Tossicologia

TOSSICOLOGIA

Principi generali

- Xenobiotici, agenti tossici e tossine, effetto tossico/tossicità, dose, esposizione. Caratteristiche dell'esposizione agli agenti

tossici. Effetti tossici locali e sistemici, reversibili e irreversibili, immediati e ritardati. Reazioni allergiche e di idiosincrasia. Effetti

mutageni e cancerogeni. Le fasi del processo di cancerogenesi chimica. Cancerogeni ad azione diretta e indiretta. Effetti su

sviluppo e riproduzione. Fattori che modificano gli effetti tossici e interazione tra sostanze chimiche. Tossicità selettiva. La

relazione dose-risposta in tossicologia. Relazioni dose-risposta quantali e graduali. Curve dose-risposta per nutrienti essenziali

e ormesi. Parametri ricavabili dalle curve dose-risposta. Risposte prive di soglia.

- Tossicocinetica e tossicogenetica. Assorbimento, distribuzione, eliminazione e biotrasformazione degli xenobiotici. Individualità

genetica e reazioni tossiche, farmacogenetica e reazioni avverse ai farmaci e altri xenobiotici.

- La tossicologia nello sviluppo dei farmaci. Gli studi di tossicologia pre-clinica e l'armonizzazione internazionale. Studi di

tossicità acuta, sub-acuta, sub-cronica e cronica, di genotossicità` e di tossicologia riproduttiva e dello sviluppo. Le nuove

tecnologie nella tossicologia pre-clinica. La tossicologia nelle fasi cliniche.

Meccanismi di tossicità

- Processi che possono modificare la concentrazione della specie tossica terminale al bersaglio. Meccanismi e conseguenze del

danno cellulare. Le risposte adattative e la tossicità conseguente ad alterazioni tessuto-specifiche della crescita e del

differenziamento cellulare.

- La valutazione del rischio. Percolo e rischio. Identificazione del rischio: relazione struttura-attività, test in vitro e a breve medio-

lungo termine su animali, dati epidemiologici e sul meccanismo d'azione. Valutazione della relazione dose-risposta: effetti

tossici con e senza valori soglia. Percezione, caratterizzazione, gestione e comunicazione del rischio.

Tossicità d'organo

- Caratteristiche, meccanismi patogenetici, tipologie di effetti tossici e principali agenti tossici per: sistema nervoso, fegato, rene,

cuore e vasi, sistema respiratorio, sistema endocrino, sistema immunitario, cute.

- Tossicità in gravidanza e durante lo sviluppo post-natale.

- Principi fondamentali della teratogenesi indotta da farmaci e altri agenti chimici. Relazione con la dose e il periodo di

esposizione. Meccanismi di teratogenicità. Metodi per determinare la sicurezza dei farmaci in gravidanza. Principi generali di

farmacoterapia in gravidanza e allattamento.

Tossicità dei farmaci

- Principi generali e interazioni. Classificazione delle reazioni avverse ai farmaci. Le interazioni farmacologiche nelle reazioni

avverse ai farmaci. Reazioni avverse ai farmaci e cascata delle prescrizioni. Altre problematiche correlate all'uso dei farmaci:

inefficacia terapeutica, dipendenza e abuso, overdose e avvelenamento, effetti avversi indiretti

- Farmacovigilanza e fitovigilanza. Metodi in farmacovigilanza. Il sistema di monitoraggio dei farmaci e la legislazione sulla

farmacovigilanza e sulla fitovigilanza.

- Principali effetti tossici dei farmaci e delle sostanze impiegate in campo diagnostico. Farmaci analgesici e antinfiammatori,

cardiovascolari, ipoglicemizzanti, farmaci del sistema nervoso, del sistema gastrointestinale e del sistema respiratorio. Farmaci

chemioterapici e biotecnologici. Prodotti fitoterapici ed erboristici. Prodotti cosmetici. Tossicità dei mezzi di contrasto.

- Sostanze d'abuso. Cenni sulla neurobiologia delle dipendenze e sulle principali sostanze d'abuso.

- Tossicologia clinica. Intossicazioni acute: decontaminazione, terapia sintomatica, manifestazioni tardive, antidoti. Esempi di

avvelenamento: psicofarmaci, antipiretici e antinfiammatori non steroidei, ipoglicemizzanti orali, sostanze d'abuso, agenti

ambientali, intossicazioni alimentari.

- Tossicologia ambientale e occupazionale. Pesticidi e altri contaminanti ambientali.

Percezioni circa gli agenti chimici

Che cosa indirizza le nostre percezioni? Biologico e industriale.

Sono gli agenti chimici deleteri? Farmaci e salute, pesticidi e agricoltura.

Percezione vs realtà

→

Percezione L’inquinamento fornisce un contributo significativo all’insorgenza del cancro e la tendenza generale è che l’incidenza di tumori sia

notevolmente aumentata

→

Realtà 1) l’aspettativa di vita è notevolmente aumentata nei paesi industrializzati; 2) l’insorgenza di tumori (non legati al fumo) è stazionaria o

diminuisce lentamente Incidenza di morte per cancro - maschio

L’unico tumore che ha avuto un incremento di insorgenza è quello polmonare, dovuto

principalmente al fumo.

Dati statistici ISTAT in Italia

- I decessi dovuti a tumori maligni sono 177000 nell’anno 2012

- La mortalità per tumore è in riduzione in entrambi i sessi

- Anche i bambini e i ragazzi tra 0 e 19 anni che muoiono di tumore sono sempre meno

→

Percezione l’esposizione dell’uomo ad agenti cancerogeni e altre tossine è quasi completamente dovuta ad esposizione ad agenti di sintesi

→

Realtà 1) la quantità di residui di pesticidi negli alimenti è insignificante rispetto alla quantità di pesticidi ‘’naturali’’ prodotti dalle piante; 2) i

pesticidi naturali assunti giornalmente sono 5-10000 (circa 1500 mg al giorno)

Tossicologia = scienza multidisciplinare che studia gli effetti indesiderati che gli agenti chimici e fisici possono produrre sugli organismi viventi.

La tossicologia ci dà informazioni per capire e definire i problemi. Le soluzioni non ci sono, sono sempre difficili da determinare (ad esempio

possono influire interessi politici, ecc.).

Es. Glicosate = erbicida che potrebbe essere cancerogeno, ma che viene comunque usato perché non ci sono alterative e, se non venisse usato,

provocherebbe perdite economiche in ambito agricolo.

→ Xenobiotico: qualsiasi agenti chimico estraneo o non sintetizzato dall’organismo di origine naturale o di sintesi

→ Agenti fisici: radiazioni, calore, rumore, ecc.

Effetti tossici possono derivare dall’assunzione cronica di basse quantità di contaminati presenti negli alimenti.

- →

Additivi involontari o contaminati alimentari residui di sostanze contaminanti derivate dai processi di coltivazione, lavorazione e

concentrazione nella catena alimentare

- →

Additivi volontari molecole che vengono intenzionalmente aggiunte agli alimenti

Al di là del cancro, gli agenti tossici posso dare:

- Alterazioni di sistemi endocrini

- Effetti sub-clinici

- Effetti sullo sviluppo

- Popolazioni sensibili

- Esposizioni multiple

- Effetti sconosciuti

tossicologo

Il esamina la natura degli effetti degli xenobiotici

- →

Studi quantitativi e qualitativi pongono in relazione tossicità, frequenza e durata dell’esposizione

- →

Studi di meccanismi responsabili dell’effetto tossico a livello cellulare, biochimico e molecolare

- Valuta la probabilità con cui questi effetti ricorrono

STORIA DELLA TOSSICOLOGIA

La tossicologia è una scienza antica, infatti l’identificazione di forme farmaceutiche avviene fin dal 1500 a.C.

- il papiro di Eber dà la prima descrizione dei veleni: cicuta, aconito, oppio, piombo, rame, antimonio

- Teofrasto elenca in modo sistematico le piante velenose

- Dioscoride classifica i veleni in animali, vegetali e minerali

Paracelso

Il padre della tossicologia è in realtà (1493-1541): diede una prima interpretazione di ciò che è un rimedio e di ciò che è veleno.

Disse: ‘’Tutte le sostanze sono veleni; non ve n’é nessuna che non lo sia. È la dose giusta che differenzia un veleno da un rimedio’’

C’è continuità tra effetto terapeutico ed effetto tossico. La dose distingue il farmaco dall’agente tossico.

Paracelso sostiene:

- la sperimentazione è essenziale per studiare gli effetti delle sostanze chimiche e che è importante accertare la specificità delle sostanze

chimiche, i loro effetti terapeutici o tossici e distinguere tra le proprietà terapeutiche e quelle tossiche, che sono a volte indistinguibili, eccetto

che per la dose

- Introduce l’uso del mercurio come farmaco di scelta nel trattamento della sifilide, una pratica medica che lo renderà famoso e che sopravviverà

per oltre 300 anni.

1787-1853: Matteo J.B. Orfila, un medico spagnolo che lavorava presso l’Università di Parigi, inizia a utilizzare reperti autoptici e analisi chimiche

come prova legale di avvelenamento e pone le fondamenta della tossicologia forense. Nel 1813 pubblica Traite des Poisons, che descrive i sintomi

da avvelenamento.

1813-1878: viene individuato il sito d’azione dei curari, studio del monossido di carbonio.

1812-1888: Sobrero, un chimico italiano, nel ’47 scopre la nitroglicerina, un potente esplosivo e vasodilatatore.

1820: due farmacisti francesi isolano la chinina dalla corteccia dell’albero della Chincona.

1855: viene isolata la cocaina.

1854-1929: Louis Lewin, farmacologo tedesco, studia e classifica le piante allucinogene, gli alcoli e altre sostanze psicoattive.

1852-1919: Emil Fischer, nel 1895, isola la caffeina da estratti di pianta.

1915: Haber sviluppa i gas di cloro e cianuro, sostanze ustionanti usate nella prima guerra mondiale.

1925: il protocollo di Ginevra vieta l’uso di armi chimiche. Nel 1993 il divieto è esteso anche alla produzione.

1929: il Ginger Jake, una bevanda alcolica prodotta illegalmente durante il proibizionismo contaminata con TOCP, causa la paralisi di circa 50000

persone.

1938: un chimico tedesco sintetizza accidentalmente i gas nervini sarin, tabun, soman e ciclosarin mentre prova a sviluppare gli insetticidi

organofosforici.

1938: Hoffman sintetizza la dietilammide dell’acido lisergico (LSD). Nel ’43 Hoffman provò l’LSD su se stesso.

1939: viene sintetizzato il DDT, le cui proprietà insetticide furono scoperte da Muller. Il DDT è un pesticida importante ma dà problematiche

ambientali perché non viene biodegratato facilmente; venne addirittura ritrovato nei pinguini in Antartide dal momento che attraverso la catena

alimentare riusciva ad arrivare in posti lontani in cui non era nemmeno utilizzato.

Nel ’72 venne messo al bando ma in alcuni Paesi del terzo mondo viene ancora utilizzato.

1952: la baia di Minamata, Giappone, viene contaminata da mercurio industriale con migliaia di adulti e bambini avvelenati dal consumo di pesce

contenente metilmercurio. Il mercurio è teratogeno e tossico; provoca quindi malformazioni nei neonati.

→ problematica degli scarti industriali

1959-1960: tragedia del talidomide. Nascono più di 10000 bambini con malformazioni congenite legate all’uso di questo farmaco in gravidanza. Il

talidomide serviva per ridurre la nausea mattutina, per cui veniva assunto nel periodo cruciale della gravidanza.

1962: negli Stati Uniti, la pubblicazione del libro Silent Spring pone l’accento sulla necessità di fermare l’uso indiscriminato di pesticidi e altre

sostanze chimiche. Il libro ha avuto un’importante influenza nell’avvio della moderna tossicologia ambientale.

Anni ’70: Arsenico in Bangladesh. I pozzi scavati per fornire acqua potabile sono contaminati con arsenico. Milioni di individui risultano avvelenati.

1971: Avvelenamento da mercurio.

1976: Seveso. Fuoriuscita di una nube di diossina. La nube tossica investe una vasta area di terreni nei comuni limitrofi della bassa Brianza.

2003: Priolo, Sicilia. Livelli di mercurio 20000 volte oltre i limiti.

L’inchiesta è scaturita da un esposto presentato nel 2001 da alcuni cittadini che segnalavano una grossa chiazza nel mare davanti allo

stabilimento. prime società.

Pian piano i tossicologi si sono organizzati, dal momento che la tossicologia era sempre più importante. Nascono così le

→ ciò è importante per l’università e per chi, nell’industria, fa ricerche di tossicologia.

Si preferisce pagare qualcuno che faccia degli studi di farmacologia piuttosto che avere, nella propria industria, un’area riservata a queste

ricerche.

Nascono quindi: EPA (1970: environmental protection agency), AEA (Agenzia europea dell’ambiente), OMS (1961: Organizzazione mondiale della

sanità) introduce la ‘’dose accettabile giornaliera’’ per la regolamentazione degli additivi alimentari, EFSA (2002: autorità europea per la sicurezza

alimentare). → La tossicologia è una scienza multidisciplinare; è

fondamentale per lo sviluppo dei farmaci.

Centri anti-veleni: centri in cui ci sono dei tossicologi specializzati a cui si rivolgono i medici in caso, ad esempio, di avvelenamento.

AREE DI INDIRIZZO DELLA TOSSICOLOGIA

1) Descrittivo:

Esecuzione dei test di tossicità su animali da esperimento per ottenere quelle informazioni che aiuteranno a valutare il rischio che l’esposizione

a specifici agenti comporta per l’uomo e per l’ambiente

2) Molecolare:

- →

Identificare il potenziale tossico sulla base del meccanismo d’azione gli insetticidi organofosforici nell'uomo, nei roditori, e negli insetti.

- Identificare risposte avverse in animali da esperimento che potrebbero non essere rilevanti per l'uomo.

→ ad esempio, effetti cancerogeni sulla vescica indotti dal dolcificante artificiale saccarina: studi meccanicistici hanno dimostrato che il

cancro alla vescica viene indotto a concentrazioni di saccarina talmente elevate che determinano la formazione di precipitati cristallini

nell’urina.

- →

Identificare nuovi usi di agenti ritenuti tossici Il talidomide può interferire con l’espressione di certi geni responsabili per la formazione dei

vasi sanguigni (angiogenesi): utile nel trattamento di alcune malattie infettive (es. lebbra ed AIDS), diverse malattie infiammatorie ed alcune

forme di cancro. Per cui è vero che non si può usare in gravidanza, però è comunque utile in altre patologie. È quindi importante mettere

restrizioni.

→ concetto di rischio / beneficio: il talidomide ha effetti collaterali, tra cui quello di essere teratogeno, ma può essere usato quando i benefici

sono maggiori dei rischi

3) Normativo

Aree di specializzazione della tossicologia:

- Tossicologia forense

- T. clinica

- T. industriale

- T. ambientale

- Ecotossicologia

TOSSICOLOGIA = SCIENZA e ARTE

La tossicologia può essere considerata sia come una scienza che come un’arte.

La scienza è quella parte di tossicologia che mette in evidenza l’osservazione e raccoglie di dati.

È un’arte quando devo predire ed estrapolare qualcosa; ossia quando prendo i dati ottenuti dalla popolazione animale e predico che avvenga una

cosa uguale o simile nell’uomo, nonostante uomo e animale siano biologicamente diversi.

→ i “fatti” generati dalla scienza della tossicologia sono usati per sviluppare delle estrapolazioni e delle ipotesi sugli effetti avversi degli agenti

chimici in situazioni in cui l’informazione è scarsa o nulla.

La somministrazione di TCDD (diossina) a ratti di sesso femminile provoca carcinoma epatocellulare (fatto dimostrato) gli stessi effetti sono

osservabili nell’uomo (predizione / ipotesi).

E’ importante distinguere i fatti dalle predizioni. Quando non distinguiamo la scienza dall’arte, confondiamo i fatti con le ipotesi e crediamo

che abbiano uguale validità.

La problematica del cancro è molto complessa perché dipende dai geni dell’individuo, per cui è molto difficile identificare certi aspetti nelle fasi

pre-cliniche. Solo nella fase di farmacovigilanza si possono cogliere certi aspetti.

sicurezza

La di un’attività è un concetto relativo che deriva da un equilibrio dinamico tra un livello di rischio che siamo disposti ad accettare e i

benefici che ci attendiamo da quelle determinata attività.

→ Sicurezza non significa rischio zero. Un prodotto sicuro è uno che presenta un rischio ragionevole sulla base dei benefici che ci

aspettiamo e delle alternative disponibili

Rappresentazione grafica delle interconnessioni tra le differenti aree della tossicologia

I principi di tossicologia sono parte integrale all'uso appropriato della scienza nel

processo comunemente chiamato "valutazione del rischio“

→ stima quantitativa dei potenziali effetti sulla salute umana e sull'ambiente di vari tipi di

esposizione ad agenti chimici (residui di pesticidi negli alimenti, contaminanti nell'acqua

potabile)

TERMINI E DEFINIZIONI

Xenobiotico: deriva dal Greco “xeno” (“straniero”). Usato per indicare qualsiasi sostanza di origine naturale o sintetica estranea a un organismo.

Gli xenobiotici possono avere effetti benefici e tossici, come i farmaci, o possono essere solamente tossici, come il piombo.

Agente tossico: un qualsiasi agente che può produrre un effetto indesiderabile o negativo su un sistema biologico.

Può essere di natura chimica (es. cianuro), fisica (es. radiazioni) o biologica (es. veleni animali).

Sostanza tossica: singola sostanza o miscela di sostanze che ha proprietà tossiche.

Può essere complessa, es. la benzina, una miscela di agenti chimici con diverse proprietà tossiche o dell’asbesto che è un insieme di fibre

minerali.

La tossicità può variare in funzione della composizione.

Tossina: sostanza chimica o proteina prodotta da organismi viventi (tossine fungine, vegetali o animali).

Un batterio o un virus che invade e si riproduce all’interno di un organismo non è classificato come una tossina ma come un organismo tossico.

Ad esempio, il tetano è causato dal batterio Clostridium tetani che è tossico perché produce la tossina tetanica, che è neurotossica.

DOSE = quantità di sostanza tossica cui è esposto un organismo.

- Quantità per unità di peso o superficie corporea (