Riassunto esame virologia

Virologia

Corso di virologia

Università "La Sapienza" di Roma, CLMD

Prof. Paola Mastromarino

Sommario

• Introduzione .............................................................................................................. 2
• Patogenesi virale ..................................................................................................... 18
• Immunità ................................................................................................................. 24
• I virus influenzali ..................................................................................................... 29
• Paramyxoviridae ..................................................................................................... 35
• Rhabdoviridae ......................................................................................................... 46
• Picornaviridae ......................................................................................................... 53
• Flaviviridae .............................................................................................................. 61
• Togaviridae .............................................................................................................. 62
• Papilloma e poliomavirus ........................................................................................ 64
• Adenovirus .............................................................................................................. 69
• Retrovirus ................................................................................................................ 74
• Virus delle epatiti .................................................................................................... 83
• Virus Ebola ............................................................................................................ 101

Introduzione

I virus sono tra gli ultimi agenti infettivi che causano malattie a essere stati identificati: considerate che il primo virus lo abbiamo potuto vedere al microscopio elettronico 1938.

• Il virus della poliomielite è ormai un virus quasi eradicato, non del tutto ma siamo sulla buona strada, e questo è stato possibile mediante l’uso di un paio di diversi tipi di vaccini. Altro virus che ha dato epidemie note sui libri di storia piuttosto che sui romanzi è il virus del vaiolo, che invece è il primo e attualmente l’unico virus eradicato dalla faccia della terra, cioè è scomparso; si mantengono solo alcuni ceppi nei laboratori dell’OMS e si dibatte ogni tanto se eliminarli del tutto ma dato che non abbiamo certezza che non ci siano altri ceppi virali in giro per il mondo il vaiolo è un ottimo agente virale per quella che si chiama guerra batteriologica che poi in realtà prevalentemente potrebbe essere una guerra virologica, e quindi i ceppi di vaiolo sono ancora conservati, però è un’infezione eradicata, cioè è scomparso dalla faccia della terra tranne che nei laboratori e nei congelatori dell’OMS.
• Altro virus importante che causò milioni e milioni di morti, prima ancora che si potesse conoscere in realtà che cos’erano questi virus, come erano fatti e come si replicavano, è il virus della spagnola (un’epidemia di virus influenzale che ha causato alla fine della prima Guerra Mondiale più morti che non quelli causati direttamente dalla guerra); e infine l’ultimo, ma non perché sia l’ultimo identificato ma in ordine di importanza è sicuramente importante è il virus HIV che causa l’AIDS, che è stato identificato nel 1983.

Ora quello che noi studieremo è come sono fatti i virus, vedremo che i virus hanno differenti forme, sono composti in modo differente cioè hanno differenti strutture, e ovviamente utilizzano diverse strategie di replicazione. Perché ci soffermeremo su questo? Perché conoscere queste caratteristiche è importante per poter fare diagnosi di infezione virale ma anche per mettere a punto nuovi farmaci verso diversi virus, ne abbiamo pochi a disposizione di farmaci antivirali, a parte una panoramica generale parleremo, quando parleremo dei singoli virus, di quelli per i quali abbiamo un farmaco antivirale specifico; ma anche conoscere come il virus è fatto e come si replica è importante per prevenire la diffusione dell’infezione, non tanto per mettere a punto i vaccini quanto per impedire che un individuo infetto possa infettare altri individui. È chiaro che se noi conosciamo come il virus entra nell’organismo, come fa danno e da dove esce quindi quali sono i materiali clinici del paziente potenzialmente infetto, possiamo ridurre il rischio di contaminazione, sia verso gli operatori sanitari che verso gli altri individui che sono nell’ambiente dove si trova il paziente. Quindi diciamo che cercheremo di concentrarci su quelle cose che vi serviranno poi sia nel proseguo degli studi sia nella professione.

Ora cercheremo per ogni famiglia di virus di concentrarci anche su quelli che sono i potenziali obiettivi per controllare l’infezione: per poter controllare l’infezione, a livello mondiale naturalmente e poi a livello dei singoli posti e paesi e stati, è necessario innanzitutto sapere se un virus ha un serbatoio, quello che viene indicato come Reservoire, cioè se c’è un serbatoio animale: ad esempio, per il virus Ebola, fino a otto anni fa si pensava che il virus fosse trasmesso all’uomo da scimmie o da altri animali, oggi sappiamo che è trasmesso all’uomo dai pipistrelli. Ora, conoscere il reservoire, cioè la specie animale, come fu per la SARS, l’infezione respiratoria acuta che ha avuto un picco epidemico qualche hanno fa e che anche quella per fortuna l’abbiamo debellata, conoscere il reservoire vuol dire aver modo di capire quali misure mettere in atto per prevenire la diffusione dell’infezione. È anche importante conoscere la modalità di trasmissione, cioè quali sono i materiali clinici infetti attraverso cui un virus viene eliminato da un individuo infetto e quindi che può contaminarvi, anche in questo caso per esempio nel caso del virus Ebola abbiamo verificato che non sono solo il sangue ma tutti i fluidi organici a trasmettere l’infezione e abbiamo imparato che l’infezione viene trasmessa in alcuni casi anche dopo la rara, ma possibile, come sapete, guarigione clinica del paziente, e questo va preso appunto in considerazione proprio per limitare la diffusione del virus.

Cosa succede dopo che veniamo infettati da un virus? Nella stragrande maggioranza dei casi si sviluppa una malattia che poi dà luogo a guarigione, e il virus scompare dall’organismo infetto. Questo però purtroppo non è sempre vero ma in alcuni casi infezioni virali possono dare malattie persistenti, cioè che durano per tutta la vita dell’individuo, con una sintomatologia clinica che può essere più importante o più lieve, ma comunque una volta contratta l’infezione, l’infezione dura, e convive il virus nell’organismo infetto, per tutta la vita dell’individuo. Raramente per fortuna le infezioni virali hanno esito fatale, cioè raramente in seguito a un’infezione virale l’individuo va incontro a morte; anche in questo caso la mortalità conseguente a un’infezione virale dipende non solo dalla resistenza dell’individuo, ma anche dal tipo di virus. Vi faccio un esempio: non conosciamo casi di infezione da virus rabbico nell’uomo in cui ci sia stata guarigione; virus Ebola, Marburg, tutti i virus delle febbri emorragiche hanno una percentuale di mortalità superiore al 60%, questo vuol dire che su 100 persone che si infettano 60 vanno incontro a morte. In altri casi ovviamente la mortalità è molto inferiore: con il rhinovirus la mortalità è bassa. Mai in nessuna infezione virale c’è assenza di mortalità, perché dipende dallo stato di base del soggetto. È ovvio che se parliamo di un individuo immunodepresso che magari fa farmaci antitumorali che riducono fortemente l’efficienza del sistema immunitario, o ha altre patologie di base, è chiaro che l’esito sarà potenzialmente ben più grave rispetto a quello che si può avere in un individuo sano, giovane e immunocompetente.

Inoltre le infezioni virali danno luogo a malattie congenite, cioè quelle infezioni che vengono contratte quando la madre si infetta durante la gravidanza: il virus passa attraverso la placenta, infetta il feto e può causare danni nel feto. Classici da questo punto di vista sono il virus della rosolia e il citomegalovirus: sono virus di famiglie diverse con caratteristiche diverse, passano attraverso la placenta, vanno a colpire i tessuti fetali e causano danni e il neonato nasce con un’infezione congenita e nella stragrande maggioranza dei casi anche con lesioni che durano più o meno per tutta la vita dell’individuo stesso.

Infine l’azione oncogena dei virus, quindi il loro ruolo nel produrre cancro: il cancro è un fenomeno multifattoriale, i virus sono solo una parte della storia, però sono una parte importante e quello che cercheremo di capire per le varie famiglie di virus sono i meccanismi attraverso cui un virus innesca o è un cofattore importante dello sviluppo di tumori che sono associati a quell’infezione virale.

Infine ci sono una serie di studi che dimostrano come i virus abbiano un ruolo più o meno importante anche in altre malattie: ad esempio ci sono studi che indicherebbero che alcuni virus sono implicati nel diabete giovanile, altre in patologie a carico del cuore, nella miocardiopatia dilatativa, addirittura c’è un adenovirus che è implicato nell’obesità, che è un fenomeno in alcuni paesi veramente epidemico. Quindi diversi virus possono avere un ruolo in malattie in cui l’eziologia infettiva era fino a poco tempo fa decisamente insospettabile.

Per fortuna ogni tanto l’infezione virale è anche asintomatica: asintomatica vuol dire che non dà malattia, non dà sintomi, ma un virus dà sempre infezione un virus e, in seguito all’infezione, determina lo sviluppo di una serie di eventi nell’organismo infettato, e di questo poi parleremo quando arriveremo ai singoli virus.

Ora vediamo cosa sono i virus: sono stati definiti una cattiva notizia avvolta in una proteina, perché la cattiva notizia è il genoma del virus e la proteina è la proteina che riveste il genoma. Questi sono i virus più semplici quindi: un acido nucleico che porta informazioni genetiche e una proteina che protegge l’integrità di questo acido nucleico. Questo tipo di virus sono i cosiddetti virus nudi, è quello che vedete rappresentato qui all’interno, questo tubo è l’acido nucleico e questo involucro, in parte aperto per farvi vedere quello che c’è dentro, è la proteina che riveste l’acido nucleico. Molti virus invece hanno un ulteriore involucro che circonda la parte essenziale del virus, involucro che prende il nome di envelope, e che è costituito da lipidi ma anche da una serie di glicoproteine, che prendono anche il nome di peplomeri. Ricordatevi sempre che per tutti i virus gli antigeni di superficie (cioè le proteine che si trovano all’esterno del virus) sono i più importanti; perché? Prima di tutto sono le più importanti perché sono quelle esposte al nostro sistema immunitario quindi quelle verso cui il nostro sistema immunitario risponde producendo anticorpi e unità cellulo-mediate, quindi sono gli antigeni che ci permettono di sviluppare una risposta immunoprotettiva. Ma poi vedremo che sono gli antigeni più importanti perché sono le strutture virali che permettono al virus di infettare una cellula: se a un virus togliamo gli antigeni di superficie il virus perde la sua infettività, perché non è più in grado di legarsi a una cellula, entrarci dentro e infettarla; lo vedremo tra un momento.

E allora da cosa sono costituiti i virus? Abbiamo detto da un acido nucleico che rappresenta il genoma, che può essere DNA, e fin qui niente di strano, ma alcuni virus, molti, hanno un genoma costituito da RNA, quindi l’informazione genetica in molti virus non è portata da DNA come nelle cellule eucaristiche, ma dall’RNA. Questo implica una serie di particolari caratteristiche per quanto riguarda la replicazione e poi il potenziale bersaglio che attira. Abbiamo detto che i virus più semplici oltre al genoma hanno il rivestimento proteico, che serve a proteggere il genoma ma serve anche al virus per entrare all’interno della cellula, cioè per esplicare le sue prime fasi del ciclo di replicazione.

I virus sono piccoli, l’ordine di grandezza va da 20 a 100 nm.

Un virus è totalmente incapace di replicarsi al di fuori di una cellula ospite.

Perché devono parassitare una cellula e parassitarci dentro? Perché non hanno nessun sistema per produrre energia, e qualsiasi forma di vita per replicarsi o per fare vari eventi metabolici ha bisogno di energia. I virus non hanno nessun sistema metabolico per produrre energia (vedrete che anche alcuni batteri non hanno sistemi di produzione di energia, ma sono molto più autonomi rispetto ai virus).

I virus sono estremamente diffusi: sono presenti in tutti gli esseri viventi presenti sulla terra. Ci sono virus che infettano animali tra cui l’uomo, molti virus che infettano le piante, a voi non interessa ma dal punto di vista di costi la diffusione di un’infezione virale nelle piante ha dei costi estremamente elevati in termini di resa di quello che si sta coltivando, e anche virus che infettano i batteri, appunti i batteriofagi, che pure non ci interessano in questo momento.

Ci sono differenze fondamentali tra virus e batteri:

• Innanzitutto i batteri possono essere fatti crescere su terreni di coltura. Tutti voi quando comincerete a frequentare i reparti e vi manderanno a portare campioni clinici o a prendere risposte, quando vi capiterà di entrare nel laboratorio di microbiologia vedrete che esistono delle capsule petri, delle scatole su cui si mette un terreno di coltura e su cui si seminano i materiali di cui si vuole vedere la presenza di batteri. Probabilmente molti di voi avranno fatto analisi batteriologiche, per una faringite o per qualche altra cosa, e i batteri sono stati coltivati su terreni di coltura poi identificati e vi è stato dato l’antibiotico più appropriato per la terapia. I virus invece non crescono su terreni di coltura: anche se noi facciamo i terreni di coltura più ricchi della terra, mettendoci siero fetale di vitello per esempio, i virus comunque non sono in grado di replicarsi. I batteri si replicano con un procedimento particolare che studierete e che si chiama scissione binaria, i virus no, vedremo come si replicano.
• Nei batteri, come nelle cellule eucariotiche, è presente sia DNA che RNA. Al contrario, nei virus è presente sempre e solo un unico tipo di acido nucleico, o il DNA o l’RNA, e la funzione di questo acido nucleico nei virus è sempre e solo quella di portare l’informazione genetica, cioè è il genoma. Non esiste DNA o RNA con altre funzioni; per i batteri non è così.
• I batteri hanno i loro ribosomi e formano da soli le loro proteine; al contrario i virus non hanno nessun sistema per sintetizzare le proprie proteine: è infatti la cellula infetta che sintetizza le proteine virali.
• I batteri hanno un componente specifico, presente solo nei batteri, che si chiama acido muramico, assente nei virus, e la presenza di questi componenti specifici nei batteri è essenziale perché sono un bersaglio per l’azione di antibiotici, perché naturalmente se vanno a colpire un composto o un evento che è presente solo nei batteri e non nelle nostre cellule non potranno avere effetti tossici. Il problema degli antivirali invece è proprio quello, che per colpire una funzione virale hanno un effetto tossico sulla corrispondente funzione cellulare delle cellule non infette, e quindi la difficoltà è mettere a punto, identificare un bersaglio che sia il più possibile specifico per un virus e non presente nella cellula ospite.
• Infine ultimo ma fondamentale, la sensibilità agli antibiotici: i batteri sono tutti più o meno sensibili a diversi antibiotici, naturalmente i virus no. Questo deve essere chiaro, ma in modo inequivocabile: quando sento dire “ho avuto l’influenza”, che è un’infezione virale, “mi sono preso gli antibiotici”, lo posso accettare da chiunque tranne che da uno studente di medicina o di una delle professioni sanitarie. Vedremo poi che l’antibiotico dopo l’infezione respiratoria a volte è essenziale, ma dopo una serie di eventi che impareremo a capire perché si verificano; però i virus sono insensibili totalmente agli antibiotici.

Come sono fatti? Dal punto di vista strutturale possono avere due tipi di simmetria, e per simmetria intendo la possibilità di tagliarli con un piano in modo da avere due parti uguali.

Molti virus hanno una simmetria icosaedrica, vuol dire che hanno una struttura tipo un icosaedro, quello che vedete qui è un adenovirus al microscopio elettronico, che è un virus a simmetria icosaedrica. Nei virus a simmetria icosaedrica ci sono i componenti della superficie del virione che formano gli spigoli, le punte dell’icosaedro, e altri che formano le facce dell’icosaedro. In questo tipo di virus il vertice dell’icosaedro è formato da 5 diverse subunità che nel loro insieme prendono il nome di capsomero, praticamente il capsomero è l’unità di base del capside; nel caso dei vertici i capsomeri sono formati da 5 subunità e prendono il nome di pentoni: si tratta di 5 subunità adiacenti che compongono il vertice dell’icosaedro.