Farmacocinetica

REAZIONI DI CONIUGAZIONE (FASE 2)

Generano:

• Metaboliti inattivi/modificati
• Metaboliti attivi (succede soprattutto con le reazioni di fase 2)
• Metaboliti tossici

Dopo la reazione di fase 1 non necessariamente si va incontro ad una di fase 2, è possibile che le due fasi non siano sequenziali.

Può accadere, in base alla struttura originaria del farmaco, che vada direttamente in fase 2.

Può essere anche che il farmaco sia eliminato senza reazioni di fase I o II.

Nel caso dei profarmaci, in genere i processi di metabolizzazione portano alla formazione di composti più idrosolubili e ionizzati a pH fisiologico, dotati di coefficiente di ripartizione inferiore a quello del farmaco originale.

Il passaggio attraverso le membrane viene ostacolato in questo modo, poiché la molecola è di dimensione maggiore, e viene eliminata a livello renale e non più riassorbita.

(→ sfavorito il riassorbimento renale), non passa le barriere. ossidazione, riduzione, idrolisi

PROCESSI DI FASE 1:

Il metabolismo ossidativo è garantito dalla famiglia del citocromo P450 (CYP, RE e mitocondri epatocita), dalle monossigenasi contenenti flavine (RE epatocita) e alle epossido idrolasi (membrana epatocita).

Sono per lo più enzimi epatici, ma anche renali, intestinali e polmonari.

I CYP sono presenti in centinaia di isoforme, localizzati a livello del reticolo endoplasmico (microsomi) e sono i maggiori metabolizzatori di farmaci.

Alcuni CYP sono costitutivi, altri possono essere inducibili questo garantisce la plasticità del sistema metabolico: → se è necessario metabolizzare più velocemente una certa quantità di substrato, si aumenta l'espressione dell'enzima deputato.

Le monossigenasi (ossidoreduttasi) non sono soggette a modulazioni di questo tipo = no interazioni.

Le epossido idrolasi agiscono sugli epossidi altamente

reattivi e tossici prodotti dai CYP, per cui la loro funzione è quella di inattivare i metaboliti tossici dei CYP. CYP450: Formula: RH è il possibile farmaco, substrato I CYP 450 introducono un atomo di ossigeno nel substrato. L'altro atomo della molecola di ossigeno viene ridotto ad acqua grazie all'intervento del NADPH. Nell'uomo sono stati identificati decine di famiglie e sub famiglie → l'eterogeneità del CYP450 presente nell'uomo deriva da eventi di duplicazione genica favoriti da cambi di dieta ed esposizione ad inquinanti ambientali. 20 I CYP450 mostrano scarsa specificità per cui spesso 2 o più isoforme partecipano al metabolismo di un singolo xenobiotico. Le varie isoforme possono catalizzare reazioni diverse sullo stesso substrato. CYP1,2,3 sono le forma di enzimi di fase 1 più presenti nel fegato e che garantiscono il metabolismo degli xenobiotici. CYP2D6 garantisce il metabolismo di farmaci usati nei paesi.trattamento farmacologico.

determinare se uno specifico farmaco è appropriato o meno

Variazioni individuali nella risposta ai farmaci possono derivare da eterogeneità nell'espressione o attività degli enzimi - speciale, unica variabilità nella risposta farmacologica e terapeutica (ma non INDIVIDUALITÀ FISIOLOGICA l'unica). Alla base c'è la biotrasformazione.

coniugazione enzimatica

PROCESSI DI FASE 2:

Coniugazione enzimatica di molecole come acido glicuronico (acetilazione, solfatazione, metilazione, coniugazione aminoacidica glutamina o glicina) a gruppi funzionali generati dai processi metabolici di fase 1 (o anche non generati dalla fase 1).

Rende il farmaco facilita l'eliminazione del farmaco attraverso i reni nelle urine - IDROSOLUBILE

Generalmente genera molecole inattive tranne:

• morfina-6-glucoronide (analgesico a più lunga durata della morfina) coniugata con acido glucoronico - MORFINA
• N-acetilprocainamide

1. (antiaritmico tal quale la procainamide) (acetilazione)→PROCAINAMIDE
2. minoxidil solfato (vasodilatatore con effetto benefico sull’alopecia) (solfatazione)→MINOXIDIL

Gli enzimi che metabolizzano i farmaci possono differire in funzione e quantità tra diversi individui. L’aspetto genetico è solo uno dei fattori in gioco variabilità individuale→L’espressione degli enzimi che metabolizzano i farmaci può essere regolata a vari livelli:

• Fattori ambientali: dieta (es.: povera di proteine: riduzione dell’attività ossidativa microsomiale), esposizione ad agenti inquinanti
• Età: Il feto possiede pochi enzimi della biotrasfomazione; la nascita ne stimola l’attivazione ma sono necessarie settimane e a volte mesi per raggiungere la maturazione completa. A volte gli enzimi sono molti presenti alla nascita e poi man mano diminuiscono. È un sistema che si adatta. Nell’anziano si osserva una

riduzione delle capacità metabolizzanti. Interazione con farmaci ➢ Condizioni patologiche ➢ Genetica La scoperta di polimorfismo genetico (due o più fenotipi diversi esistono contemporaneamente nella stessa popolazione) a carico di enzimi metabolici è il risultato di osservazioni cliniche. Fine anni 50 si scopre che alcuni soggetti erano resistenti o sviluppavano reazioni avverse in seguito a trattamento con (farmaco antitubercolare). ISONIAZIDE Agli inizi degli anni 60 si stabilirà l'origine genetica di questa variabilità dovuta a differente attività enzimatica. Alla fine degli anni 70 si scoprì il polimorfismo ossidativo della debrisochina (antiipertensivo), sparteina (antiaritmico) e fenformina (antidiabete). 7-10% della popolazione caucasica è incapace di metabolizzare questi farmaci. Nascita della = basi ereditarie delle differenze individuali nell'azione dei farmaci ❖ FARMACOGENETICA Moltifarmaci che necessitano di biotrasformazione per essere eliminati dall'organismo condividono i sistemi enzimatici preposti alla loro metabolizzazione. Quindi molti farmaci possono essere substrato di uno stesso sistema enzimatico. Interazioni farmacocinetiche in politerapia si verificano soprattutto nella fase di metabolismo. → Inibitori enzimatici: sostanze capaci di legarsi all'enzima bloccandone l'attività: inibizione diretta, per distruzione, blocco della sintesi dell'enzima. Induttori enzimatici: sostanze capaci di incrementare l'entità della traduzione genetica che codifica per la produzione di tali enzimi. NB.: In farmacologia le interazioni farmacologiche non sono sempre negative, spesso si creano per avere un incremento dell'effetto o per curare più stati patologici in contemporanea. Si è riusciti a modulare e mettere le corrette quantità per ridurre gli effetti avversi e soddisfare tutte le.necessità terapeutiche e cliniche. NB.: Le interazioni possono essere anche tra farmaco e cibo assunto con la dieta es.: pompelmo → CYP3A4: → immagine su slide di inibitori/induttori/substrati. È il principale sistema di biotrasformazione ossidoriduttiva. Lovastatina, simvastatina, atorvastatina (non altre statine) con inibitore CYP3A4: aumento rischio rabdomiolisi (per disfunzione metabolica. Uno degli inibitori è il succo di pompelmo. 22 ELIMINAZIONE-RENI ESCREZIONE: Il sangue ricco di cataboliti arriva all'arteriola afferente con alta pressione e viene pompato. Nella Capsula di Bowman viene raccolto ciò che non è pompato → ultrafiltrato. NB.: Tutto passa tranne il farmaco legato alle proteine plasmatiche passa solo se libero. → Dalla capsula l'ultrafiltrato (= urina primitiva) è convogliato verso il tubulo renale. Qui sono rilasciati tutti i farmaci che sono stati metabolizzati e sono quindi idrofili. Sono convogliati nel sistema.dei tubuli. Inizia il riassorbimento di tutto ciò che ancora può essere utile: acqua, ioni, nutrienti organici... Le molecole riassorbite sono quelle che fanno diffusione passiva, piccole e lipofile. Il metabolita è una molecola grossa e idrofila. Si arriva ad avere un'urina molto simile alla finale che a livello del tubulo distale si concentra definitivamente e nel dotto collettore diventa urina definitiva. Molecole idrofile e grandi, come quelle generate dal metabolismo, non passano. Si esclude un eventuale riassorbimento passivo e quindi l'eliminazione con le urine. Quota eliminata = ultrafiltrato iniziale + quota secreta attivamente - quota riassorbita = U + S - R. Nefrone: 1) Ultrafiltrazione poco selettiva di grossi volumi di liquido plasmatico, seguita dal 2) riassorbimento più selettivo di circa il 99% dell'acqua filtrata e di parte dei relativi soluti e 3) dalla secrezione attiva tubulare di acidi e basi dal plasma al lume dei tubuli.tubularePer stimare la presumibile clearance renale di un farmaco ci si basa sulla clearance della creatinina. La clearance renale della creatinina costituisce un buon indice complessivo della funzionalità renale, e si può stimare indirettamente con equazioni o tabulazioni sulla base della concentrazione plasmatica della creatinina. Aumenti della creatinemia rispetto ai valori normali indicano ridotta funzionalità renale e lasciano presumere una ridotta clearance per farmaci eliminati prevalentemente a questo livello, con conseguente allungamento delle emivite. Una situazione nella quale i valori di clearance