Tossicologia - Modulo II

Modulo 2

Prof.ssa Fabiana Morroni

EFFETTI TOSSICI DEI METALLI

I metalli sono composti tossici né creati né distrutti dall’uomo. Sono ridistribuiti

nell’ambiente sia con ciclo geologico che biologico. Sono bio-concentrati da piante e

animali, incorporati nel ciclo alimentare. Questo è un danno per noi; nelle piante e

negli animali i metalli subiscono un processo di organicazione. La forma organica è più

lipofila quindi facilmente attraversa le membrane come la BEE o la placenta.

Metabolismo dopo esposizione attraverso

assorbimento cutaneo, ingestione ed inalazione.

Le vie di ingresso principali sono la cute, il tratto GI

e la via respiratoria. Si legano alle proteine di

trasporto e arrivano ai vari organi target (ogni

metallo ne ha uno specifico). La via di eliminazione

principale sono urine, feci, sudore, capelli,

desquamazione cute. Questi sono perciò utilizzati

come biomarcatori.

In particolare i capelli mantengono la marcazione:

vicino alla cute sarà un’esposizione recente, sulla

lunghezza sarà un’esposizione più antecedente.

Mentre urine e feci riflettono sempre

un’esposizione recente.

METALLI ESSENZIALI : necessari per lo svolgimento di numerose funzioni (Cu,

 Fe, Mg, Zn). Sono solitamente cofattori di enzimi perciò necessari al corretto

funzionamento dell’organismo. La tossicità deriva o da carenza o da

sovradosaggio.

METALLI NON ESSENZIALI : non hanno nessuna funzione nel nostro organismo.

 Sono solo xenobiotici tossici. La tossicità si ha quando si supera l’esposizione

consigliata. (Arsenico, piombo, Cadmio, mercurio).

I metalli perdono elettroni formando cationi per cui hanno bersagli prevalentemente

nucleofili. Schema riassuntivo della tossicità dei metalli

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Fattori critici per la tossicità

Concentrazione (esposizione recente, a lungo termine, passata). È indice

 dell’esposizione a un determinato tossico. La tossicità dai metalli è nata come

tossicità acuta poi si è capito che la tossicità poteva essere avvenuta in cronico

e comparire molti anni dopo.

Limite biologico (emivita del metallo)

 - Cd, Pb = 20-30 anni. La manifestazione dell’intossicazione da piombo può

comparire anche 30 anni dopo la prima esposizione (es. modificazione

dell’osso)

- Co, Cr = ore/giorni

- Hg = giorni nel sangue, mesi nell’organismo

Forma e specie chimica – organico/inorganico . La forma organica è più

 liposolubile quindi oltrepassa le barriere biologiche (come, ad esempio, placenta

e BEE). Ad esempio il mercurio inorganico (meno lipofilo e più idrofilo) ha come

target d’azione il rene; mentre il mercurio organico passa sia la BEE che la

placenta.

Interazione con i metalli essenziali – Pb, Ca e Fe, Cd e Fe. Il piombo

 compete con il calcio e il ferro quindi diete povere facilitano l’assorbimento.

Formazione di complessi metallo-proteina . La forma tossica del metallo è

 la forma libera. L’organismo ha adottato dei metodi di difesa nei confronti dei

metalli andando a stimolare la sintesi di proteine che legano i metalli. Le

metallotioneine sono le proteine più importanti. Intervengono nell’omeostasi e

nella protezione della tossicità dei metalli. Hanno bassi pesi molecolari e sono

ricche di gruppi tiolici. È una proteina tessutale ubiquitaria, ma raggiunge le sue

massime concentrazioni nel fegato e nel rene (dove si accumula negli anni).

Esistono tre isoforme, la I e la II sono le più importanti e la III si trova a livello

centrale. Le metallotioneine legate al metallo arrivano a livello renale e qui il

complesso si scinde. Quindi a livello renale ho la forma libera con alto livello di

tossicità. 135

Età e stadio di sviluppo . Le fasi suscettibili sono bambini e anziani.

 I bambini hanno delle caratteristiche di metabolismo e assorbimento proprie:

- Il bambino mangia più di un adulto (più esposto) e beve più fluidi

- I bambini hanno un assorbimento GI maggiore rispetto agli adulti.

- I bambini stanno spesso sul pavimento o mettono in bocca cose sporche.

- Nell’anziano abbiamo riduzione delle metallotioneine e dei sistemi di

detossificazione.

Stile di vita . Il fumo di sigaretta è la prima fonte di esposizione al cadmio non

 occupazionale.

Stato immunitario

 . Sono in grado di sviluppare tutte e quattro le reazioni di

immunosensibilità

Farmacologia dei metalli

Molti metalli rappresentano valide strategie farmacologiche:

Composti del platino, complessi del gallio e del titanio -chemioterapia

 antitumorale

Alluminio – antiacidi e analgesici tamponati

 Bismuto – ulcera peptica e gastriti associate a Helicobacter Pylori

 Litio – mania e disturbo bipolare

 Oro – artrite



ARSENICO – È impiegato in agricoltura come pesticida, in minor misura

nell’industria del vetro e ceramica.

A livello ambientale è principalmente di tipo inorganico, legato alle particelle del suolo;

nell’acqua è allo stato As (V) e As (III); nell’aria è principalmente As triossido o arsina,

o un mix di forme trivalente e pentavalente.

Si riscontra in molti alimenti, soprattutto pesce (riso, funghi, pollame), sebbene

principalmente nella forma inorganica meno a rischio (bioaccumulo).

Altamente assorbito per via inalatoria ed orale.

Tossicocinetica e biotrasformazione: As inorganico ha emivita di 10 ore, As metilato di

circa 30 ore. Particolare affinità per pelle, unghie (strie bianche indice di esposizione

all’arsenico) e capelli.

Metabolismo: metilazione delle forme inorganiche a monometile dimetil As.

Reazioni di ossido-riduzione: As(V) → As(III)

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Meccanismi di tossicità - I composti trivalenti sono le principali forme tossiche.

Alterazione di particolari sistemi enzimatici e proteici contenenti gruppi -SH

 Alterazione enzimi mitocondriali con disaccoppiamento della fosforilazione

 ossidativa e conseguente danno alla respirazione cellulare

Disaccoppiamento della fosforilazione ossidativa (blocca il primo step del ciclo

 di Krebs)

Stimolazione dell’ATPasi mitocondriale (arsenato pentavalente)

 Danno ossidativo al DNA, alterazioni dello stato di metilazione del DNA con

 variazione di espressione genica (è considerato un metallo cancerogeno)

Induttore di metallotioneina



Effetti tossici acuti – 70-180 mg costituiscono una dose fatale (febbre, anoressia,

epatomegalia, melanosi, aritmia cardiaca, effetti neurologici).

Effetti tossici cronici – Effetti al livello del SNC (neuropatia periferica), danni epatici

(epatomegalia e cirrosi), malattie vascolari periferiche e danni a livello cutaneo

(iperpigmentazione).

Cancerogenicità – Sono cancerogeni di classe 1 IARC. Cancro a livello epatico,

cutaneo, polmonare (40 anni di latenza). La tipologia di danno è strutturale a livello

del DNA.

Evidenze sufficienti tra esposizione e tumori cutanei (cellule basali e squamose). Dopo

esposizione professionale, induzione di carcinoma polmonare (35-45 anni di latenza).

Emangiosarcoma epatico. Composti (III) e (V) inducono alti livelli di aberrazioni

cromosomiche in linfociti di persone esposte professionalmente o per l’uso di farmaci.

Trattamento con penicillamina o succimer DMSA, acido 2,3 -dimercaptosuccinico) per il

trattamento delle dermatiti acute e dei sintomi polmonari o trattamento sintomatico

MERCURIO – Il mercurio viene utilizzato a livello industriale come antimuffa per

vernici e carta e nell’industria plastica. L’assunzione di Hg elementare avviene

esclusivamente per inalazione, Hg inorganico ed organico vengono assorbiti dal tratto

gastrointestinale.

Speciazione: Mercurio metallico nella forma liquida, vapori di mercurio molto più

pericolosi, si lega a cloro, zolfo e ossigeno formando composti inorganici mercurosi o

mercurici. Deriva da fonti antropogeniche. Entra nella catena alimentare

(biometilazione e bioconcentrazione). Nel punto più alto della catena alimentare

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raggiunge livelli 1800-80000 più alti rispetto a quelli presenti nell’acqua. Esposizione

occupazionale e accidentale.

Il ciclo del mercurio nell’ambiente –In seguito alla produzione

industriale o alla decrostificazione della crosta terrestre il mercurio

forma le nubi. Attraverso la pioggia finisce nell’oceano. I pesci si

cibano di plancton ricco di mercurio. Nel pesce avviene il processo

di organicazione (= trasformazione dalla forma inorganica alla

forma organica). L’assunzione di pesce contaminato da mercurio

da parte dell’uomo può essere molto pericolosa. Visto che il

mercurio si concentra maggiormente nei pesci di grossa taglia è

sconsigliato per le donne in gravidanza mangiare tonno più di una volta a settimana,

proprio per ridurre la potenziale esposizione al metallo.

Effetti tossici – Vapori di Hg: bronchiti corrosive, polmoniti interstiziali, tremori e per

esposizione cronica elevata eccitabilità a livello del SNC. Hg inorganico: eventi

corrosivi a carico del tratto gastrointestinale, danni renali (oliguria ed anuria). Hg

organico (metilmercurio): tossicità a carico del SNC (debolezza muscolare, perdita

della vista e dell’udito) e del feto (migrazione neuronale anormale).

Meccanismi di tossicità – Affinità per gruppi -SH di proteine, stress ossidativo,

interruzione della sintesi di DNA e proteine, risposte autoimmuni.

CADMIO – C’è stato un grande aumento del suo utilizzo dopo l’invenzione delle

batterie al cadmio. Lo troviamo prevalentemente: nel fumo di tabacco, nelle

ceramiche, nei coloranti, negli animali terrestri (si deposita principalmente nel fegato e

nei reni), negli animali acquatici (crostacei, molluschi), in alimenti vegetali

Introduzione nell’ambiente per via atmosferica e

attraverso depositi di materiali solidi (legame con

acidi umici nel terreno).

Presenza significativa in alimenti vegetali

 Animali terrestri: poco (fegato e reni si scartano)

 Animali acquatici (crostacei, molluschi)

 Coloranti

 Ceramiche

 Contributo fondamentale del fumo di tabacco

 Distribuzione nell’organismo – Il cadmio nel sangue si trova

legato al glutatione. Quando il sangue arriva a livello

epatico potrebbe essere eliminato dalla bile ma nella

maggior parte dei casi si slega dal glutatione e si lega alle

metallotioneine. Arriva poi livello renale, soprattutto a

livello delle cellule tubulari, dove si verifica la scissione

metallo-metallotioneina. In questo modo esplica la sua

tossicità.

Tossicità acuta – L’inalazione può portare a morte. Asma, febbre ed edema polmonare

tossico. L’esposizione per via orale causa irritazione delle mucose del tratto

gastrointestinale

Tossicità cronica – Effetti polmonari fino all’enfisema. Il rene è il bersaglio della

tossicità cronica (nefropatia con sintomo di intossicazione). Il meccanismo della

nefropatia è associato alla metallotioneina. Danno a livello del metabolismo dei

minerali che costituiscono le ossa ----> dolore osseo,

osteomalacia e osteoporosi.

Interazione Cd-Ca (mimetismo) – Il Cd inibisce la colecalciferolo

idrolasi (CCH) e quindi l’assorbimento di Ca dall’intestino.

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Inoltre i due elementi competono per la proteina legante il Ca nella mucosa

intestinale.

PIOMBO – Esposizione soprattutto ambientale, limitata attraverso la catena

alimentare (la principale esposizione è per le verdure a foglia larga). È assorbito

soprattutto per via gastrointestinale, ma anche per inalazione o attraverso la cute

Dopo l’assorbimento, più del 95% Pb è legato agli eritrociti (piombemia nel sangue).

Tempo di dimezzamento nelle ossa: 20 anni, nei tessuti molli 20 giorni.

È pericoloso soprattutto per i bambini che hanno un assorbimento GI maggiore

rispetto agli adulti e un comportamento igienico scorretto (mani in bocca).

Contaminante ambientale: 200.000 tonn/anno nelle benzine (USA, 1980) 1/5

produzione totale, 1 tonn/giorno (Parigi, 1980). largamente usato dall’industria

(vernici, gomme, resiste alla corrosione), ma facilmente attaccato da acidi

deboli(carbonico, citrico, tartarico), penetrazione intestinale variabile con età, sesso,

condizioni fisiologiche.

Pb in Groenlandia Pb negli alimenti

Fonti di contaminazione

Bevande

 - acqua potabile (tubazioni, acque da terreni granitici)

- vino (trattamenti, capsule)

Alimenti (poco): non è sistemico per le piante

 Colture e allevamenti vicino a strade

 Stoviglie e imballaggi

 Sigarette



Tossicità acuta – Evento raro, associato a vomito, coliche intestinali, ipotermia, calo di

pressione → danno a fegato, reni, SNC, anemia emolitica ed emoglobinuria.

Tossicità cronica – Effetti ematologici per

azione inibente su enzimi coinvolti nelle

sintesi dell’eme → anemia (piomboemia

ematica). Il Pb interviene in due step

fondamentali nella formazione di

emoglobina rendendola più fragile (si

rompe e da anemia).

I due step in cui il piombo interviene nella

biosintesi dell’eme sono:

- Ala deidrogenasi, enzima che

converte Ala in porfobilinogeno

quindi accumulo di Ala e scorretta

formazione di eme

- Ferrochelatasi, cioè l’enzima che incorpora il ferro nell’emoglobina

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Effetti neurologici, neuropatie periferiche basate su disturbi funzionali delle fibre

nervose motorie (per azione sulla mielina - adulto).

Encefalopatia da Pb nel bambino che si manifesta anche con un ridotto QI e nei casi

più gravi si ha tremore ed atassia (dall’eccitazione fino alla depressione respiratoria

che porta alla morte).

TRATTAMENTO DELL’INTOSSICAZIONE DA METALLI: CHELAZIONE

Trattamento dell’esposizione a metalli tossici → prevenzione o antagonismo

 Alternativa secondaria alla riduzione o alla prevenzione dell’esposizione

 Consiste nella formazione di un complesso nel quale lo ione metallico è

 -

associato ad un donatore di e , dotato o meno di carica, definito ligando

Gli agenti chelanti non sono specifici.

Caratteristiche:

Solubili in acqua

 Non venire metabolizzato

 Raggiungere i siti dove è presente il metallo

 Formare con metalli tossici complessi non tossici

 Essere escreto

 Basse affinità con i metalli essenziali (Ca e Zn). Questo inconveniente può

 essere eliminato somministrando il chelante con il metallo essenziale (CaNa-

EDTA)

Ridotta azione tossica (CaNa-EDTA-nefrotossico, dimercaprolo-tachicardia,

 nausea, penicillamina-allergizzante)

BAL (British Anti Lewisite) – Composto ditiolico con due atomi di S su atomi di C

adiacenti, compete con i siti critici di legame responsabili degli effetti tossici. Forma

chelanti stabili con Hg0, An, Bi, Cd, Cr, Co, Ni. Utilizzato nel trattamento

dell’encefalopatia acuta da Pb.

DMPS (acido 2,3 dimercapto 1-propansolfonico) – Derivato del BAL, solubile in acqua.

Riduce gli effetti collaterali e la tossicità del BAL. Somministrabile per os. Impiegato

nella ex URSS per intossicazioni di metalli. Utilizzato nell’aterosclerosi.

DMSA (acido meso-2,3-dimercaptosuccinico) – Analogo strutturale del BAL. Riduce i

livelli ematici di Pb. Somministrabile per os. Non aumenta l’escrezione di Ca e Zn.

PENICILLAMINA – Utilizzato nella malattia di Wilson (intossicazione da Cu). Efficace

nella rimozione da Pb, Hg, Fe. Rimuove anche metalli essenziali (Zn, Co, Mn). Induce

reazioni di ipersensibilità. Reattività crociate con le penicilline.

EDTA – Impiegato il sale di Ca. Somministrazione parenterale. Farmaco di scelta per il

trattamento dell’intossicazione da Pb. Potenzialmente nefrotossico (Ca-EDTA).

DESFEROSSAMINA – Isolata da Streptomyces pilosus. Notevole affinità per Fe2+, bassa

affinità per il Ca. Compete con il Fe della ferritina e dell’emosiderina ma non con quello

della transferrina, dell’emoglobina e degli enzimi contenenti eme. Somministrazione

parenterale. Numerosi effetti tossici (ipotensione, eruzioni cutanee, cataratta).

DTPA (acido dietilentiaminopentacetico) – Proprietà chelanti simili all’EDTA. In terapia

si impiega il sale di Ca. Impiegato per chelare metalli radioattivi.

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EFFETTI TOSSICI DI FITOFARMACI

PRODOTTI FITOSANITARI

I fitofarmaci sono composti naturali o di sintesi utilizzati per eliminare specie animali o

vegetali considerati inutili o dannose per l’uomo.

Vantaggio economico (aumento quantitativo e qualitativo della produzione

 agricola).

Salvaguardia della salute pubblica (per evitare trasmissione di patologie dovute

 a vettori).

Il primo pesticida utilizzato è il DDT. È stato però successivamente bandito dal mercato

per il suo potere lipofilo e cancerogeno. Da quel momento in Africa la malaria era

proliferata a dismisura, quindi, è stato reintrodotto nel mercato in piccole dosi.

Principali implicazioni tossicologiche

- La maggior parte della popolazione è esposta a dosi minime di fitofarmaci

(residui alimenti, acque contaminate)

- Un limitato settore è esposto per motivi professionali

- Una minima parte è esposta a dosi elevate in seguito ad ingestioni accidentali o

intenzionali

CONTAMINANTE ALIMENTARE - Categoria omnicomprensiva contenente sostanze

eterogenee che non sono aggiunte volontariamente agli alimenti ma che provengono

dall’ambiente in cui il prodotto è coltivato, allevato, trasformato, immagazzinato,

distribuito e consumato.

FITOSANITARI - Dall’antichità: zolfo, piretro, nicotina, arsenico. 1882: azione

fungicida del Rame (Cu). Primo pesticida sintetico commerciale (Paul Muller, Ciba

Geigy, 1939): DDT. Attualmente oltre 1300 composti

Si classificano in: insetticidi (clor