Farmacocinetica

Farmacocinetica

Studia il viaggio che il farmaco fa nel nostro organismo, da quando lo assumiamo a quando arriva al bersaglio. Consiste in:

• Assorbimento
• Distribuzione
• Eliminazione

[Parleremo di parametri di emivita: clearance, biotrasformazione, eliminazione.]

La cosa che ci interessa è la dose da dare a un paziente per una determinata patologia. Andiamo a parlare di tutto ciò che sta dietro a quella dose e perché si arriva a quella dose.

La farmacocinetica ha un ruolo importante quando abbiamo di fronte un paziente che ha altri problemi: insufficienza renale, problemi cardiaci, bambini ecc. perché per queste categorie la dose dello stesso farmaco non può essere la stessa.

Biodisponibilità

Indica la velocità e la quantità della sostanza che viene assorbita e che diventa disponibile al sito di legame del farmaco.

Assorbimento

Per valutare la biodisponibilità, dobbiamo capire come e quanto farmaco viene assorbito.

Modalità di assorbimento:

• Diffusione passiva attraverso i lipidi.
• Diffusione attraverso canali acquosi di diametro di 0,4 nanometri. Solitamente i farmaci hanno diametro di 1 nanometro.
• Trasportatori.

Il farmaco liposolubile viene assorbito in maniera maggiore rispetto a un farmaco idrosolubile.

Acidità-Basicità

Il pKa è il pH in cui il farmaco si trova in equilibrio tra la fase dissociata e non dissociata. Se un farmaco ha un pKa di 6,5, significa che a questo pH si trova in equilibrio. Se questo farmaco si trova in un ambiente in cui il pH è maggiore (alcalino), predomina la forma dissociata. Se invece il farmaco si trova in un ambiente con pH minore (acido), prevale la forma non dissociata.

La forma non dissociata è la forma più liposolubile e quindi quella che viene assorbita meglio.

Se invece prendiamo una base con pKb pari a 6,5 succede il contrario: se si trova in un ambiente acido prevale la forma dissociata e quindi rimane bloccato, invece se si trova in un ambiente alcalino prevale la forma non dissociata.

Esempi

L'aspirina ha un pKa di 3,5; nello stomaco il pH è 3 e quindi predomina la forma non dissociata. La maggior parte dei farmaci sono acidi deboli e basi deboli. Le basi forti e gli acidi forti hanno uno scarso assorbimento.

Tutto questo però non è una regola fissa, perché ci sono eccezioni:

• La penicillina è un acido debole con pKa vicino a 3. La penicillina a livello gastrico dovrebbe essere assorbita, in realtà a livello gastrico la molecola viene degradata.
• La levodopa potrebbe essere assorbita a livello gastrico ma ha uno scarso assorbimento perché interagisce con molti amminoacidi.
• Ci possono essere enzimi che degradano la molecola.
• Anche il cibo può interferire con l'assorbimento.

Anche la superficie di assorbimento incide sulla biodisponibilità. L'aspirina viene assorbita a livello intestinale perché ci sono villi e microvilli. L'assorbimento è facilitato da farmaci che aumentano lo svuotamento gastrico, al contrario viene ostacolato da farmaci che rallentano lo svuotamento.

Normalmente la biodisponibilità si misura in percentuale. Il 100% di biodisponibilità ci dice che tutto quello dato viene assorbito e si ha per endovena. La via orale può avere una biodisponibilità tra 5 e 100. Questo perché c'è un aspetto molto importante: l'effetto di primo passaggio epatico. Quando somministriamo il farmaco per via orale questo arriva allo stomaco, poi all'intestino, poi alla vena porta e infine al fegato. Qui viene metabolizzato, cioè viene in parte degradato. In seguito il farmaco entra in circolo. Questo significa che se somministriamo 100mg di farmaco, 60mg vengono degradati nel fegato, 20mg non vengono assorbiti, e solo 20mg vengono alla fine assorbiti. I farmaci somministrati per via orale hanno una biodisponibilità più bassa di tutti.

La somministrazione rettale non ha biodisponibilità del 100% ma anche qui ci può essere un primo passaggio epatico perché il farmaco arriva al fegato attraverso le vene emorroidarie superiori. Anche per la via inalatoria ci può essere un primo passaggio polmonare. La via inalatoria è una che favorisce molto l'assorbimento: c'è un'ampia superficie alveolare e molto sangue. La somministrazione transdermica è vicina al 100%. Le somministrazioni intramuscolare e sottocutanea sono vicine al 100%. La somministrazione sublinguale non ha effetto di primo passaggio, anche perché è una via di somministrazione di emergenza.

Misura della biodisponibilità

Queste curve non sono altro che l'esposizione plasmatica del farmaco. Indicano tutto il tempo che il farmaco rimane in circolo dalla somministrazione all'eliminazione. Queste due curve sono diverse e ciò che le rende tali è la via di somministrazione. La curva più ripida a salire e a scendere corrisponde alla somministrazione endovena; l'altra più lenta a salire e a scendere ha un'assunzione orale.

La AUC (area sotto curva) si ricava con una formula e mi serve a calcolare la biodisponibilità:

Biodisp. = AUC orale/AUC endovena

La velocità di assorbimento dipende dalla via di somministrazione. Nel caso di endovenosa io raggiungo subito il picco plasmatico; in quella orale la curva è più lenta.

Facciamo finta di essere questo contenitore pieno di plasma e iniettiamo il farmaco. Se vado a vedere in una curva tempo-concentrazione avrò un aumento di concentrazione del farmaco che poi rimarrà stabile. È un sistema chiuso: quando do una sostanza rimane tutta lì. Ma oltre al plasma abbiamo l'urina: tutto ciò che assimiliamo viene buttato fuori, per cui aggiungiamo alla provetta un rubinetto. Il farmaco non è costante nel sangue: sale e poi scende perché viene eliminato. Il picco plasmatico è già leggermente inferiore all'esempio di prima.

Ma nel corpo ci sono tanti distretti extravascolari in cui il farmaco si può distribuire. Immaginiamo insieme al contenitore iniziale un altro contenitore e il rubinetto, che per il momento è chiuso. Do il farmaco; entra nel primo contenitore e poi nell'altro e poi raggiunge l'equilibrio. Infatti la curva raggiunge un picco, poi scende perché si distribuisce e si mantiene costante. Se apriamo il rubinetto la curva continua a scendere. Questo è un esempio che si avvicina di più al nostro corpo: ho il picco iniziale di quando il farmaco entra nell'organismo, poi scende perché si distribuisce e poi scende fino a scomparire.

Volume di distribuzione

Il volume di distribuzione è il volume in cui il farmaco si può distribuire.

Vol. distribuzione = Qtot / Cplasma

È pari alla quantità totale di farmaco che viene somministrato divisa la concentrazione presente nel plasma. Può dipendere dalla natura del farmaco o anche dall'ospite: un paziente obeso avrà più tessuto adiposo che influenza il volume di distribuzione, soprattutto se il farmaco è lipofilo.

Maggiore è la concentrazione plasmatica del farmaco, minore è il volume di distribuzione: sta tutto nel plasma. Se il farmaco ha una scarsa concentrazione plasmatica rispetto alla dose somministrata significa che si è distribuito in altri distretti.

Quando parliamo di compartimento vascolare dobbiamo calcolare il quantitativo totale di acqua. Il nostro punto di riferimento è di 0,6 Litri pro chilo. Un volume di distribuzione di 0,2 l/kg di un farmaco idrofilo, come gli amminoglicosidi, viene considerato basso. I farmaci idrofili hanno un volume di distribuzione basso; invece la digitale, farmaco lipofilo, ha un volume di distribuzione molto alto, maggiore di 0,6 l/kg.

Modelli matematici per predire la concentrazione in un tessuto

Modello mono-compartimentale. Diamo un farmaco per via orale tenendo conto che ci può essere una variabilità di assorbimento, oppure lo somministriamo per via endovenosa in modo che arrivi subito al compartimento; in seguito ci sarà l'eliminazione del farmaco. Qui avremo la concentrazione del farmaco in questo compartimento e il volume di distribuzione.

Se somministro 500 microg di digossina, ottengo una Cmax nel plasma di 0,7 ng/ml. Il volume è di 714 l che poi devo rapportare al peso. Se vado a vedere la concentrazione plasmatica nel tempo, ottengo una linea che va a scendere in maniera lineare.

Modello bi-compartimentale. Ci sono due contenitori che rappresentano due compartimenti. In questo caso c'è un'altra costante ossia la costante di distribuzione. La concentrazione plasmatica scende ulteriormente. Oltre a vedere una concentrazione plasmatica, in un compartimento, questa mi si sta distribuendo. Abbiamo due rette che poi in realtà vengono estrapolate per dare una retta; e abbiamo una curva come un'iperbole. C'è una prima fase molto rapida che è la distribuzione e poi una parte più lenta e rettilinea che è l'eliminazione. In entrambi i casi il volume di distribuzione fa diminuire la concentrazione.

È importante una terapia individualizzata e razionale. Se un farmaco ha un volume di distribuzione elevato, significa che si distribuisce molto e quindi raggiunge siti lontani dal bersaglio. Devo tenerne conto quando faccio una dose di attacco o carico: la concentrazione di quel farmaco necessaria per arrivare al sito di azione e dare l'effetto farmacologico per il volume di distribuzione. Se un farmaco ha un volume di distribuzione alto deve avere una dose di carico più alta. La dose di attacco e il volume di distribuzione sono direttamente proporzionali.

Eliminazione

In entrambi i casi abbiamo una costante di eliminazione. La clearance dei farmaci è una misura di eliminazione. È il volume di fluido biologico (plasma o sangue) che viene purificato da una certa sostanza nell'unità di tempo.

Cl = Velimin / Cfarmaco

È uguale alla velocità di eliminazione diviso la concentrazione del farmaco. La clearance non è solo renale; può essere anche epatica, polmonare, sangue intero. Se vogliamo calcolare la clearance totale devo fare la somma di tutte le clearance d'organo. Se il farmaco ha una clearance renale totale questa sarà uguale a quella sistemica; altrimenti le devo sommare tutte quante. Se c'è un farmaco che ha un'eliminazione extrarenale il calcolo della clearance si fa con la clearance d'organo.

CL = Q (flusso di sangue nell'organo) (Ca-Cv)/Ca

Il secondo fattore è l'indice di estrazione, cioè quanto è bravo l'organo a depurarsi da quel farmaco. È un parametro importante per la clearance d'organo. Se abbiamo un farmaco molto idrosolubile, gli si associa una clearance di 130 ml/min, che è un numero di riferimento. Significa che c'è solo filtrazione glomerulare. Se un farmaco ha una clearance maggiore di 130 ml/min significa che c'è filtrazione glomerulare ma anche secrezione tubulare.

C'è qualche farmaco che può avere clearance renale pari a zero, per cui quello che si elimina viene riassorbito e rientra in circolo. Il fenomeno è detto retrodiffusione e vale per farmaci molto liposolubili.

Quantificazione dell'eliminazione

L'emivita è il tempo per cui la concentrazione del farmaco si dimezzi. L'emivita racchiude un po' tutto quello che abbiamo fatto finora.

T1/2 = 0,693 x Vdistr/Cle

L'emivita è pari alla costante 0,863 per volume fratto clearance. È direttamente proporzionale al volume di distribuzione e inversamente alla clearance. Sostanze liposolubili di solito hanno un'emivita maggiore. Se abbiamo farmaco molto idrosolubile l'emivita può aumentare quando aumenta il volume di distribuzione. Se ho un versamento pleurico o peritoneale mi diminuisce la concentrazione plasmatica e quindi aumenta la volemia. Oppure posso abbassare la clearance. Per i farmaci liposolubili il volume di distribuzione aumenta per motivi patologici, per esempio l'obesità, oppure quando mi si abbassa la clearance, per esempio epatopatia.

L'emivita è importante anche per altre cose

• Quanto tempo necessario affinché l'organismo elimini completamente il farmaco. Per farcela occorrono almeno 5 emivite. La prima arriva al 50%, poi 25%, poi 12% fino all'eliminazione completa. Si chiama washout del farmaco.
• Decidere quanto tempo è necessario per raggiungere la fase di stato stazionario. La concentrazione allo stato stazionario di un farmaco è una concentrazione al plateau, ovvero una concentrazione plasmatica costante in seguito a un'infusione endovenosa continua. Significa che la quota di farmaco eliminata bilancia quella che entra. Man mano che infondo arrivo a un certo punto in cui la quantità che viene eliminata è la stessa di quella che viene somministrata. Se l'infusione viene interrotta, il farmaco scende subito perché non ho altro farmaco che si sta aggiungendo.
• Stabilire l'intervallo più opportuno di somministrazione di dosaggi ripetuti.

La terapia multidose serve a mantenere la somministrazione del farmaco al di sotto della soglia tossica. Dobbiamo cercare l'intervallo necessario per avere sempre la concentrazione del farmaco allo stato stazionario tra una somministrazione e l'altra.