Tossicologia

Lezione 1 Ecotossicologia

ESAME= ORALE, non è diviso è unico sia ecologia sia ecotossicologia. Fa la domanda a scelta

ADME, cos’è metabolizzazione, cos’è eliminazione

TOSSICOLOGIA

La tossicologia può definirsi come quella branca delle discipline mediche che studia la natura, gli effetti, le

proprietà e le dosi delle sostanze tossiche.

Il cibo che noi mangiamo è fatto da elementi chimici tra cui il carbonio che proveniva da un’altra parte. Noi

ci rinnoviamo continuamente ma alla fine sono sempre gli stessi atomi che si sono creati moltissimo tempo

fa con il big bang. Noi siamo parti della natura e non ne possiamo uscire. Siamo in continua trasformazione,

siamo dei sistemi dinamici di continuo.

La memoria è l’interazione con l’ambiente che avviene con tutti i sensi. La memoria rafforzativa è una

specie di memoria.

Non tutto si può misurare ma esiste comunque come i sentimenti, una sostanza tossica posso misurarla

solo con gli appositi strumenti che ne misurano l’effetto. Ecco perché molte sostanze sono state vietate,

ma in altre volte finché non si vede l’alterazione non si vede l’effetto.

DEFINIZIONE DI TOSSICO

Un tossico è una sostanza chimica che, una volta venuta a contatto con un sistema biologico, determina

una alterazione dello stato fisiologico non desiderata

Una sostanza tossica dipende dalla concentrazione, dal tempo di esposizione (più sto esposto più è

tossico), e anche la velocità. Si può vedere la concentrazione della sostanza tossica in quanto tempo uccide

la nostra coltura o l’animale o le piante. Così si riesce a calcolare l’unità di misura.

La tossicità si riesce a misurare. L’evento più tossico che può accadere è la morte.

La tossicità cronica è quella più pericolosa a piccoli dosaggi per lungo tempo. È più difficile da calcolare.

Sono alterazioni psicologiche. Si fanno sugli animali ma sono difficili da vedere sugli uomini.

Il contenuto della concentrazione di spermatozoi è diminuito sempre di più, quindi si esano sempre di più

le fecondazioni assistite.

Le creme sono emulsioni di oli e grassi. I parabeni sono contenuti nei prodotti di bellezza.

I biberon e tutti i giocattoli per neonati sono trattati con prodotti che vengono rilasciati nell’acqua che poi

bevono. Sono elasticizzanti. E fanno male, poi vengono tolti dal mercato.

La tossicità è come un iceberg, quella esterna che si vede è quella acuta sopra in alto, quella cronica è

quella sotto più complessa che non si vede.

INTOSSICAZIONE

Per “intossicazione” s’intende una malattia acuta o cronica che si produce a seguito dell’esposizione

dell’organismo ad una sostanza tossica. L’intossicazione è un fenomeno complesso ed è il risultato di

processi che riguardano la sostanza, l’organismo e l’interazione tra sostanza ed organismo per la cui

comprensione è necessario conoscere la chimica, la biochimica, la biologia, la fisiologia.

 Tossicità acuta, subacuta, cronica subcronica

 Tossicità immediata e ritardata

 Tossicità locale e sistemica

 Effetti tossici reversibili ed irreversibili

L’elemento che differenzia l’intossicazione da altre alterazioni dello stato fisiologico causate da altra natura

(traumatica, infettiva, degenerativa) è l’estraneità (in senso qualitativo o quantitativo) dell’agente

eziologico, intendendo come estranea una sostanza chimica che non è normalmente presente in un

organismo o presente a concentrazioni non fisiologiche.

Il concetto di estraneo (quantità e qualità) deve essere correlato sempre alla definizione di dose

Evento tossico acuto in un ambiente: incendio di qualcosa, è diverso se va a fuoco un bosco o la gomma

delle macchine. Ovviamente la gomma è tossica quindi prestiamo più attenzione.

Il fumo dell’incendio è fatto da particelle solide disperse nell’aria, più sono grandi più sono dense e meno

viaggiano. La densità del fumo varia. Se sono piccole le particelle viaggiano di più e si disperdono e si fa

fatica a circoscrivere la zona.

L’aerosol sono invece particelle liquide disperse nell’aria e più sono piccole più viaggiano.

NESSUNA SOSTANZA è UN VELENO DI PER SE STESSA, MA è LA DOSE CHE FA DELLA SOSTANZA UN VELENO!

Da Filippo Aureolo Paraceslo 1493-1541

Più piccola è la quantità che provoca la morte maggiore è la tossicità di quella sostanza.

Le sostanze per essere tossiche devono entrare con le vie aeree, alimentari e con il tatto che sono le vie

naturali. La via alimentare è la principale. La via aerea è la più pericolosa perché viene assimilato di più e

più velocemente perché arrivano sui polmoni e attaccano le vie di scambio. La distanza tra alveolo e

capillare è circa 7mm, molto piccolo e la superficie di scambio è circa un campo da calcio. Diventa tossica la

sostanza se altera dei parametri fisiologici.

La tossinfezione è quando è generato da tossine microbiologica. L’intossicazione alimentare può essere sia

intossicazione sia tossinfezione se deriva da un batterio. Se è una manifestazione cronica può venire un

tumore allo stomaco, quindi non si chiama più intossicazione. Accade per esempio con i cibi bruciati che

contengono sostanze cargerogene.

La intossicazione deriva invece da tossine chimiche.

Si può mettere in correlazione causa effetto con il tempo relativamente breve e si può definire

intossicazione acuta. Questo causa un effetto visibile.

Se non è visibile sarà una intossicazione cronica. L’effetto è la somma di diversi effetti o la somma di

diverse sostanze ed non viene subito ma con il tempo.

Negli alcolici c’è l’alcol etilico aromatizzati. All’inizio può avere un effetto positivo, come l’essere meno

timidi, però se è troppo crea un effetto acuta se ci si ubriaca, se si diventa alcolisti è un effetto cronico.

Gli effetti possono essere reversibili o irreversibili. Creano mutazioni che possono essere replicate.

La sostanza tossica non è nella normale composizione chimica dell’organismo. Di solito tendono a

sostituirsi a sostanze simili già presenti. La vita è un equilibrio tra eccitazione e depressione. Se una

sostanza inibisce una delle due si crea squilibrio. Le sostanze tossiche non creano nulla di nuovo ma

alterano gli equilibri.

Agenti accoppianti o disaccoppianti. Gli ultimi sono come il calore che viene disperso e non si riprende più.

Quelli accoppianti sono come l’ATP.

ET (i/r) = C (b) * R * AF

s s (t) (n) (sr)

ET=effetto tossico s= sostanza i/r=irreversibile o reversibile (nel tempo)

T=tempo →

Cs= concentrazione della sostanza tossicocinetica

Bt=biofase →

Rn=numero dei recettori tossicodinamica

AF = Affinità S vs R (forza/tipo di legame/Costante di dissociazione, ecc.)→ tossicodinamica

Può essere graduato e c’è una formula

L’effetto tossico dipende dalla concentrazione della sostanza DOVE? Dai recettori che costituiscono la

biofase, e dipende anche il numero dei recettori e l’affinità della sostanza con il recettore.

L’effetto tossico dipende dalla concentrazione della sostanza nella biofase, dal numero dei recettori e

dall’affinità sr (la sostanza è all’esterna e deve entrare).

La concentrazione della sostanza nella biofase è detta→tossicocinetica, è il percorso che fanno le sostanze

dal sito di ingresso fino alla biofase attraversando l’organismo, la maggior parte però si perde. È quello che

fa l’organismo sulla sostanza tossica

Dipende principalmente alla concentrazione del tossico.

Tossica ad una dose esterna di partenza ma quella interna sarà diversa perché passa attraverso l’ADME

Riassunta dall’ADME= assorbimento, distribuzione, metabolizzazione, eliminazione

È ciò che la sostanza fa sull’organismo, è la cascata che crea nell’organismo→tossicodinamica

DOMANDA ESAME= differenza tra tossicocinetica e tossicodinamica

Dell’acido salicilsalicilico cioè l’aspirina ci sono diversi composti, ma per essere assimilata deve esserci la

molecola. La forma effervescente scioglie e le molecole sono già pronte, è più rapide. La compressa non ha

le molecole pronte. Quella rapida mettere direttamente in bocca è ancora più rapida, perché ci sono più

molecole che sono già pronte.

La digestione viene principalmente nello stomaco perché è spesso. L’assorbimento avviene nell’intestino

perché è più sottile con una superficie maggiore grazie ai villi e ai microvilli.

Il fegato riesce a detossificare. Si interfaccia tra ambiente esterno e il metabolismo interno.

La tachipirina può dare delle epatiti fulminanti. Quindi è meglio prenderla come supposta perché non

passa dal fegato. Quando mangio qualcosa prima di entrare al fegato passa dalla grande circolazione nella

vena cava craniale e si perdono molto sostanze perché si diluiscono. Dall’ano le sostanze entrano nella

vena cava caudale e non passa dal fegato.

VIE D’USCITA=

⎯ dal rene ha la funzione di pulire il sangue. Una sostanza per essere eliminata deve essere

idrosolubile per sciogliersi nelle urine, mentre se è idrofobica passa la membrana plasmatica

⎯ dalla pelle con il sudore è una via di eliminazione. È prodotto dalle ghiandole sudoripare

⎯ dalle ghiandole mammarie, qui si riescono a liberare molte sostanze liposolubili che danno alla

prole nella prima lattazione (colostro)

⎯ dalle uova vengono eliminate molte sostanze

⎯ dalla gravidanza vengono eliminate molte sostanze con una barriera placentare

⎯ gli annessi cutanei, i peli, i capelli, per capire lo stadio di composizione minerale

⎯ dalla bocca con la saliva

⎯ le lacrime

⎯ naso anche se poco

FATTORI CHE INFLUENZANO LA RISPOSTA TOSSICOLOGICA

A) Fattori relativi alla sostanza (dose, caratteristiche molecolari, meccanismo d’azione)

B) Fattori relativi all’individuo (tossicocinetica, variazioni individuali nella sensibilità al tossico)

C) Fattori relativi al tempo di contatto con la sostanza tossica che permettono di distinguere la natura

acuta o cronica dell’intossicazione

FATTORI RELATIVI ALLA SOSTANZA

-dose=più c’è più si assorbe

-caratteristiche molecolari

-meccanismo d’azione

Il cianuro è un veleno potente perché blocca i tessuti e la respirazione cellulare, attacca soprattutto i

tessuti più sensibili come cuore e cervello e il sistema nervoso perché poi si blocca tutto e nulla funziona

più.

-tossicocinetica

-caratteristiche tipiche delle specie

-caratteristiche di ogni singolo individuo

La velocità di assorbimento di un cane e un bovino è completamente diversa. Ogni specie ha la sua

velocità. Ma anche ogni individuo.

• INTOSSICAZIONI ACUTE= tempo limitato, alta dose

• INTOSSICAZIONE CRONICO= tempo lungo, bassa dose, superati i 28 giorni si parla di cronicità

LA DOSE

Per dare la stessa dose devo riferirmi a un’unità di misura

La dose è la quantità di sostanza espresso in unità di peso o di volume per unità di peso corporeo.

mg/kg e ml/kg→sono diverse unità di misure!!!

1 litro di acqua pesa 1 kg

1 millilitro sono 1000 milligrammi= perché il milligrammo è 10^-3 di un grammo, e il millilitro peso come 1

grammo!!!!!!!!!!!!!!!!!

1L=1kg 1g=1mL 1cc è un centimetro cubo

C’E’ DIFFERENZA TRA DOSE E CONCENTRAZIONE?

Concentrazione= quantità di sostanza espressa in un volume, microg/L, mg/L, o gL

La concentrazione si misura in moli.

La mole è il peso molecolare espresso in grammi.

1 mol = 1 mol di sostanza in 1 L = 1 peso molecolare espresso in grammi in 1L

→8

Dose letale 50 dell’alcol etilico nella media degli uomini grammi per kg

Un uomo peso 60kg se beve 1L di una bottiglia di 45% di vodka supera la dose letale?

In una bottiglia contiene 450ml di alcol, la dose letale è 480ml. Quindi sicuro sta male

esercizio

Dati:

▪ →

Dose= mg/kg su peso corporeo

▪ →

Concentrazione=mg/L, ug/L, mg/ml, % su un volume

▪ Dose= 10 mg/kg

▪ Peso animale= 40 kg

▪ Concentrazione farmaco= 5%----------5g in 100 ml--------STO ATTENTA ALLE UNIA’ DI MISURA!!

CALCOLO

Quantità di sostanza che devo dare all’animale→ 40mg/kg x 10kg = 400mg (il kg si elide)

5g= 5000mg

5000mg : 100ml = 400mg : x

X= (100ml x 400mg)/5000mg= 8 ml di volume da prelevare

End point tossicologica→dose letale media o letale. È in grado di portare la morte al 50% degli organismi

Di solito deriva dagli studi sulle intossicazioni acute

DOSE LETALE 50 O DOSE LETALE MEDIA O DL50

è definita come quella dose CHE SOMMINISTRATA IN UNA DETERMINATA SPECIE PER UNA DETERMINATA

VIA È IN GRADO DI DETERMINARE LA MORTE DEL 50% DEGLI ANIMALI TRATTATI

EFFICACIA, TOSSICITÀ, LETALITÀ

ED50 – Dose Efficace 50; la dose a cui il 50% della popolazione o del campione manifesta un determinato

effetto; usato con curve dose risposta quantali

TD50 - Dose Tossica 50 - la dose a cui il 50% della popolazione o del campione manifesta un determinato

effetto tossico

DL50 - Dose Letale 50 – la dose che porta a morte il 50% dei soggetti

La dose che somministro si chiama dose esterna, poi entra nell’organismo poi subisce ADME e la dose che

rimane e raggiunge l’organo o il tessuto bersaglio è la dose interna.

all’aumentare la dose aumentano gli effetti fino di arrivare alla morte

all’aumentare della dosa aumenta la risposta perché più molecole occupano la biofase più recettori

vengono occupati (biodisponibilità). La cosa biodisponibile dipende da assorbimento, metabolizzazione,

metabolizzazione e escrezione.

CURVE DOSE – EFFETTO

Grafico con logaritmi= Asse x dose espressa in mg/kg + Asse y effetto, l’effetto finale è la morte ma ci sono

anche la citotossicità e altri effetti

È una curva sigmoidea, so che l’effetto è la morte. Se voglio determinare la dose letale 50 basta che vedo

sull’asse delle y dove la metà muore e la interpolo sull’asse x

LO CHIEDE ALL’ESAME ORALE DI SOLITO

CLASSIFICAZIONE DELLE SOSTANZE IN CATEGORIE CORRELATE ALLA LORO TOSSICITÀ

Indice di tossicità Terminologia di uso corrente Probabile dose letale

in uomo di 70 kg

6 supertossiche <5mg/kg

5 altamente tossiche 5-50 mg/kg

4 molto tossiche 50-500 mg/kg

3 moderatamente tossiche 0,5-5 g/kg

2 leggermente tossiche 5-15 g/kg

1 praticamente atossiche >15 g/kg

Le dosi sono estrapolate da osservazioni cliniche e dai valori delle DL 50

ottenute in varie specie animali

Dose letale 50 per classificare le sostanze

Si passa da mg a g!!

Una sostanza che ha una dose letale 50 più bassa è più tossica perché ci vuole meno quantità di sostanze

per unità di peso corporeo per determinare l’effetto tossico che sto cercando.

CLASSIFICAZIONE DELLE SOSTANZE TOSSICHE IN RELAZIONE AL LORO POTENZIALE TOSSICO

Leggermente tossica→etanolo, 8000 mol/kg

Cloruro di sodio, Etanolo, Acido acetilsalicilico, Stricnina→veleno, Contaminante ambientali→diossine,

dose letale 50 molto bassa, Tossina origine batterica→tossina botulinica

LA STRUTTURA MOLECOLARE

La struttura molecolare e quindi le caratteristiche chimico-fisiche condizionano la tossicocinetica e la

tossicodinamica

Per Tossicocinetica si intende le variazioni delle concentrazioni tissutali nel tempo della sostanza (tossico).

Queste variazioni sono il risultato dei processi di assorbimento, distribuzione, metabolizzazione ed

eliminazione della sostanza dall’organismo.

Per Tossicodinamia si intendono le modifiche di tipo biochimico che la sostanza tossica determina

nell’organismo.

TOSSICOCINETICA

 Descrive i processi di assorbimento, distribuzione, metabolismo ed escrezione (ADME) delle

sostanze potenzialmente tossiche.

 L’assorbimento è il processo tramite cui la sostanza penetra nell’organismo dal sito di esposizione

(via orale) al sangue (circolazione sistemica).

 La distribuzione è il processo di passaggio dal sangue ai vari organi e tessuti.

Descrive i processi che la sostanza tossica fa nell’organismo

Assorbimento, distribuzione, metabolismo ed escrezione

Assorbimento nel sangue

Distribuzione dal sangue all’organo

RELAZIONE TRA CONCENTRAZIONE: TEMPO E EFFETTO

In genere l’effetto di una sostanza potenzialmente tossica è proporzionale alla sua concentrazione nel sito

o nei siti in cui sono presenti “Recettori” (Biofase). Anche il tempo di permanenza nella Biofase è

correlabile all’effetto tossico.

 Dato che la concentrazione in un organo è in genere proporzionale alla concentrazione plasmatica,

l’effetto tossico è proporzionale a quest’ultima (in genere misurabile).

 Per quasi tutti i tossici esiste una concentrazione minima (misurabile), al di sotto della quale non si

ha effetto (osservabile).

Tempo di permanenza della sostanza tossica nella biofase che dipendono dall’ADME

Tutti i processi di metabolizzazione permettono l’escrezione della sostanza

FATTORE TEMPO

 Il fattore tempo: la relazione tra la durata dell’effetto di un tossico e la sua permanenza

nell’organismo dipende dal meccanismo d’azione.

 Per tossici che agiscono legandosi reversibilmente a recettori, l’effetto è condizionato alla presenza

nell’organismo (N.B. il danno &lsqu