Fisiologia - Sistema Endocrino

PANCREAS ENDOCRINO

Il pancreas è una voluminosa ghiandola annessa all'apparato digerente. La sua principale

funzione è quella di produrre succo pancreatico (prodotto dalla parte esocrina), insulina e

glucagone (prodotto dalla parte endocrina). Insulina e glucagone hanno come principale

funzione quella di controllare la concentrazione di glucosio nel sangue. Il pancreas endocrino è

costituito da circa 1-2 milioni di isole di Langerhans, ammassi cellulari di forma tondeggiante,

che costituiscono il 2% del volume pancreatico. Tali isole non possiedono vasi linfatici ma sono

percorse da un fitto plesso di capillari fenestrati in cui riversano i loro ormoni. Sono stati

identificati 4 tipi cellulari all'interno di ciascuna isola di Langerhans. Le cellule sono disposte

α

alla periferia dell'isola, costituiscono il 20% del totale delle cellule, e secernono glucagone; le

cellule sono le più numerose (60-70%), sono poste perlopiù centralmente nelle isole, e

β

secernono insulina; le cellule sono rare (3-10%), sono distribuite uniformemente, e secernono

δ

somatostatina; le cellule sono molto rare (1-2%) secernono il polipeptide pancreatico.

ψ

L'insulina è un ormone proteico, con PM di circa 6000, costituito da 2 catene polipeptidiche

(A e B, di 21 e 30 aminoacidi), legate in 2 siti da ponti disolfuro fra cisteine. Un terzo ponte

disolfuro all'interno della catena A forma un anello intracatena. Il gene è posto sul cromosoma

11. La sua attività è legata alla struttura terziaria e quaternaria (ponti a idrogeno e ponti

disolfuro). Anche ossitocina e ADH hanno ponti disolfuro e strutture cicliche simili, ma non

possiedono alcuna proprietà fisiologica dell'insulina. Nei polisomi ergastoplasmatici si ha la

sintesi di una preproinsulina, convertita in proinsulina nello stesso ergastoplasma per distacco

del peptide segnale. La proinsulina è costituita da un'unica catena peptidica, comprendente sia la

catena A che la catena B, unite tramite il peptide C di 23 aminoacidi. Nelle vescicole del

complesso di Golgi, la proinsulina viene convertita in insulina e peptide C. L'insulina precipita in

2+

cristalli formati da 6 molecole unite con 2 Zn . Tramite esocitosi, sono secreti l'insulina, il

2+

peptide C e Zn . Il catabolismo dell'insulina avviene a livello prevalentemente epatico; nel

momento del legame insulina-recettore, l'insulina viene internalizzata e catabolizzata. Il fegato

catabolizza il 50% dell'insulina secreta e proveniente dalla vena porta. Lo stimolo più importante

che regola la secrezione dell'insulina è l'aumento della glicemia; un aumento della

concentrazione di glucosio, avvia un processo di ingresso del glucosio in eccesso nelle cellule β,

ad opera delle GLUT 2; all'interno di tali cellule viene a formarsi glucosio-6-P ad opera della

glucochinasi. GLUT 2 e glucochinasi hanno una bassa affinità per il glucosio e una alta capacità;

funzionano a livelli glicemici di almeno 90 mg/dL. Il glucosio-6-P induce la sintesi di ATP, con

conseguente chiusura dei canali per il potassio ATP dipendenti, depolarizzazione, attivazione dei

2+ 2+

canali Ca voltaggio-dipendenti, aumento della concentrazione di Ca ed esocitosi di insulina.

Altri stimoli sono i livelli di GIP e GLP-1 (ormoni gastrointestinali, asse entero-insulare); la

secrezione di insulina dopo un carico di glucosio è maggiore se il carico è somministrato per os

anziché endovena. Il glucagone, il GIP e GLP-1 attivano i recettori provocando un aumento

β,

della concentrazione di cAMP, aumento dei livelli di calcio e quindi aumento della secrezione di

insulina. Inoltre, arginina, glicina, alanina e acidi grassi aumentano la sintesi di ATP, innescando

il processo descritto precedentemente e quindi aumentano l'esocitosi dell'insulina. Anche

l'attivazione dei recettori muscarinici induce il rilascio dell'insulina, poiché i livelli di inositolo

trifosfato aumentano e aumentano conseguentemente anche i livelli di calcio. Infine, le

SULFANILUREE, una classe di farmaci ipoglicemizzanti orali, si legano al canale del potassio

ATP dipendente, depolarizzando la membrana, aumentando la concentrazione di calcio e

facendo aumentare la secrezione di insulina. La somatostatina, invece, attiva i recettori che,

α 2

riducendo i livelli di cAMP, riducono la concentrazione di calcio e quindi diminuiscono la

secrezione insulinica. L'ortosimpatico influenza la secrezione dell'insulina stimolando, di volta

in volta, i recettori o quelli (i primi diminuiscono la secrezione ed è il tipo di stimolazione

α β

prevalente, i secondi invece la aumentano); l'adrenalina diminuisce la secrezione, ma se associata

ad un la secrezione aumenta; la stimolazione dell'ipotalamo posteriore provoca

α-bloccante

iperglicemia. Il parasimpatico, invece, se stimolato, provoca un modesto aumento della

secrezione insulinica; la vagotomia accentua l'iperglicemia da stimolazione dell'ipotalamo

posteriore.

I recettori per l'insulina sono glicoproteine tetrameriche con subunità La subunità

β-α-α-β. α

possiede un sito di legame per l'insulina; quella è l'unità effettrice ad attività tirosinchinasica,

β

con residui di tirosina. Il legame ormone-subunità provoca l'attivazione della subunità con

α β,

conseguente fosforilazione della tirosina (autofosforilazione). A seconda della cellula bersaglio,

il recettore attivato è in grado di fosforilare in tirosina substrati differenti che, a loro volta,

iniziano una cascata di fosforilazioni in serina/treonina di proteine cellulari ed enzimi,

determinando: la traslocazione delle vescicole contenenti i GLUT-4 nel muscolo e nel tessuto

adiposo (per aumento dei livelli di inositolo trifosfato), traslocati nel muscolo anche per effetto

della contrazione muscolare (l'esercizio fisico migliora la captazione del glucosio nel muscolo e

va prescritto nel diabete insulino-resistente); l'attivazione/disattivazione di numerosi enzimi del

metabolismo glucidico, proteico e lipidico; l'attivazione di proteine coinvolte nella

proliferazione cellulare.

Gli effetti dell'insulina sono dipendenti dal tessuto; i bersagli principali sono il fegato, il muscolo

scheletrico e cardiaco, il tessuto adiposo, i leucociti, le ghiandole mammarie, l'osso, la pelle e

l'ipofisi; le gonadi e le emazie non rispondono all'insulina, e nel SNC non determina effetti

metabolici.

Il valore normale di glicemia è di 60-100 mg/100 mL; per regolare tale valore, occorre un

controllo coordinato dei processi metabolici in molti tessuti. Il muscolo scheletrico in attività, il

cervello, il cuore ed il tessuto adiposo, ad esempio, consumano molto glucosio; solo il fegato è

capace di immetterne in circolo (ad opera del glucosio-6-fosfatasi ed altri enzimi della

gliconeogenesi). L'epatectomia provoca ipoglicemia fatale. Durante un pasto, il valore di

glicemia aumenta ed aumenta quindi anche il valore id insulinemia.

L'insulina è un ormone ipoglicemizzante ed anabolizzante; aumenta l'ingresso di glucosio nella

fibra muscolare striata e negli adipociti, ad opera della GLUT-4 (il glucosio non necessita

dell'insulina per entrare nell'epatocita: gli effetti epatici dell'iperglicemia sono ascrivibili anche

all'iperglicemia stessa, oltre che all'aumento dell'insulina); aumenta l'utilizzazione del glucosio

tramite la glicolisi ed il ciclo di Krebs, con formazione di intermedi e coenzimi ridotti; aumenta

la glicogenosintesi epatica e muscolare; diminuisce la glicogenolisi, soprattutto epatica

(riscontrabile anche per aumenti della glicemia di soli 10-15 mg/100 mL); riduce la

gliconeogenesi dagli aminoacidi, soprattutto epatica.

L'insulina ha anche un ruolo nella regolazione del metabolismo proteico. L'iniezione di insulina

fa diminuire i livelli di aminoacidi in vivo per aumento del trasporto attraverso la membrana di

alcuni aminoacidi (leucina, isoleucina, fenilalanina, tirosina), per aumento sintesi proteica nel

muscolo (anche per la maggiore disponibilità di aminoacidi dovuta al blocco della

gliconeogenesi), e per diminuzione della proteolisi (con conseguente minore disponibilità di

substrati per la gliconeogenesi); in definitiva si ha un aumento della formazione di aminoacidi

non essenziali a partire da chetoacidi intermedi del ciclo di Krebs. Altro ruolo è nella

regolazione del metabolismo lipidico. Aumenta la liposintesi epatica ed adiposa per elevata

disponibilità di acetato e dei coenzimi ridotti formatisi nel ciclo di Krebs; aumenta la

deposizione dei trigliceridi nel tessuto adiposo per stimolazione della lipoproteinlipasi;

diminuisce la lipolisi (azione antichetogena), con conseguente minore disponibilità di glicerolo

per la gliconeogenesi.

Il diabete mellito comprende un gruppo di disturbi metabolici accomunati dal fatto di

presentare una persistente instabilità del livello glicemico del sangue, passando da condizioni di

iperglicemia, più frequente, a condizioni di ipoglicemia. Il diabete mellito di tipo I o giovanile,

insulino-dipendente, è caratterizzato da un difetto nella secrezione dell'insulina da parte delle

cellule La conseguenza è la mancanza di insulina e, quindi, l'inutilizzo o la non entrata di

β.

glucosio nei tessuti; il fegato immette in circolo elevate quantità di glucosio che non vengono

ridotte. E' caratterizzato, inoltre, da una lipolisi senza limite, che provoca dimagrimento e,

soprattutto aumento degli acidi grassi non esterificati, con insorgenza di chetosi, acidosi e

perdita di basi; altra caratteristica è la presenza di una gliconeogenesi senza limite, che provoca

un aumento del catabolismo proteico che, associato al non utilizzo e alla non entrata nel

muscolo di glucosio, porta ad iperglicemia, con valori da 400 fino ad 800 mg/100 mL; ciò

causa glicosuria e poliuria, con conseguente disidratazione che, associata all'acidosi, porta a

coma iperglicemico e morte. La terapia da attuare è solamente la somministrazione di insulina.

Fino agli anni '70 veniva somministrata insulina porcina, differente da quella umana per un solo

aminoacidi; la mancanza di purezza causò col tempo una risposta anticorpale, che ha portato, a

partire dagli anni '80, ad utilizzare insulina umana proveniente da batteri GM; si hanno diversi

tipi di preparazioni che differiscono per la latenza e la durata dell'effetto (ultrarapida, rapida,

lenta, ultralenta); ciò consente di personalizzare la terapia alle esigenze metaboliche e non

metaboliche del paziente; è somministrabile per via endovenosa e per via intramuscolare; di

recente, è possibile anche la via sottocutanea tramite penne che permettono

l'autosomministrazione delle u