si prende il farmaco dal sangue e si

mette negli epatociti. Questi OAT o OCT esistono in varie isoforme.

OAT OCT

Penicillina: la quota libera viene rimossa quasi del tutto per secrezione tubulare.

Probenecid. Ad alte dosi blocca il riassorbimento e quindi facilita l'eliminazione, ma a basse dosi rallenta l'eliminazione.

Acido urico.

Salicilati. A basse dosi facilita l'eliminazione, ad alte dosi la rallenta.

Diuertici tiazidici. Riducono l'eliminazione.

Se sto prendendo penicillina che ha un'affinità per OAT e prendiamo il probenecid, che si usa come uricosurico, questo viene

eliminato con lo stesso trasportatore della penicillina e ne rallenta l'eliminazione. Il probenecid spiazza la penicillina da legame con il

trasportatore. La penicillina non viene eliminata e rimane. Questa associazione una volta si usava nei bambini che avevano attacchi di

artrite reumatoide perchè avevano bisogno di concentrazioni di penicillina molto più aumentate.

Il probenecid nel doping.

Il probenecid non è un dopante, si potrebbe associare ad un blando diuretico. Se becchiamo un ciclista e facciamo l'analisi delle urine

non troviamo la sostanza dopante,. A questo punto facciamo l'analisi del sangue. Se il ciclista si è preso il dopante con il probenecid

andiamo a vedere se c'è il probenecid nelle urine e non il dopante. Se facciamo l'analisi del sangue vediamo il dopante.

L'isoforma del trasportatore OCT1 presenta alcune varianti genetiche. Facciamo un test orale di tolleranza al glucosio in pazienti

diabetici. Ricordiamo che il glucosio viene eliminato da questo trasportatore. Il primo grafico mostra il glucosio plasmatico. Queste

sono le stesse curve: una si riferisce a OCT1 di riferimento, l'altra a OCT1 variante. Se a questi pazienti do la metformina, un

ipoglicemizzante orale, facilito l'eliminazione per il trasportatore normale, invece nei soggetti con OCT1 variante li glucosio è ancora

alto. Questo vuol dire che l'ipoglicemizzante non sta funzionando su OCT1 variante.

Intossicazione.

Possiamo agire con la ionizzazione.

Quando ci intossichiamo con un farmaco possiamo andare ad agire facilitando l'eliminazione e giocando sulla ionizzazione. Abbiamo

detto che la forma non dissociata è più assorbibile perchè non idrosolubile. Il fenobarbital è un barbiturico ed è un acido debole. La

clearance del fenobarbital se abbiamo urina acida è bassa, perchè non si dissocia e quindi retrodiffonde. In una urina alcalina, invece,

si dissocia per cui la forma idrofila viene eliminata. Una persona con overdose di barbiturici viene in pronto soccorso in coma; prima

vedo quanto tempo è passato e poi posso andare ad alcalinizzare. Somministro bicarbonato di sodio per cui rendo l'urina un

ambiente alcalino. Quando vado ad alcalinizzare, non sto facendo nulla alla filtrazione, non ne aumento la velocità di filtrazione, ma

sto lavorando sulla preurina.

Al contrario al pronto soccorso arriva un ragazzo fatto di anfetamine. Le anfetamine sono basi deboli. La concentrazione plasmatica è

alta che mi corrisponde in termini di clearance ad una curva bassa. Questa è una situazione in cui l'urina è alcalina. Se vado ad

acidificare le urine, le curve di eliminazione migliorano. Posso acidificare le urine o con acido ascorbico o meglio con il cloruro di

ammonio.

Torniamo alla clearance.

Guardiamo nel grafico le due curve rosse. Lo stesso farmaco parte da una concentrazione diversa. Se vado a calcolare l'emivita di b e

b' questa risulta la stessa. L'emivita non dipende dalla concentrazione del farmaco. I farmaci ce seguono questo andamento

vengono detti farmaci con cinetica di primo ordine. Questa ci dice che la velocità di eliminazione è direttamente proporzionale

alla concentrazione. Significa che se do più farmaco, la quantità eliminata sarà chiaramente la stessa ma con una velocità diversa. Le

due curve hanno una pendenza diversa. La curva a è sempre un farmaco con una cinetica di primo ordine, ma ha un andamento

diverso: avrà emivita bassa e verrà eliminata tanto più perchè scende molto rapidamente.

La costante di eliminazione non vuol dire eliminazione/clearance. È la frazione di farmaco eliminata per unità di tempo. Ogni minuto

viene eliminata la stessa quantità di farmaco, quello che cambia è la clearance, ovvero la velocità con cui viene eliminata.

La cinetica di primo ordine è importante perchè non andrò mai in accumulo perchè quanto ne do, tanto viene eliminato.

La cinetica di ordine zero o di saturazione si ha quando l'eliminazione è indipendente dalla concentrazione del farmaco. Se

prima non andavamo mai in accumulo, qui il pericolo è maggiore. Significa che quello che do in più va ad accumularsi. La

farmacocinetica dell'alcol segue una cinetica di ordine zero. Con la prima dose ho una grossolana eliminazione dell'alcol che ho

assunto. Nella seconda assunzione raddoppio la dose; a questo punto ho delle rette parallele, che hanno non una andamento

esponenziale, ma rettilineo. Sto andando in accumulo di farmaco. La quantità di farmaco eliminato è la stessa indipendentemente

dalla concentrazione plasmatica. Vanno a saturazione i meccanismi di maturazione e metabolismo del farmaco. Infatti si possono

avere improvvisi aumenti plasmatici per piccoli aumenti di dose. Perchè si saturano? Il fattore limitante è NAD+.

Quando si misurano i valori di alcolemia la legge dice che valori sotto 0,5 ng/ml indica sobrietà e non abbiamo responsabilità legale;

se troviamo 0,5-1 ng/ml abbiamo ebrezza; tra 1-1,5 ng/ml sono cavoli nostri. I valori di alcolemia dipendono dal peso corporeo, che

influenza il rate di metabolismo, dalla velocità di assorbimento dello stomaco e dal sesso. Per quanto riguarda lo stomaco pieno se

prendiamo un cicchetto di wisky (44g) il valore di alcolemia è 0,3-0,5. se il metabolismo dell'etanolo è 120 mg/Kg/h. Già a 0,2-0,3

c'è la perdita le controllo fine della guida e lo smarrimento del senso di critica.

Ora siamo in grado di capire farmaco per farmaco come possiamo gestirlo.

Il rettangolo giallo è l'intervallo terapeutico. Questi sono farmaci con cinetica di primo ordine che sono semplici da gestire, nel senso

che hanno un range terapeutico abbastanza ampio e poi gli aumenti di concentrazione plasmatica in funzione della dose sono

abbastanza prevedibili. Le curve hanno tutte lo stesso andamento.

Invece per i farmaci con cinetica zero la cosa si complica. Sono farmaci difficili da controllare. Do più farmaco ma quello che do in

più non viene eliminato. La feitoina è un farmaco difficile da controllare perchè ha una cinetica di saturazione oltre ad avere un IT

molto stretto.

Oltre a questa variazione della cinetica c'è anche la variabilità individuale. Ci sono pazienti che già alla prima dose andavano in IT,

pazienti invece per cui bisogna triplicare la dose per entrare nel IT.

I farmaci che hanno cinetica zero o variabilità devono essere monitorati. La cosa che possiamo fare è andare a vedere dose per dose

ad intervalli di tempo quale è la concnetrazione plasmatica di quel paziente. Devo ovviamente sapere tutto del farmaco.

I farmaci antiepilettici devono essere monitorati obbligatoriamente.

Qui al campus c'è un servizio di dosaggio dei farmaci dove vanno a dosare i prelievi di sangue a dei pazienti e vanno a vedere il

range terapeutico. Se il medico vede che la concentrazione è al di sotto del range terapeutico bisogna avvertire il reparto.

La concentrazione plasmatica dell'amicacina ha un IT di 15-30 microg/ml. L'amicacina viene somministrata una volta al giorno.

Vediamo un grafico in cui sono stati fatti diversi prelievi ad intervalli regolari. Il paziente ha raggiunto il picco massimo e poi va a

scendere. L'amicacina è eliminata dal rene. Prima di risomministrarla devo vedere se tutta quella che abbiamo dato è stata eliminata.

Vado a vedere al creatininemia preinfusionale, cioè prima della seconda dose. Accanto a questa vado a vedere al concentrazione di

amicacina nel plasma. Il range normale di creatininemia è 0-2 mg/dl.

Se sono fuori da entrambi i range vado a ricalcolare la dose in modo che avrò una curva normale. Se aspettiamo concettualmente può

andare bene, ma questi pazienti hanno un problema renale e quindi se già dopo 24 ore l'eliminazione è quella di 8 h non posso

aspettarmi che l'eliminazione aumenti.

METABOLISMO DEI FARMACI.

Abbiamo visto questo termine quando abbiamo parlato dell'effetto del primo passaggio epatico. Intendiamo la fase che precede

l'eliminazione del farmaco. Il farmaco deve essere degradato o strutturalmente modificato per essere eliminato. Mentre la lipofilia è

un parametro fondamentale per l'assorbimento, per l'eiminazione la caratteristica primaria è l'idrofilia. Se abbiamo una sostanza

lipofilica sta al nostro organismo renderle più polare.

La biotrasformazione avviene principalmente nel fegato, che però non è l'unica sede del metabolismo: ci sono anche polmoni,

intestino, plasma. Per i farmaci che hanno un elevato metabolismo, devo dare una dose maggiore oppure devo cambiare via di

somministrazione.

Le reazioni di metabolismo di un farmaco possono dar vita a metaboliti attivi e non.

Esempi delle diverse sedi di metabolismo:

• La succinilcolina è idrolizzato da pseudocolinesterasi plasmatiche.

• I prostanoidi sono metabolizzati nei polmoni.

• la tiramina è un derivato della tirosina che viene metabolizzata da enzimi al livello intestinale (iMAO). Si trova nei

formaggi morbidi. Si assume con la dieta e poi si metabolizza al livello intestinale. Se il paziente prende farmaci inibitori

del iMAO, come gli antidepressivi e assume tiramine, queste non vengono più metabolizzate, Essendo un derivato della

tirosina, si formano tante catecolamine e può portare ad una crisi ipertensiva.

Reazioni che appartengono alla fase del metabolismo.:

• Reazione di fase 1: c'è un aumento di polarità. Ci sono reazioni chimiche che rendono la molecola più polare oppure si

smascherano gruppi polari o si aggiunge un gruppo polare.

• Reazione di fase II: si forma un coniugato ancora più polare.

Una volta che il farmaco è reso più polare nella reazione di fase I, va in reazione di fase II, ma non è sempre così.


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DETTAGLI
Corso di laurea: Corso di laurea magistrale in medicina e chirurgia
SSD:
A.A.: 2013-2014

I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher Gabriel_strife di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di Farmacologia generale e farmacoterapia e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università Campus biomedico - Unicampus o del prof Minotti Giorgio.

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