Sistema endocrino, Fisiologia degli apparati

Natura chimica degli ormoni

Gli ormoni possono far parte di 3 gruppi differenti:

• Amine
• Proteine e peptidi
• Ormoni steroidei

Meccanismi di azione degli ormoni sulle cellule

Gli ormoni hanno 4 meccanismi principali di azione sulle cellule:

• Endocrina: ormone rilasciato nel torrente circolatorio raggiunge il bersaglio
• Neurocrina: ormoni dell'ipotalamo rilasciati nel torrente ematico della neuroipofisi
• Paracrina: con il liquido interstiziale regola il metabolismo delle cellule nelle immediate vicinanze
• Autocrina: può controllare l'attività metabolica delle cellule stesse

Regolazione della secrezione ormonale

Le ghiandole endocrine tendono a ipersecernere il proprio ormone; ciò che mantiene la concentrazione plasmatica entro i limiti fisiologici è il feedback negativo. Il bersaglio comunica costantemente con la ghiandola mediante un fattore rilasciato dal bersaglio quando viene stimolato. Se la concentrazione del fattore non è sufficiente, la ghiandola secerne di più, finché la concentrazione del fattore non è al livello sufficiente.

Un altro meccanismo utilizzato è quello di feedback positivo: l'ormone A stimola il tessuto B a secernere l'ormone B, che stimola il tessuto A a secernere l'ormone A. Questo è per esempio il meccanismo che utilizzano i neuroni ipotalamici, i quali hanno connessioni asso-assoniche sinaptiche con altri neuroni, tramite cui modulano la secrezione degli ormoni. La capacità di secernere ormoni è anche modulata da: dolore (talamo), paura, emozioni, odori (sistema limbico).

Meccanismo di regolazione asse ipotalamo-ipofisario

L'ipotalamo secerne un fattore trofico (XRH) che stimola il rilascio di un altro fattore dall'ipofisi (XTH), che raggiunge la ghiandola periferica e stimola la secrezione dell'ormone X. L'ormone X tramite circuiti lunghi raggiunge l'ipotalamo e riduce la secrezione di XRH, XTH e ormone X.

Esistono poi altri due circuiti:

• Circuito breve: XTH modula la secrezione di se stesso inibendo la secrezione di XRH a livello ipotalamico
• Circuito ultrabreve: con effetti paracrini fa sì che il fattore XRH agisca sul neurone che lo sta secernendo, causandone l'inibizione. Oppure gli ormoni stessi possono stimolare l'ipotalamo a secernere un fattore inibitorio XIH che inibisce la secrezione dell'ormone ipofisario.

Ormoni secreti dall'adenoipofisi

• Somatotropina o GH
• Prolattina
• LH e FSH
• TSH
• ACTH

È un ormone peptidico, il cui bersaglio è rappresentato da quasi tutti i tessuti del nostro organismo. È specifico per ogni specie e da poco è stato prodotto anche tramite la tecnica del DNA ricombinante. Le sue attività possono essere sintetizzate come:

• Aumento staturale
• Diminuzione della massa grassa
• Aumento della massa magra

Allora l'ipotalamo secerne GHRH, che tramite il sistema portale ipotalamo-ipofisario, raggiunge l'adenoipofisi e stimola le cellule somatotrope a secernere GH. Il GHRH aumenta il cAMP stimolando l'adenilatociclasi aumento di Ca⁺⁺ esocitosi delle vescicole contenenti GH.

Il GH stimola anche il fegato a produrre fattore insulino-simile, IGF-1 o somatomedina, che agisce sui condrociti stimolando la crescita ossea. Molti dei loro effetti sono simili a quelli esercitati dall'insulina, per questo motivo quindi definite insuline-like-growth-factor. NB: in particolare è importante ricordare che il GH ha un'azione molto rapida avendo un'emivita di 20 minuti, mentre le IGF hanno un'emivita di 20 ore.

Meccanismi di controllo

In situazione acuta lo stimolo principale alla sua secrezione è l'ipoglicemia. In situazione cronica la deplezione di proteine cellulari. Il GHRH inibisce la propria secrezione. GH e IGF-1 hanno un effetto stimolante sui neuroni del nucleo paraventricolare anteriore che iniziano a secernere GHIH (somatostatina) con effetto inibitore sulle cellule somatotrope.

Stress, AA, ipoglicemia, sonno, serotonina, esercizio fisico intenso stimolano la secrezione di GH. Cellule componenti le ghiandole oxintiche gastriche secernono grelina che ha l'attività più potente di tutti nella stimolazione della secrezione di GH.

Meccanismo di regolazione cellulare

GHRH stimola l'adenilatociclasi + cAMP + Ca⁺⁺ stimola il rilascio delle vescicole di GH nelle cellule somatotrope. Grelina: aumenta il livello di IP3 e stimola il rilascio dal RE di Ca⁺⁺. Insieme GHRH e grelina hanno effetto sinergico. Somatostatina invece induce la riduzione di cAMP e di Ca⁺⁺.

Prima di ingerire il pasto si ha il picco della secrezione di grelina che stimola l'appetito, modula la secrezione di GH e stimola la secrezione di neuropeptide Y.

Variazioni circadiane

• 10-20 scariche al giorno, modalità di secrezione pulsatile.
• Secreto in concentrazioni molto basse: ng/ml (nanogrammi: 10 alla -9 ma c'è grande amplificazione intracellulare).
• C'è un picco di secrezione nel primo periodo di sonno a onde lente (stadio 3, onde δ); negli anziani c'è minor produzione di GH forse perché si riduce il sonno a onde lente.
• Un lavoro molto intenso causa secrezione di GH.

Variazioni durante la vita

• Picco in pubertà (12 anni nelle femmine e 13-14 anni nei maschi).
• Dopo i livelli si stabilizzano e si riducono in vecchiaia.
• In alcuni soggetti anziani può essere anche molto basso o assente.

Effetti metabolici

È un ormone diabetogeno bifasico a digiuno: cioè inizialmente causa riduzione della glicemia e stimolazione della lipogenesi, tardivamente poi stimola un aumento della glicemia e una stimolazione della lipolisi. GH infatti aumenta la resistenza dei tessuti all'insulina, la quale quindi non riesce a far captare glucosio alle cellule muscolari e adipose quando viene secreto GH.

Questo perché il glucosio deve essere portato alle cellule nervose quindi se non ci fosse questa resistenza all'insulina in muscolo e tessuto adiposo, il cervello sarebbe mancante del substrato principale. Si ha secrezione di insulina anche quando assumiamo proteine, proprio come se avessimo assunto glucidi, ma in più con l'assunzione di proteine ho anche il rilascio di GH, che antagonizza l'insulina rendendo le cellule di muscolo e tessuto adiposo resistenti, ma insieme insulina e GH stimolano la captazione di AA dai tessuti così la glicemia non scende sotto livelli critici.

Altri effetti

• GH fa aumentare anche gli acidi grassi plasmatici (solo dopo alcune ore) usa glicerolo per produrre glucosio.
• GH stimola la captazione di una selezione di AA affinché siano captati tutti si usa anche insulina.
• GH stabilizza le proteine strutturali.
• GH ha anche effetto chetogenico: gli acidi grassi liberi nel fegato sono trasformati in acido acetico e β-idrossibutirrico, substrati per il tessuto nervoso e causano chetosi.
• GH e soprattutto IGF stimolano i condrociti e gli osteoblasti crescita lineare dell'osso e ispessimento delle ossa membranose.
• GH stimola la sintesi proteica, di DNA e di RNA e la proliferazione cellulare nei vari organi.

Malattia di kwashiorkor (grave carenza proteica)

Livelli di GH altissimi. Questi soggetti se vengono alimentati con carboidrati nessuna variazione nei livelli di GH, se vengono alimentati con proteine riduzione della secrezione di GH (perché è tutto ribaltato) probabilmente dovuto alla capacità stabilizzante del GH sulle proteine strutturali e al fatto che in caso di malnutrizione proteica grave non basta aumentare l'apporto calorico ma bisogna risolvere la carenza proteica affinché si abbassi la secrezione di GH.

Azione permissiva degli ormoni

Ormoni tiroidei sono necessari per la secrezione e sintesi di GH, azione permissiva. Insulina ha effetto permissivo sull'accrescimento corporeo perché è necessaria per la secrezione di IGF-1.

Secrezione ormoni in situazioni particolari

Assunzione di proteine:

• + GH, che stimola le cellule β del pancreas a rilasciare insulina, ma in questa situazione GH causa resistenza all'insulina in tessuto muscolare e adiposo per permettere la captazione del glucosio da parte delle cellule del SNC.
• + Somatomedine
• + Insulina

Le riserve non variano.

Assunzione di carboidrati:

• - GH
• + Insulina
• = Somatomedine

Niente sintesi proteica e accrescimento aumentano le riserve per un aumento di insulina.

Digiuno:

• + GH mobilizzazione calorica aumentano i livelli di acidi grassi e glucidi nel sangue
• - Somatomedine
• - Insulina

No sintesi proteica e accrescimento.

Nell'accrescimento sono importanti anche ormoni sessuali, infatti stimolano la secrezione di GH e IGF-1, ma sono anche responsabili dell'arresto della crescita perché favoriscono la saldatura delle epifisi. Cortisolo invece inibisce la crescita quando secreto in quantità elevata, ciò è in parte dovuto all'azione stimolante il riassorbimento osseo e il catabolismo proteico stimolati dallo stress.

Gigantismo e acromegalia

In caso di tumori acidofili, troppa GH. Questi soggetti hanno glicemia alta (perché l'insulina non riesce ad agire perché antagonizzata dal GH), stimolazione continua delle cellule β a produrre insulina, finché queste non si esauriscono si passa da diabete tipo 2 (insulino-indipendente) a diabete tipo 1 (insulino-dipendente).

Nell'acromegalia il soggetto ha le ossa che continuano ad accrescersi: arcate sopraciliari, ossa del cranio, naso, zigomi, mandibola, vertebre, piedi, ma anche lingua, fegato e reni, ciò ovviamente dipende da quando è insorto il tumore acidofilo. GH anche usato nel doping per aumentare la massa muscolare ma può anche causare: diabete, tumori e ispessimento osseo.

Nanismo

Per ridotta produzione di GH. Nei pigmei si hanno alti livelli di GH ma non secernono IGF-1 a causa di un'anomalia genetica.

Ormoni tiroidei

T3 e T4 sono i due ormoni tiroidei e nel 93% è secreto T4 anche se poi a livello tissutale tutto il T4 viene trasformato in T3 che è 4 volte più potente ma molto più rapida e poco duratura. Per la secrezione degli ormoni tiroidei serve iodio; è necessario circa 1 mg/settimana, altrimenti cretinismo tiroideo. In realtà dello iodio introdotto solo il 15-20% viene assorbito nella tiroide per formare gli ormoni.

La tiroide è in grado di immagazzinare ormoni in una riserva sufficiente a coprire il fabbisogno per almeno 2-3 mesi, carenza sentita in ritardo. Gli ioni ioduro (I^-) sono intrappolati nella cellula follicolare dove sono ossidati a iodio nascente (I₃^-) dalla perossidasi. La iodasi quindi lo combina con la tireoglobulina con formazione di MIT, DIT e T3 e T4. Lo stimolo del TSH fa sì che ci sia formazione di pseudopodi tramite cui la cellula inglobi questa grande glicoproteina formando gocciole di colloide che si fondono con lisosomi intracellulari all'interno dei quali abbiamo proteinasi; la glicoproteina viene quindi idrolizzata, rilasciati MIT e DIT (da cui viene riciclato lo iodio) e vengono messi in circolo T3 e T4.

T3 e T4 sono molecole lipofile quindi passano agevolmente attraverso le membrane e si legano alle globuline plasmatiche. T4 si lega alla TBP (globulina legante la tiroxina), che la rilascia lentamente, T3 invece si lega meno stabilmente alle proteine plasmatiche effetto più rapido, ma breve. Questi ormoni si legano poi entrambi a proteine citoplasmatiche che ne modulano la biodisponibilità.

Effetto degli ormoni tiroidei sul metabolismo basale

Se diamo T4 ad un paziente il metabolismo basale di questo aumenta lentamente, cioè si inizia a vedere un aumento nei primi 2-3 giorni, il picco in 12 giorni e perdura questo aumento anche fino a 2 mesi, proprio perché viene rilasciato lentamente da queste proteine plasmatiche.

L'effetto di T3 invece si inizia a vedere dopo 2-3 ore, ha il picco in 2-3 giorni e quindi scompare. Ciò avviene perché entrambi questi ormoni aumentano il numero di mitocondri e la loro attività.

Regolazione ormoni tiroidei

Ipotalamo rilascia TRH che stimola ipofisi a secernere TSH, che causa il rilascio da parte della tiroide di T3 e T4 (il T4 ha un feedback negativo maggiore del T3). Entrambe T3 e T4 esercitano un feedback negativo sia a livello ipofisario per ridurre il TSH sia a livello ipotalamico per ridurre il TRH. La secrezione nella giornata è abbastanza stabile.

Il TSH aumenta anche il numero e le dimensioni delle cellule tiroidee e dei follicoli effetto trofico da cellule cuboidali a colonnari, gozzo.

Effetti cellulari degli ormoni tiroidei

T3 si lega al suo recettore presente a livello nucleare, ciò stimola la trascrizione e traduzione di molti geni:

• Per aumentare la sintesi delle pompe Na+/K+ ATPasiche; ATP fornito dai mitocondri causa aumento della funzionalità e del numero dei mitocondri
• Per aumentare le proteine di crescita e di modulazione.

Cervello, gonadi e milza sono gli unici organi non bersaglio degli ormoni tiroidei.

Se è necessario un quantitativo maggiore di O₂ per ossidazione maggiore di substrati a causa dell'azione degli ormoni tiroidei aumenta anche la CO₂ e quindi:

• Sistema cardiaco risponde aumentando la GC e la forza di contrazione del cuore
• Sistema polmonare risponde aumentando la ventilazione.

Reazioni del sistema circolatorio sotto effetto degli ormoni tiroidei

La nostra pressione è normale perché abbiamo gli ormoni tiroidei, se però la loro secrezione aumenta:

• Pressione diastolica diminuisce di circa 10-15 mm Hg per vasodilatazioni periferiche (guance arrossate) RPT diminuiscono perché aumentano i prodotti terminali del catabolismo con azione vasodilatante.
• Pressione sistolica aumenta di 10-15 mm Hg anche per up regulation dei recettori β adrenergici, il cuore risponde maggiormente all'effetto della noradrenalina.
• Pressione differenziale aumenta
• Pressione media invariata

A livello cardiaco abbiamo anche:

• Aumentano le pompe Na+/K+
• Aumentano gli scambiatori Na+/Ca⁺⁺
• Aumentano le proteine contrattili

Tutto ciò porta ad un cuore che è migliore troficamente ovviamente se la cosa eccede risulta essere dannoso.

Meccanismi con cui gli ormoni tiroidei aumentano la GC

1. Meccanismo diretto:
   • Aumenta la muscolatura cardiaca
   • Aumentano le pompe Na+/K+
   • Aumenta la pompa al Ca++ sarcoplasmatica
   • Aumentano i recettori β adrenergici

   Aumentano la contrattilità e la funzionalità ventricolare.

2. Meccanismo indiretto:
   • Aumenta la produzione di calore e di CO₂ nei tessuti
   • Si riducono le RPT
   • Si riduce la pressione diastolica di 10-15 mm Hg
   • Aumenta la stimolazione adrenergica riflessa
   • Aumenta la pressione sistolica di 10-15 mm Hg

   Aumentano la frequenza, la GC e il volume diastolico.

Negli eschimesi causano tireotossicosi perché il catabolismo proteico causa indebolimento cardiaco.

Altri effetti degli ormoni tiroidei

Glicemia:

• Influenzano i livelli di glicemia perché:
• Aumenta l'ossidazione del glucosio
• Promuove la gluconeogenesi
• Promuove la glicolisi
• Promuove l'assorbimento intestinale
• Aumenta la velocità di assunzione del glucosio dalle cellule

Lipidi e colesterolo:

• Influenza il metabolismo dei grassi: stimola la mobilizzazione dei lipidi dal tessuto adiposo e accelera anche la loro ossidazione.
• Influenza la colesterolemia: ipertiroidismo riduce il colesterolo plasmatico perché viene eliminato di più con la bile, anche per quanto riguarda fosfolipidi e trigliceridi. Viene infatti prescritto il dosaggio degli ormoni tiroidei nell'ipercolesterolemia.

Tubo gastroenterico:

• Aumenta le funzionalità del tubo gastroenterico (motilità, secrezione, assorbimento).

SNC:

• Aumenta la velocità dei processi mentali
• Causa un piccolo tremolio per facilitazione della segnalazione nervosa

Sonno e attività sessuale:

• Riduce la libido se carente e causa amenorrea nella donna in entrambi i casi.

Muscolo:

• Se aumento eccessivo diventano deboli, se è carente intorpiditi.

Patologie tiroidee

Morbo di Flaiani-Basedow o morbo di Graves: produzione dell'immunoglobulina TSI che stimola il recettore del TSH, mimandone le attività; + T3, T4, - TSH endogeno e ipertrofia della ghiandola.

Gozzo: per mancanza di iodio la tireoglobulina viene formata anche di più e va a depositarsi nella colloide; la tiroide si ingrossa.

Esoftalmo: tumefazione edematosa dei tessuti retro-orbitari e degenerazione dei muscoli estrinseci con anche disturbi visivi e danni corneali.

Ipertiroidismo: statura più bassa nonostante lo scatto di crescita perché si saldano più precocemente le epifisi, intolleranza al caldo e aumentata sudorazione, dimagrimento, diarrea per aumentata motilità gastrica, debolezza muscolare, estremo affaticamento, insonnia, turbe psichiche.

Ipotiroidismo: una carenza in età infantile può portare a cretinismo tiroideo: il neonato che ha carenze e non viene curato nelle prime 2-3 settimane di vita avrà disturbi mentali per tutta la vita. L'ipotiroidismo può essere anche causato per un processo autoimmunitario distruttivo della tiroide detto tiroidite.