Tossicologia generale (prima parte del Modulo I)

NEUROPATIA

Quando viene interessato l'intero neurone. Poche sostanze sono in grado di colpire il neurone con un meccanismo che causa necrosi o apoptosi (meccanismi irreversibili). La perdita di neuroni può essere relegata all'inizio al corpo ma poi si diffonde a tutte le estensioni citoplasmatiche in maniera permanente. Le conseguenze dipendono dalla tipologia di neuroni interessati e dalla zona del SNC colpita. Ad esempio, neuroni ippocampo: problemi di memoria, ecc.

Sono estremamente rare per la presenza della barriera ematoencefalica.

Farmaci più tossici:

• Doxorubicina: molecola strutturalmente ingombrante e non ha le caratteristiche chimico-fisiche che le permettono di raggiungere i nuclei centrali e il danno è a livello dei gangli delle radici dorsali ed autonomici.
• Metil mercurio: molecola piccola e liposolubile che presenta affinità per i neuroni della corteccia visiva e cerebellare. Se raggiunge la sede si ha danno ai neuroni della corteccia visiva.

cerebellari con massiva degenerazione edatassia, encefalopatia diffusa.

Alcaloidi della vinca- : neurotossicità con caratteristiche cumulative dopo dosiripetute. Accumulo di neurofibrille nel pericario e negli assoni, distruzione deineurotubuli e dei neurofilamenti → blocco del trasporto assonico.

Trimetilstagno- : molecola estremamente piccola utilizzata come antiparassitarioche causa degenerazione dei neuroni della fascia dentata dell’ippocampo,perdita di memoria a breve termine.

Neurotossicità da MPTP- (1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetraidropiridina): contaminantedella meperidina “eroina sintetica”, forteneurotossico delle cellule dopaminergicheche causa sindromi Parkinson simili.Molecola simile alla dopamina, sfrutta glistessi meccanismi metabolici, vienemetabolizzata dalle MAO B e diventa tossinamitocondriale causando la morte deineuroni stessi.

2. ASSONOPATIE quando il target è l’assone.Il corpo cellulare continua a vivere, si ha la

degenerazione della componente assonale dal sito di danno a valle e si ha la digestione della componente assonale associata all'insulto. Gli assoni rispetto ai neuroni hanno capacità replicativa, possono rigenerarsi, però anche l'assonopatia causa alterazioni funzionali importanti la cui espressione dipende sempre da che assone è stato colpito e che ruolo aveva. Il danno può essere diretto o indiretto, quindi attraverso una lesione del corpo cellulare.

Inoltre, si può avere la distinzione tra i vari assoni in quanto gli assoni periferici possono rigenerarsi mentre gli assoni centrali non si rigenerano. Una caratteristica delle assonopatie è quella di essere caratterizzate da rigonfiamenti strutturali (bulbo di cipolla), dovuti al fatto che mantenendosi vitale il corpo cellulare il flusso continua ad essere operativo fino al punto di danno. Qui i microtubuli, le vescicole e i filamenti si accumulano perché non possono progredire. Composti

legacovalentemente alle “motor-proteins” importanti per il funzionamento delle sinapsi; tutto ciò dopo esposizioni ripetute ad alte dosi→ neuropatie periferiche.

Dose singola neurotossica: ≥100 mg/kg di peso corporeo (convulsioni).

3. MIELINOPATIE

Effetti sulle cellule mielizzanti (oligodendrociti e cellule di Schwann)

Pb: agisce sulle cellule di Schwann interferendo con il trasporto di calcio.

Agenti ipocolesterolemici: distruzione della guaina mielinica per il suo alto contenuto lipidico (70%).

Tossina difterica: demielinizzazione.

Effetti sulla guaina mielinica che consistono:

1. nella distruzione della struttura di membrana,
2. nella inibizione dell’anidrasi carbonica o di altri enzimi coinvolti nel trasporto di acqua e ioni,
3. nella inibizione degli enzimi coinvolti nella fosforilazione ossidativa,
4. nella chelazione dei metalli.

4. BLOCCO DELLA CONDUZIONE DELL’IMPULSO

tetradotossina

Azione sulle membrane: che impedisce il potenziale

d'azionesaxitossina "L'ingestione di pesce palla o di molluschi bloccando la pompa del sodio e non puliti o contaminati può causare morte nell'uomo per insufficienza respiratoria".

Nicotina: eccessiva stimolazione dei recettori nicotinici, seguita rapidamente dalla paralisi gangliare

Cocaina e amfetamine: blocco del trasportatore responsabile del riassorbimento della dopamina, causando un potenziamento della neurotrasmissione dopaminergica

5. BLOCCO DELLA TRASMISSIONE SINAPTICA

Tossina botulinica: paralisi muscolare (impedisce liberazione Ach)

Veleno della vedova nera: massiccia liberazione di Ach e successiva paralisi per depolarizzazione

Tetanoplasmina: raggiunge il SNC per il trasporto assonale retrogrado e disinibisce i motoneuroni spinali

Le neurotossine nella ricerca

6. EFFETTI SULLA PERMEABILITÀ VASALE

Può aumentare in seguito ad aumentata pressione ematica o diminuzione dell'osmolarità plasmatica 74

Edema extracellulare: - Pb,

Hg, alcolismo cronico

Edema cellulare- : cianuro, Co, ledono l'assone ouabaina lede gli astrociti, Pblede le cellule di Schwann

Tossicità a livello del SISTEMA CARDIOVASCOLARE

Il cuore è un'unità funzionale costituita da una struttura muscolare (miocardio), da un sistema di stimolazione e di conduzione elettrica e dall'insieme delle arterie coronarie.

I meccanismi di tossicità cardiovascolare (selettiva o diretta) coinvolgono: alterazione delle funzioni di membrana, alterazione dei sistemi contrattili, alterazione della produzione di energia (sulla cellula).

Ci possono essere effetti tossici:

• Funzionali → dose dipendente, alto rischio
• Strutturali → degenerativi, cumulativi, su base infiammatoria e di norma associati a dosi elevate di farmaci xenobiotici cardiovascolari. Sono gravi e possono non avere evidenza clinica. L'infiammazione porta alla propagazione tossicità cardiovascolare primitiva del danno SEMPRE = .

Sovradosaggio

• β1 stimolanti: aritmie e aumento frequenza cardiaca, ipertensione
• Glicosidi digitalici: aritmie ectopiche atriali e ventricolari
• Antiaritmici: aritmie, insufficienza arteriosa periferica
• Antianginosi: ipotensione posturale e tachicardia riflessa (nitrati), edema periferico, flushing e ipotensione (calcio-antagonisti)
• β-antagonisti: insufficienza cardiaca con bradicardia

Eventi e meccanismi di cardiotossicità portano al ritiro del farmaco dal commercio = prolungamento del tratto QT che è indicativo di aritmie cardiache, proliferazione di fibroblasti (risposta adattativa dell’organo che si fa più resistente) e danno mitocondriale.

COXIB (FANS): causano eventi tromboembolici dovuti alla proliferazione di fibroblasti al livello delle valvole cardiache. Molti sono stati ritirati e nello specifico il rofecoxib venne ritirato nel 2004.