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Farmacocinetica

Farmacocinetica: Principi generali del passaggio dei farmaci attraverso le membrane biologiche, la barriera ematoencefalica e il filtro placentare; Vie di somministrazione e di assorbimento dei farmaci, Legame dei farmaci alle proteine plasmatiche; Distribuzione dei farmaci; Biotrasformazione dei farmaci; Eliminazione dei farmaci; Biodisponibilità; emivita di un farmaco. Valutazione dei parametri... Vedi di più

Esame di Farmacologia generale docente Prof. P. Romualdi

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VIE PARENTERALI (INIETTIVE)

La somministrazione dei F per iniezione deve essere usata quando:

L'assorbimento è scarso per altre vie

• E' impossibile utilizzare altre vie di somministrazione (farmaci irritanti, paziente inconscio

• ecc)

E' necessaria una comparsa rapida dell’effetto farmacologico (terapie d’emergenza)

• Si desidera una grande accuratezza di dosaggio

Svantaggi:

dolore nel punto di iniezione

• comparsa di ematomi

• necrosi dei tessuti

• pigmentazione

• ascessi → vengono se si usa materiale non sterilizzato

• iniezione intravasale

• compromissione di tronchi nervosi

VIA SOTTOCUTANEA

L'assorbimento dei F iniettati attraverso la via sottocutanea:

Avviene attraverso l’endotelio dei vasi capillari e linfatici → i composti liposolubili

• saranno assorbiti per diffusione semplice, mentre quelli idrosolubili passeranno attraverso i

pori dell’endotelio.

E' più rapido di quello per via enterale.

• Può variare in funzione di numerosi fattori, il più significativo dei quali è il flusso ematico

• nei capillari.

VIA INTRAMUSCOLARE

Si fa in una diversa zona e ad una diversa profondità rispetto alla via sottocutanea: si fa nel

quadrante superiore esterno del gluteo con un ago più lungo e grande, capace di raggiungere il

tessuto muscolare (molto irrorato).

L’assorbimento è ancora più rapido per questa via iniettiva in quanto il muscolo è generalmente

molto più irrorato anche se può subire variazioni in funzione delle condizioni del circolo; infatti

potrà essere:

accelerato → massaggio, riscaldamento della parte

• ritardato → raffreddamento della parte o applicazione di vasocostrittori

VIA ENDOVENOSA

La somministrazione di farmaci direttamente nel torrente circolatorio determina, per definizione,

un assorbimento completo e può avvenire attraverso:

iniezione unica (bolo)

• infusione continua ( fleboclisi)

Vantaggi:

effetto molto rapido (terapia d’urgenza)

• dosaggio controllato accuratamente e mantenuto costante a lungo

• somministrazione di soluzioni irritanti o istiolesive

• somministrazione di farmaci non assorbiti per altre vie

Svantaggi:

iniezioni troppo rapide producono effetti gravi sul respiro e sul circolo

• un iperdosaggio accidentale non permette di ritardarne l’assorbimento

• farmaci poco solubili in acqua o la precipitazione della sostanza può produrre embolie

• quantità troppo elevate di liquidi possono aggravare disturbi cardiovascolari

• soluzioni ipertoniche o ipotoniche possono causare emolisi o agglutinazione degli eritrociti

• soluzioni irritanti possono produrre tromboflebiti della vena iniettata

VIA INALATORIA

I farmaci si somministrano per via inalatoria per ottenere effetti:

sistemici (anestetici generali)

• locali (broncodilatatori, chemioterapici, cortisonici)

Il polmone rappresenta una via di assorbimento molto rapida (è la più rapida di tutte, ad accezione

della via endovenosa) per farmaci la cui forma farmaceutica permetta loro di raggiungere gli

alveoli, i quali hanno una superficie estesissima ed uno spessore molto ridotto quindi l'assorbimento

è molto veloce.

I farmaci possono essere somministrati per via inalatoria:

Allo stato gassoso → assorbimento (per diffusione semplice) rapido e completo.

• Anestetici generali; spesso sono sostanze lipofile

Allo stato di aerosol → l’assorbimento è condizionato dal volume delle particelle sospese:

• diametro > 2 micron → sono allontanate dalla clearance mucociliare

◦ diametro > 0,2 micron → scompaiono dall’alveolo e vanno nel sangue

Si ferma nei bronchi e l' esplica la sua azione

Per i farmaci inalati come gas

Scopo: ottenere un effetto sistemico

Caratteristiche dell'assorbimento:

Assorbimento passivo attraverso le membrane alveolari

• Molto rapido (meno di 1 minuto)

• E' direttamente proporzionale alla pressione parziale del gas negli alveoli

Vantaggi:

Non è richiesta collaborazione da parte del paziente

• Il dosaggio è accuratamente controllato

Svantaggi

Sono necessarie apparecchiature sofisticate

Per i farmaci inalati come aereosol

Scopo: ottenere un effetto locale

Caratteristiche dell'assorbimento:

Assorbimento passivo attraverso le membrane alveolari

• Rapido, ma variabile in intensità

• E' direttamente proporzionale alla quantità di farmaco che raggiunge gli alveoli la quale

• dipende dalla concentrazione di farmaco nell’aria inalata, dalla ventilazione polmonare,

dalla grandezza delle particelle

Vantaggi

La concentrazione locale del farmaco è alta

• La somministrazione sistemica è scarsa

Svantaggi

Sono necessarie apparecchiature specifiche

• Il controllo della posologia è scarso

VIA INTRATECALE

Usata per farmaci che non superano la barriera ematoencefalica e che devono agire sul SNC (alcuni

antibiotici, alcuni antineoplastici, anestetici locali).

Viene eseguita tra la T12 e la L1 con un grosso ago ecoguidato attraverso la dura madre; si va tra la

pia madre e l'aracnoide.

VIA INTRACARDIACA

Usata talvolta nelle emergenze (adrenalina, lidocaina)

VIA INTRAPLEURICA, INTRAARTICOLARE, INTRAVITREALE

Usata per localizzare l’effetto del farmaco in una zona specifica riducendo l’assorbimento sistemico

(chemioterapici, corticosteroidi)

VIA INTRAPERITONEALE

Usata soprattutto negli animali da laboratorio perché offre un’ampia superficie di assorbimento

(effetto sistemico). Ci può essere l’effetto di primo passaggio. Il peritoneo è fortemente irrorato.

VIE TOPICHE

I farmaci si applicano su cute o mucose per ottenere effetti:

locali

• sistemici

Il passaggio transcutaneo dei farmaci è molto scarso per la presenza dello strato corneo.

I farmaci idrosolubili non sono praticamente assorbibili se la cute è integra.

I farmaci liposolubili attraversano la cute integra, per diffusione semplice, ma limitatamente e molto

lentamente, sfruttando l’apparato pilo-sebaceo.

VIA CUTANEA

Scopo: ottenere un effetto locale

Caratteristiche:

La cute integra è assai poco permeabile alla maggior parte dei farmaci a causa dello strato

• corneo

La cute si comporta come una barriera lipoidea e pertanto solo farmaci liposolubili possono

• passare per diffusione semplice ma il passaggio è in genere trascurabile

Vantaggi:

La concentrazione del farmaco localmente è alta

• Effetti avversi sistemici sono minimi

Svantaggi:

L'assorbimento è molto facilitato se la cute è lesa (ustioni, dermatiti, abrasioni)

VIA TRANSDERMICA (cerotti)

Scopo: ottenere un effetto sistemico

Caratteristiche assorbimento:

Avviene per diffusione passiva

• E' uniforme e lento

• Può essere accelerato mediante:

• sospensione del farmaco in veicoli oleosi

◦ massaggio della cute

◦ bendaggio occlusivo

Vantaggi:

Si evita l’effetto di primo passaggio

• Il paziente può essere inconscio

Svantaggi:

Pochi farmaci possono essere assorbiti attraverso la pelle in concentrazioni efficaci

VIA MUCOSALE

Scopo: ottenere un effetto locale

Caratteristiche:

Le preparazioni comprendono:

• gocce per gli occhi e unguenti oftalmici

◦ gocce e spray nasali

◦ gocce per le orecchie

◦ soluzioni, spray, creme, polveri per la gola, il retto, la vagina, l’uretra

Può esserci assorbimento per diffusione passiva (le mucose sono prive di strato corneo)

Vantaggi:

Alta concentrazione locale del farmaco

• Effetti avversi sistemici sono minimi

Svantaggi:

Talvolta ci può essere assorbimento con effetti sistemici

BIODISPONIBILITA'

La biodisponibilità di un farmaco è la misura della:

quantità di un farmaco che passa nella circolazione generale, dopo la somministrazione, per

• una qualsiasi via

velocità con cui avviene tale passaggio

La misura della biodisponibilità viene indicata con il parametro “f”: f = frazione della dose del

farmaco somministrata che passa nella circolazione sistemica

La biodisponibilità può essere stimata in due modi:

misurando la concentrazione di F nel plasma

• misurando la concentrazione di F nelle urine

• Immetto il F per via endovenosa e misuro la

concentrazione del F nel plasma

A t0 ho la max biodisponibilità (100%) poi il F va nel

fegato, dove viene metabolizzato e poi eliminato.

Poi immetto il F, per esempio, per via orale (misuro la

via di cui voglio misurare la biodisponibilità

Biodisponibilità = AUC orale/ AUC endovenosa *100

Cambia a seconda della via di somministrazione

La biodisponibilità è influenzata da:

effetto di primo passaggio epatico

• solubilità del F → più è solubile e maggiore è la biodisponibilità

• instabilità chimica → es. alcuna penicilline sono degradate dal pH gastrico

• caratteristiche della formulazione

• DISTRIBUZIONE

Con distribuzione si intende il passaggio dei F dal sangue al liquido interstiziale e alle cellule dei

tessuti.

Inizialmente la maggior parte del farmaco raggiunge fegato, reni, cervello e altri organi altamente

vascolarizzati. La distribuzione ai muscoli, alla maggior parte dei visceri,alla cute e al tessuto

adiposo (il tessuto adiposo è l'ultimo perchè è il meno vascolarizzato) è più lenta e può richiedere da

diversi minuti a parecchie ore.

Ad eccezione del cervello, la diffusione del farmaco nei liquidi interstiziali avviene rapidamente, a

causa dell’elevata permeabilità della membrana endoteliale dei capillari.

La distribuzione ai tessuti è quindi determinata dalla ripartizione del farmaco tra il sangue e il

particolare tessuto. Per i farmaci che sono acidi o basi deboli la liposolubilità e i gradienti di pH

transmembrana rappresentano fattori importanti nel determinare la diffusione.

Il fattore più importante è il legame del farmaco con le proteine plasmatiche poiché solo la quota di

F libero è in grado di funzionare.

La distribuzione dipende principalmente da.

liposolubilità e grado di ionizzazione del farmaco

• differenze regionali del pH

• permeabilità capillare → es. BEE è formata da giunzioni serrate quindi teoricamente solo F

• estremamente lipofili possono passare

entità del flusso ematico nel tessuto → se è basso la distribuzione è lenta

• legame del F alle proteine plasmatiche → finchè il F è legato alle proteine non funziona

• variabili fisiologiche (età, gravidanza)

• variabili patologiche (obesità, malattie epatiche e renali)

La distribuzione iniziale di un farmaco non sempre corrisponde alla sua distribuzione finale a causa

del fenomeno della ridistribuzione: il farmaco può concentrarsi in un dato tessuto a cui è molto

affine ed esercitarvi un:

effetto farmacologico

• effetto tossico → es. le tetracicline si ridistribuiscono nel t. osseo perchè formano chelati

• con ioni bivalenti (nelle ossa c'è il Ca); accumulandosi nelle ossa rendono i denti gialli.

nessun effetto → es. i barbiturici dopo che agiscono sul cervello si accumulano nel t.adiposo

• e ci restano per giorni

VOLUME DI DISTRIBUZIONE

Il volume di distribuzione è il volume ipotetico in cui si distribuisce il F (affinchè la concentrazione

di F sia la stessa in tutti i tessuti).

Volume extracellulare = V interstiziale (10 L) + V plasma (4 L) = 14 L

Volume liquidi tot = V extracellulare (14 L) + V intracellulare (28 L) = 42 L (adulto; 40 anni; 70 kg)

Teoricamente il volume di distribuzione corrisponde a dose somministrata/conc F nel sangue

In realtà si parla di volume apparente di distribuzione perchè il F si ridistribuisce nei vari

compartimenti e viene eliminato.

Il volume di distribuzione si definisce come:

Vd = D/C

Dove : D = quantità totale di farmaco nell’organismo (in mg)

C = concentrazione di farmaco nel plasma (mg/l)

Farmaci che si distribuiscono solo nel plasma avranno un Vd di circa 4 L (= volume del plasma)

Farmaci che si distribuiscono solo nella fase acquosa dei liquidi extracellulari avranno un Vd di

circa 14 L.

Farmaci che si distribuiscono nella fase acquosa di tutto l’organismo avranno un Vd di circa 42 L.

Farmaci che si concentrano all’interno delle cellule possono avere un Vd anche molto superiore al

volume corporeo.

Vd Farmaci Compartimento nel quale è

ridistribuito

4-5 L Eparina Liquido plasmatico, sistema

Warfarin vascolare

10-20 L Aspirina Fluido extracellulare (acqua

Ampicillina plasmatica e liquido

Gentamicina interstiziale)

20-40 L Amoxicillina Fluidi extra e intracellulari

70 L Propranololo Accumulo intracellulare e

Imipramina legame tissutale

130 L Clorochina Accumulo cellulare e legame

tissutale

Per sapere la quantità di F presente nell'organismo (dose) → D = Vd * C

Per sapere la concentrazione di F nel sangue → C = D/Vd

Fattori che modificano la distribuzione:

Età

• Un anziano ha livelli di proteine plasmatiche più bassi di quelli di un adulto e spesso ha

ipoalbuminemia (= carenza di albumina)

Nei neonati l'albumina fetale ha ridotta capacità di legame nel neonato.

Presenza di metaboliti endogeni spiazzanti nell’anziano e nel neonato.

Gravidanza

• Ipoalbuminemia e variazioni nei volumi dei compartimenti dell’acqua corporea

Permanenza a letto

• Deterioramento della funzione circolatoria

Epatopatie (alterazioni fisiologiche del fegato)

• Ipoalbuminemia e accumulo di metaboliti endogeni spiazzanti

Nefropatie

• Ipoalbuminemia; riduzione della capacità di legame della albumina

Ustioni gravi, malattie infettive e infiammatorie, traumi, interventi chirurgici, neoplasie.

• Ipoalbuminemia e aumento della concentrazione di orosomucoide (proteina della fase acuta

dell’infiammazione che lega vari farmaci)

La fine dell’effetto farmacologico è determinata generalmente dai processi di metabolismo e di

escrezione, ma può anche risultare dalla ridistribuzione del farmaco dal suo sito d’azione in altri

tessuti o distretti.

SNC E LIQUIDO CEREBROSPINALE

La distribuzione dei farmaci nel SNC è unica; questo perchè le cellule endoteliali dei capillari

cerebrali presentano giunzioni serrate continue, quinidi la penetrazione del farmaco all’interno del

cervello dipende dal trasporto transcellulare.

Farmaci in forma ionizzata non passano in nessun modo.

Farmaci estremamente liposolubili riescono ad attraversare la barriera ematoencefalica.

Gli altri farmaci possono penetrare all’interno del SNC mediante specifici trasportatori (a consumo

di ATP), normalmente coinvolti nel trasporto di nutrienti e di composti endogeni dal plasma al

cervello e al liquor. Tra questi trasportatori i due più importanti sono:

Glicoproteina P (P-gp,codificata dal gene MDRI)

• OATP (polipeptide organico trasportatore dell'anione)

I recettori di adesione cellulare sono recettori (attivati da integrine) che regolano i rapporto tra la

matrice extracellulare e quella intracellulare. Si trovano nella BEE e nella membrana dei linfociti.

Praticamente regolano il passaggio dei linfociti nel liquor; i linfociti cooperano con la glia (?) per

modulare l'attività delle sinapsi.

Il passaggio di farmaci attraverso la placenta segue le stesse regole della barriera ematoencefalica.

LEGAME CON LE PROTEINE PLASMATICHE

Il farmaco può viaggiare in forma libera o in forma legata alle proteine; queste due forme sono in

equilibrio tra loro e la forma libera rappresenta la quota di biodisponibilità.

Non c'è una diversa proteina per ogni farmaco e un F può essere spiazzato dalla proteina da parte di

un elemento endogeno o di un altro F.

Esempio: il 98% del warfarin viaggia legato ad una proteina e il 2% è libero. Questo 2% è

sufficiente a dare l'effetto terapeutico (anticoagulante). L'acido acetilsalicilico spiazza il 2% del

warfarin, la cui forma libera è ora il 4% (100% in più dell'azione) e causa emorralgia.

Nei farmaci che hanno un'alta percentuale legata a proteine, un cambiamento nella quota libera

causa effetti tossici.

L’albumina rappresenta il principale trasportatore di farmaci acidi;l’alfa1-glicoproteina acida lega,

invece,i farmaci basici.

Il legame è reversibile.

Alcuni farmaci possono legarsi a proteine che hanno la funzione di proteine di trasporto specifiche

per ormoni,come nel caso del legame degli estrogeni o del testosterone alla globulina.

La quota di farmaco legato dipende dalla concentrazione del farmaco, dalla sua affinità per i siti di

legame e dal numero di siti di legame.

La concentrazione di farmaco libero e di farmaco legato sono correlate tra loro dalla Legge

dell’Azione di Massa:

A basse concentrazioni di F (< K di dissociazione del legame con le proteine plasmatiche)

• La frazione legata dipende dalla concentrazione dei siti di legame e della costante di

dissociazione.

Ad alte concentrazioni di F (> K di dissociazione)

• La frazione legata dipende dal numero dei siti di legame e dalla concentrazione di farmaco.

L’entità del legame plasmatico può essere condizionata anche da fattori correlati a patologie. Per

esempio in caso di ipoalbulinemia aumenta la quota di F libero e potrei avere un effetto tossico.

Il legame con le proteine plasmatiche:

E' un processo saturabile e non lineare

• Consente il trasporto nel sangue di sostanze così lipofile da essere insolubili nell’acqua

• plasmatica


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DESCRIZIONE APPUNTO

Farmacocinetica: Principi generali del passaggio dei farmaci attraverso le membrane biologiche, la barriera ematoencefalica e il filtro placentare; Vie di somministrazione e di assorbimento dei farmaci, Legame dei farmaci alle proteine plasmatiche; Distribuzione dei farmaci; Biotrasformazione dei farmaci; Eliminazione dei farmaci; Biodisponibilità; emivita di un farmaco. Valutazione dei parametri di farmacocinetica. Effetti indesiderati dei farmaci: Effetti dose dipendenti, prevedibili ed evitabili, prevedibili ed inevitabili. Effetti dose indipendenti, imprevedibili (idiosincrasia; reazioni allergiche ai farmaci). Variabilità nella risposta ai farmaci: Fattori dipendenti dal farmaco e dalla forma farmaceutica. Interazione fra farmaci.. Variabilità nella risposta ai farmaci. Fattori dipendenti dall'individuo (specie, razza, età, sesso, stato funzionale degli organi, abitudini alimentari o voluttuarie). Fattori relativi all'ambiente. Variabilità nella risposta ai farmaci. Fattori relativi alle condizioni di esposizione (tolleranza; tachifilassi; dipendenza psichica e fisica; sindrome d' astinenza; stupefacenti). La valutazione di base e clinica dei farmaci. Farmacovigilanza e fitovigilanza


DETTAGLI
Corso di laurea: Corso di laurea magistrale in chimica e tecnologia farmaceutiche (ordinamento U.E. - a ciclo unico) (magistrale europea)
SSD:
Università: Bologna - Unibo
A.A.: 2017-2018

I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher _Cice_ di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di Farmacologia generale e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università Bologna - Unibo o del prof Romualdi Patrizia.

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