Farmacocinetica

Farmacocinetica

La farmacocinetica è suddivisa in 4 fasi:

• Assorbimento: passaggio del farmaco dal sito di somministrazione al sangue
• Distribuzione: il farmaco viaggia libero o legato a proteine e sono in equilibrio
• Metabolismo: il farmaco viene biotrasformato
• Eliminazione: il farmaco viene eliminato

Assorbimento

Le vie di somministrazione sono di diverso tipo e, a seconda della via, si ha una diversa biodisponibilità. L'assorbimento avviene tramite diffusione, cioè passaggio attraverso membrane. Un farmaco dovrebbe essere in grado di raggiungere il sito d'azione desiderato dopo essere stato somministrato attraverso una via idonea. Solo raramente si può applicare il farmaco sul tessuto bersaglio; spesso il farmaco è somministrato in un distretto dell'organismo e deve raggiungere il sito d'azione in un altro compartimento.

Effetto di primo passaggio

I farmaci somministrati per via orale sono dapprima esposti al fegato e qui vengono degradati prima ancora di raggiungere il resto dell'organismo e di funzionare. Questo effetto è vantaggioso per i profarmaci in quanto li trasforma in farmaci attivi.

Assorbimento nello stomaco

Un farmaco assunto per via orale arriva nello stomaco e qui può attraversare una membrana. I farmaci sono spesso acidi o basi deboli e quindi hanno una loro pKa. Tramite l'equazione di Henderson-Hasselbalch si può calcolare la quantità di forma dissociata e forma indissociata ad un dato valore di pH.

• Acidi deboli: un po' vengono assorbiti nello stomaco.
• Nello stomaco il pH è circa 4, quindi l'equilibrio di dissociazione è spostato verso la forma indissociata. La forma indissociata, HA, è lipofila e può quindi diffondere attraverso la membrana nel sangue. Nel sangue il pH è 7.4, quindi l'equilibrio è spostato verso la forma dissociata (A- e H+). A- è molto più idrofilo di HA, quindi non riattraversa la membrana. La diffusione passiva continua tramite gradiente di concentrazione.
• Basi deboli: non vengono mai assorbite nello stomaco.
• Nello stomaco l'equilibrio è spostato verso la forma indissociata. La forma indissociata BH+ è molto più idrofila della forma dissociata B, quindi non riesce ad attraversare la membrana dello stomaco.

Diffusione

La diffusione passiva segue la legge di Fick:

Flusso molare = (C1-C2) * D * A/d

• C1 e C2: concentrazione del farmaco nei due compartimenti
• D: coefficiente di diffusione; può essere considerato come il coefficiente di ripartizione
• A: area della membrana
• d: spessore della membrana

Il flusso molecolare in ogni punto è proporzionale alla variazione di concentrazione per unità di percorso nella direzione in cui tale variazione è massima ed ha verso opposto a quello in cui diminuiscono le concentrazioni. I meccanismi molecolari di diffusione sono:

• Diffusione passiva (il passaggio è regolato dalla lipofilia del farmaco)
• Diffusione attraverso canale
• Diffusione mediata da trasportatore
• Endocitosi in fase fluida
• Endocitosi mediata da recettore

L'ingresso dei farmaci nell'organismo avviene tramite 4 meccanismi principali:

1. Diffusione passiva in un mezzo acquoso (farmaci idrofili): Avviene entro i compartimenti acquosi dell’organismo (gli spazi interstiziali e il citosol) o attraverso i pori acquosi dell’endotelio vasale limitatamente a molecole di peso molecolare fino a 20.000-30.000. Tale processo di diffusione è di solito regolato dal gradiente di concentrazione descritto dalla legge di Fick.
2. Diffusione passiva in un mezzo lipidico: È un importante fattore che limita il trasferimento dei farmaci per l’elevato numero di barriere lipidiche che separano compartimenti acquosi.
3. Trasferimento per mezzo di trasportatori speciali: Usato per alcune molecole di grande dimensione o poco liposolubili per diffondere passivamente attraverso le membrane cellulari. Le molecole trasportatrici operano il passaggio dei farmaci o per trasporto attivo o per diffusione facilitata.
4. Trasferimento tramite endocitosi e esocitosi: Sostanze di dimensioni molto grandi possono essere inglobate attraverso meccanismi di trasporto che sfruttano lo spostamento operato da vescicole di nuova formazione che poi rilasciano, dopo rottura, le sostanze nel citosol. Attraverso meccanismi analoghi, ma in direzione opposta, può avvenire l’espulsione di sostanze nello spazio extracellulare.

Un parametro importante della diffusione è il coefficiente di ripartizione, il quale indica come un farmaco si distribuisce in una soluzione contenente acqua e olio.

Coeff. Ripartizione = [F]fase oleosa / [F]fase acquosa

• > 1: il farmaco è lipofilo e diffonde facilmente
• < 1: il farmaco è idrofilo e non diffonde facilmente

Il coefficiente di ripartizione non è un parametro fisso, ma può variare in diverse situazioni, per esempio:

• Per metabolizzazione del farmaco
• Per farmaci che sono acidi o basi deboli, quindi il coefficiente varia a seconda del pH dell’ambiente nel quale si trovano

Esempio: Alcalinizzazione delle urine in caso di avvelenamento da barbiturici. Solo il farmaco libero viene eliminato; il farmaco legato alle proteine viene riassorbito. Alcalinizzando le urine l'acido barbiturico si dissocia e viene eliminato.

In definitiva l’entità dell’assorbimento di un farmaco dipende dal suo pKa, dalla sua lipofilia e dal pH del mezzo. Questi tre parametri sono tra loro correlati nella cosiddetta ipotesi della ripartizione in funzione del pH:

• Il tratto GI, al pari di altre membrane, si comporta come una barriera lipofila
• Acidi e basi sono assorbiti di preferenza in forma indissociata
• La maggior parte dei farmaci è assorbita per diffusione passiva (della forma non ionizzata)
• La velocità di assorbimento e la quantità di farmaco assorbita sono correlate al coefficiente di ripartizione: maggiore liposolubilità = maggiore assorbimento
• Acidi deboli e farmaci neutri possono essere assorbiti nello stomaco, ma non le basi.

L'intestino tenue è collegato al fegato tramite la vena porta. Dal fegato, la bile arriva all'intestino tenue tramite il dotto biliare.

Vie di somministrazione

Vie enterali

Via orale

È la via più importante. L'assorbimento di farmaci somministrati per via orale:

• Segue la legge di Fick
• È lento (circa 1 ora)
• Avviene principalmente nell'intestino tenue
• È influenzato da:
• Stato di pienezza dello stomaco
• Natura dei cibi ingeriti, es. la tetraciclina non deve essere assunta in presenza di Ca perché forma dei chelati che non vengono assorbiti
• Grado di motilità, vascolarizzazione e secrezione intestinale
• Uso contemporaneo di altri farmaci
• Può essere:
• Accelerato: assumendo il farmaco a stomaco vuoto e con molta acqua
• Rallentato: somministrando il farmaco in preparazioni a cessione ritardata

Vantaggi:

• Alta compliance
• È la più economica
• È la più sicura: dato che l'assorbimento è lento, riesco ad intervenire

Svantaggi:

• Il paziente deve collaborare
• Può portare a nausea e vomito per irritazione gastrica
• Non può essere usata per farmaci che vengano distrutti dai succhi gastrici, che formino coi cibi complessi non assorbibili o che vengano estesamente metabolizzati dal fegato prima di raggiungere la circolazione generale
• Non utilizzabile in pazienti inconsci o che non siano in grado di deglutire
• Poiché l’assorbimento può essere irregolare, vi è uno scarso controllo della posologia (posologia = determinazione dose e tempi di assunzione)
• Poiché l’assorbimento è lento, non può essere usata in terapie di emergenza

Via sublinguale

È utilizzata solo per particolari farmaci lipofili:

• Nitrati organici: vasodilatatori usati in caso di angina
• Ormoni steroidei
• Analgesici oppiacei: usati per curare il dolore episodico intenso

Vantaggi:

• Rapido assorbimento: le vene sublinguali sono tributarie della vena cava superiore
• Il farmaco raggiunge il circolo generale saltando il filtro epatico: no effetto di primo passaggio
• Si evita la possibile distruzione del farmaco da parte dei succhi digestivi
• Si può eliminare il farmaco residuo una volta raggiunto l’effetto

Svantaggi:

• Necessita una buona collaborazione da parte del paziente
• Il controllo della posologia è scarso
• Non può essere usata per farmaci che:
• Non sono assorbiti dalla mucosa orale
• Non si sciolgono rapidamente in bocca
• Abbiano un sapore sgradevole
• Siano irritanti per la mucosa

Via rettale

L'assorbimento dei farmaci per via rettale:

• Segue la legge di Fick
• È in genere quantitativamente inferiore a quello dei farmaci somministrati per via orale (la mucosa dell’ampolla rettale e del sigma ha capacità di assorbimento inferiore a quella dell'intestino tenue)
• È molto variabile da farmaco a farmaco
• È molto influenzato dallo stato di riempimento dell’ampolla rettale
• È in genere lento

Un possibile vantaggio della via rettale è la sua vascolarizzazione costituita da tre vene emorroidarie di cui solo la superiore è tributaria della vena porta, mentre la media e l’inferiore sono invece tributarie della vena cava inferiore. Per questo motivo solo il 30% di un farmaco somministrato per via rettale dovrebbe essere soggetto all’effetto di primo passaggio attraverso il fegato. In realtà non si sa la percentuale esatta di farmaco che evita l'effetto di primo passaggio a causa delle ricche anastomosi (vene più piccole che connettono le vene) tra i plessi emorroidari. Diversi farmaci possono causare irritazione della mucosa rettale. La via rettale è una valida alternativa alla via orale quando il paziente vomita (è sensibile al vomito).