Tossicologia Prof.re Nebbia

K

e È la tendenza del farmaco ad abbandonare l’organismo e

la concentrazione del farmaco. Si tratta di un’eliminazione di ordine primo (che

quindi anche il compartimento centrale.

dipende dalla concentrazione).

N.B.: i compartimenti non corrispondono strettamente ad organi od apparati ma devono intendersi come

volumi ideali nei quali i farmaci entrano, si muovono ed escono a velocità proporzionale alla loro concen-

trazione (ed. cinetica di primo ordine).

Si parla di volumi ideali, in cui il farmaco entra, si distribuisce e poi esce a velocità proporzionale alla

concentrazione presente in questi volumi.

K è quindi in funzione della concentrazione.

e

Per calcolare tutti i parametri, ci servire sapere la concentrazione al tempo 0, ossia quella che corrisponde

alla somministrazione del farmaco all’interno del circolo sanguigno (C ).

0

La concentrazione di un farmaco a tempo 0 (C ) può essere calcolata con la formula

0

C = D/V

0

Se C è nota, perché la misuro. Sarà la concentrazione del farmaco immediatamente dopo che ho termina-

0

to l’iniezione per via endovenosa.

Il volume di distribuzione V può essere calcolato:

V = D/C (a)

0

 Come assunto in precedenza, l'eliminazione del farmaco dal compartimento avviene ad una velocità

determinata dalla costante di eliminazione K .

e

 Per la maggior parte dei farmaci la clearance (sostanzialmente esprimibile come K ) è direttamente

e

proporzionale alla concentrazione plasmatica del farmaco (eliminazione di ordine primo), per cui un

grafico della concentrazione del farmaco (trasformata in logaritmi) in rapporto al tempo (scala lineare)

da origine ad una linea retta.

Se plottiamo, ossia disegniamo un grafico semilogaritmico in cui mettiamo una scala logaritmica nelle

ordinate con la concentrazione del farmaco e il tempo nelle ascisse, il rapporto fra la concentrazione pla-

107

smatica ed il tempo, il farmaco disegna una retta.

La pendenza della curva è -K .

e

In ordinata: i logaritmi della concentrazione del farmaco.

In ascissa abbiamo su scala lineare il tempo. 108

Si parla di grafico teorico, in realtà devo essere leggermente modificato .

107 Questo se vengono rispettati tutti i postulati del modello 36

La pendenza può variare da farmaco a farmaco. La pendenza di questa curva ci dà un'idea della velocità

con cui il farmaco abbandona questo compartimento unico che è un postulato dei modelli mono-

compartimentali che è rappresentato dai diversi tessuti dell'organismo.

t sulle ascissa corrisponde a C /2.

1/2 0

- Il tempo necessario affinché la concentrazione di un dato farmaco nel plasma si dimezzi è definito t 1/2

del farmaco. Sulla base di questo faccio la posologia; ci dà un’idea

di eliminazione o emivita plasmatica

di quanto il farmaco permane all’interno dell’organismo in concentrazioni sufficienti a determinare

un’azione farmacologica desiderata.

- Una rappresentazione più verosimile della cinetica plasmatica di un farmaco che segue il modello mo-

no-compartimentale è quella indicata:

teorico perché in realtà ci vorrà un po’ di tempo affinché le concentrazioni

Quello di prima è un grafico

plasmatiche e quelle del monovolume entrino in equilibrio. Questo perché, per un certo periodo di tempo,

la concentrazione plasmatica è maggiore di quella del compartimento centrale.

N.B. La discrepanza fra i due grafici è dovuta al fatto che, nella realtà, il farmaco, anche se iniettata per

via endovenosa, non si distribuisce istantaneamente ai tessuti, per cui, per un certo tempo, la sua concen-

trazione sarà maggiore nel sangue rispetto ai tessuti. La curva assumerà una pendenza lineare quando si

sarà raggiunto l’equilibrio in tutto il compartimento.

La curva assumerà un andamento lineare quando viene raggiunto l’equilibrio.

Più t è piccolo, più la pendenza della curva è elevata e maggiore sarà la velocità di eliminazione del

1/2

farmaco dal mono-compartimento che rappresenta tutto l'organismo.

I rapporti fra concentrazione plasmatica, tempo e costante di eliminazione possono essere espressi dalla

seguente equazione:

dC/dt = -K · C (b)

e 0

Conoscendo i dati sperimentali, si possono ricavare i diversi parametri farmacocinetici; l'equazione (b)

può essere riscritta in forma logaritmica:

Ad un tempo t = t , per definizione, C sarà ½C e quindi C /C sarà pari a 2, per cui l'equazione (d) di-

1/2 0 0

venta

108 Vedi dopo 37

Dall'equazione (e) si può notare come l'emivita plasmatica di un farmaco t e la costante di eliminazione

1/2

K siano correlate in maniera inversa: più veloce è la clearance di un farmaco (più grande la K ), più rapi-

e e

damente esso sarà eliminato, e quindi più breve sarà la sua emivita.

Come si procede?

Si somministra il farmaco per via e.v.; si calcola il t e si calcolano tutti gli altri parametri.

1/2

Per vedere se il farmaco segue il modello mono-compartimentale, dovremo mettere i punti della concen-

trazione plasmatica nel tempo su un grafico. Se questi saranno allineati con buona approssimazione su

una retta, diremo che vale questo modello e le formule viste diventano applicabili.

Il volume apparente di distribuzione si calcola facendo riferimento all'equazione (a)

V = D/C

0

Rappresenta la tendenza del farmaco ad abbandonare il torrente circolatorio e distribuirsi nei tessuti. Un

farmaco che rimane nel torrente circolatorio non è attivo dal punto di vista terapeutico.

Maggiore sarà il V , maggiore sarà la tendenza del farmaco ad abbandonare il torrente circolatorio dove

d

non agisce e a trasferirsi nei tessuti in cui agisce.

Un V ampio è un fatto positivo per un farmaco. Se ho un V basso magari dovrò aumentare il dosaggio.

d d

Un farmaco con elevato V sarà altamente liposolubile (poco polare). Un farmaco poco liposolubile ten-

d

derà a non abbandonare il torrente circolatorio.

Il valore di C può essere ricavato direttamente dal grafico ottenuto con i valori sperimentali (v. oltre).

0

Il V può anche essere calcolato con la seguente formula

d

dove per "area" si intende la superficie sottesa alla curva concentrazione plasmatica del farmaco/tempo,

109

vale a dire l’AUC .

La conoscenza di V permette di conoscere, per ogni valore di C, quanto farmaco immodificato (non bio-

d 110

trasformato) rimane nell'organismo al tempo corrispondente . Quindi quando farmaco può essere attivo

dal punto di vista terapeutico. 

La clearance totale del farmaco si ottiene dall'equazione (f) sostituendo V in base all'equazione (f)

d

ESEMPIO PRATICO

Un farmaco è stato iniettato in dose singola di 150 mg per via e.v. e sono state misurate le concentrazioni

plasmatiche ad intervalli periodici; i dati relativi sono stati riassunti nella tabella sottostante.

Sulla base di questi dati, vedo se il mio farmaco segue un modello mono-

compartimentale.

109 l'area under the curve

110 quindi di fatto è un parametro che ci dà un'informazione importante sulla tendenza del farmaco stesso ad abbandonare il

circolo e a trasferirsi negli organi. 38

Se segue questo modello, posso applicare le formule viste.

Costruendo un grafico semilogaritmico con i dati delle concentrazioni plasmatiche in funzione del tempo

ricavati dalla sperimentazione, possiamo controllare, dal tipo di grafico ottenuto, se la cinetica del nostro

farmaco segue un modello mono-compartimentale.

si estrapola proiettando sull’asse delle ordinate il primo valore ottenuto.

C

0

1) I punti individuati dai valori di concentrazione plasmatica/tempo presentano un buon allineamento su

una retta e, pertanto, posso concludere che la cinetica del farmaco si adatta bene al modello mono-

compartimentale; tutti i punti stanno su una linea retta. In realtà sono pochissimi i farmaci che si adat-

tano bene al modello monocompartimentale, molto spesso abbiamo cinetiche diverse, non abbiamo i

punti che vengono a collocarsi sulla linea retta, ma avremo i punti che designeranno, prossimi al loga-

ritmo, curve con pendenze diverse.

Estrapolando la retta sull’asse delle ordinate si ottiene il valore di C

2) (13 mg/l), da cui C /2 (6.5 mg/l);

0 0

a sua volta, l’intercetta di tale valore con la retta ci permette di ricavare l’emivita plasmatica t (4.75

1/2

h). 

Se la curva fosse maggiormente pendente il t scenderebbe la pendenza della curva è funzione della

1/2

velocità di eliminazione di un farmaco, della clearance di un farmaco dall'organismo.

3) La costante di eliminazione K (pendenza della curva) può essere calcolata applicando la formula (e)

e

-1

K = 0,693 / 4,75 = 0.145 h

e

4) infine, ricordando la dose somministrata (150 mg) ed il valore calcolato di C (13 mg/l), è possibile

0

calcolare il volume di distribuzione secondo la formula (a)

V = 150 / 13 = 11.5 litri

Conoscendo il peso dell’animale, esprimeremo questa grandezza in kg per peso dell’animale.

[il siero è plasma defribillato]

Questo vale per pochi farmaci; la condizione più comune non è questa in cui tutti i vari compartimenti

possono essere considerati uno solo.

La situazione più comune è quella che individua più compartimenti. Avremo quindi una distribuzione che

avverrà prima in un compartimento e poi in un altro.

In molti casi avremo anche modelli pluri-compartimentali. 39

MODELLO BI-COMPARTEMENTALE

È più frequente.

In questo modello, più complesso, si assume che l’organismo sia rappresentato da:

- un compartimento centrale comprendente sangue e tessuti ad alta perfusione non ricchi di grasso (fe-

gato, rene e cuore).

- Un compartimento periferico che comprende organi mediamente o scarsamente perfusi come tess.

adiposo, muscoli, intestino, rumine.

• D = dose del farmaco, che si assume iniettato direttamente nel primo compartimento (via i.v., iniezione

bolus injection).

• C e V = concentrazione e volumi di apparenti di distribuzione nei due compartimenti del modello.

• K e K = costanti di velocità di trasferimento fra i due compartimenti. K dal 1° al 2° comparti-

1,2 2,1 1,2

dal 2° al 1° compartimento dal quale il farmaco abbandona l’organismo.

mento; K Solo il 1° com-

2,1 permette l’eliminazione.

partimento

• K = costante di velocità di eliminazione dei farmaco dal compartimento centrale.

e

Nei modelli più complessi, aumenta il n° di compartimenti ma l