Fisiologia - Sistema Endocrino

SISTEMA ENDOCRINO

L'apparato endocrino è rappresentato da un insieme di ghiandole e cellule le quali secernono

delle sostanze proteiche o lipidiche chiamate ormoni. Gestisce il funzionamento dell'organismo

in collaborazione con il sistema nervoso. Per esso non si può parlare di continuità anatomica,

ma di continuità funzionale; gli organi endocrini, infatti, sono localizzati in sedi distanti dal

punto in cui servono gli ormoni prodotti. Il funzionamento del sistema endocrino è

caratterizzato da una complessa regolazione che risponde perfettamente alle esigenze

dell'organismo. La produzione e liberazione di ogni ormone dipende da fattori stimolanti o

inibenti.

Gli ormoni

L'ormone è un messaggero chimico che agisce a distanza. Viene secreto da una ghiandola nel

torrente circolatorio, e agisce su tessuti chiamati organi bersaglio, le cui cellule presentano un

recettore specifico per quell'ormone. La risposta dell'organo bersaglio comporta la messa in

gioco di diversi segnali intracellulari, e l'integrazione dei diversi segnali intracellulari attivati da

ormoni differenti determina la risposta finale dell'organo bersaglio.

Il controllo della funzione di molte ghiandole endocrine è organizzato a cascata. Ad esempio,

l'ipotalamo e l'adenoipofisi controllano l'attività di molto ghiandole endocrine che controllano

a loro volto la secrezione dell'ipotalamo e dell'adenoipofisi (feedback). Il feedback può essere:

Lungo (ormone periferico - ipotalamo e ipofisi);

• Breve (ormone ipofisario – ipotalamo);

• Ultrabreve (ormone ipotalamico – ipotalamo);

• Negativo (l'ormone controllato inibisce la secrezione dell'ormone controllore);

• Positivo (l'ormone controllato incrementa la secrezione dell'ormone controllore).

•

Alcune cellule endocrine si trovano in tessuti di per sé non endocrini, come ad esempio gli

ormoni gastrointestinali. Inoltre, alcune cellule non endocrine possono comunque sintetizzare

e secernere sostanze ad azione ormonale (neurosecrezione).

Uno stesso ormone può essere secreto sia da neuroni che da cellule endocrine; un esempio è la

somatostatina o la colecistochinina, che esercitano effetti diversi a seconda della sede di

secrezione.

A seconda della sede in cui agiscono, l'attività degli ormoni può essere distinta in:

Endocrina, quando gli ormoni vengono rilasciati nel torrente circolatorio per

• raggiungere bersagli lontani;

Paracrina, quando gli ormoni agiscono nella sede di secrezione su altre cellule più o

• meno vicine;

Autocrina, quando gli ormoni rilasciati hanno azione sulle stesse cellule che li hanno

• prodotti e rilasciati (permettendo di regolare la produzione ormonale con un

meccanismo di feedback).

A seconda della loro natura chimica, gli ormoni possono essere ulteriormente classificati in

ormoni peptidici, steroidei, e derivanti da un aminoacido. Nelle terapie ormonali, gli ormoni

peptidici non possono essere somministrati per via orale, in quanto verrebbero digeriti dagli

enzimi digestivi, contrariamente agli steroidi e ai derivati aminoacidici che invece possono essere

somministrati tramite questa via. Gli ormoni peptidici hanno dimensioni variabili da 3

aminoacidi a grosse proteine costituite da diverse subunità. Possono essere monogenici,

poligenici, oppure più ormoni possono derivare da un unico gene per splicing alternativo

(regolazione posttrascrizionale). Tramite una sequenza segnale viene avviata la sintesi del

preproormone; il distacco di tale sequenza segnale determina invece la sintesi del proormone

che, durante la regolazione posttraduzionale, subisce modificazione per aggiunta di gruppi

chimici o per distacco di porzioni peptidiche. Il linee cellulari, è diversa la regolazione

posttraduzionale; ciò consente di secernere diversi ormoni da uno stesso proormone; le cellule

tagliano in modo diverso il proormone. La secrezione dell'ormone può essere costitutiva

(assicura il mantenimento di un livello basale di secrezione) e regolata (assicura un aumento

della secrezione in caso di stimolazione).

Gli ormoni steroidei posseggono la struttura base del ciclopentanoperidrofenantrene; derivano

quindi dal colesterolo. Viene utilizzato il colesterolo plasmatico trasportato con le lipoproteine

(in particolare le LDL); la captazione del colesterolo avviene tramite un recettore di membrana

per la componente proteica (in questo caso le LDL); successivamente all'interazione con il

recettore, avviene la separazione della parte proteica dal colesterolo; quest'ultimo può essere

utilizzato subito, oppure esterificato ed accumulato, e quindi idrolizzato ed utilizzato quando

serve. Elevati livelli citoplasmatici di colesterolo favoriscono l'esterificazione. Le tropine

ipofisarie (ACTH, ormone adrenocorticotropo) favoriscono la captazione del colesterolo LDL e

l'idrolisi degli esteri del colesterolo. Il colesterolo citoplasmatico viene veicolato verso la

membrana interna dei mitocondri da una proteina chiamata StAR (Steroid Acute Regolatory

protein). Qui viene convertito dalla desmolasi in pregnenolone. Il pregnenolone è trasferito al

citoplasma e da esso derivano tutti gli ormoni steroidei.

Gli ormoni derivati da un aminoacido sono gli ormoni tiroidei T e T , l'adrenalina e la

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noradrenalina (tutti derivanti dalla tirosina), o la melatonina (derivante invece dal triptofano).

Il trasporto degli ormoni è un problema per quanto riguarda gli ormoni steroidei e gli ormoni

tiroidei, poiché sono liposolubili. Sono veicolati da proteine plasmatiche; le albumine hanno

una capacità di legare ormoni elevata, ma sono aspecifiche; le globuline sono invece specifiche

per ogni ormone. La percentuale di ormone che viaggia legata cambia da ormone ad ormone. In

ogni caso, la forma biologicamente attiva dell'ormone è la forma non legata. La forma legata

rappresenta una forma di deposito circolante.

Gli ormoni proteici, invece, non possono attraversare la membrana delle cellule bersaglio; si

legano quindi a recettori di membrana che, nel caso di proteine G, attivano l'adenilato ciclasi o

la fosfolipasi C, che originano secondi messaggeri; il legame con recettori di membrana diversi

da proteine G può determinare nel recettore autofosforilazione di residui tirosinici (insulina e

fattori di crescita). In ogni caso, si ha attivazione di altri substrati e si determina una risposta

cellulare. Gli ormoni lipofili attraversano la membrana delle cellule bersaglio, ma nel citosol

devono legarsi con una proteina citoplasmatica che funge quindi da recettore intracellulare. In

assenza dell'ormone, tali recettori sono legati a proteine inibitorie chiamate Heat Shock

Proteins HSP. L'azione del complesso ormone-recettore è diretta prevalentemente a livello del

DNA. La rapidità degli effetti di alcuni ormoni steroidei fa tuttavia ipotizzare la presenza di

recettori di membrana anche per gli ormoni lipofili, senza azione a livello del DNA.

IPOTALAMO E IPOFISI

L'ipotalamo come ghiandola endocrina

L'ipotalamo è un gruppo di centri nervosi posto sul pavimento del III ventricolo, sotto il

talamo, dietro il chiasma ottico, collegato con l'ipofisi tramite il peduncolo ipofisario. In esso si

distingue l'ipotalamo anteriore, l'ipotalamo posteriore e l'ipotalamo laterale. E' connesso con i

centri del sistema limbico (ippocampo, amigdala, corteccia cingolare, setto), con la reticolare

del tronco encefalico, con i nuclei della base, con il talamo e con l'ipofisi.

Coordina le funzioni vegetative e diverse funzioni endocrine. Per effetto delle connessioni con

altre parti del SNC, è un ponte tra le funzioni della vita di relazione e della vita vegetativa e tra

sistema nervoso e sistema endocrino. Inoltre riceve informazioni viscerali, olfattive e visive e

possiede anche neuroni rilevatori di diversi parametri omeostatici.

L'ipotalamo possiede neuroni che si comportano come cellule endocrine. I neuroni a secrezione

endocrina sono neuroni che, anziché riversare il loro secreto nello spazio sinaptico

(neurotrasmettitore), lo riversano nel sangue (ormone); la trasmissione del segnale sarà più

lenta, ma più diffusa e a distanza. Nell'ipotalamo sono presenti diverse cellule neurosecretorie;

di queste distinguiamo i neuroni magnocellulari dei nuclei sopraottico e paraventricolare, il cui

assone proietta all'ipofisi posteriore (neuroipofisi), in vicinanza della quale sono presenti

capillari, e che rilasciano ormone antidiuretico ADH e ossitocina; altra tipologia di cellule

neurosecretorie sono i neuroni parvicellulari dei nuclei paraventricolare e periventricolare,

arcuato e dell'area preottica, il cui assone proietta all'eminenza mediana; l'eminenza mediana si

trova alla base del III ventricolo, nel cui pavimento sono presenti i taniciti, cellule dotate di

microvilli disposti verso il lume del III ventricolo, unite tra loro mediante giunzioni tight;

nell'eminenza mediana l'arteria ipofisaria superiore si divide in capillari nei quali le terminazioni

dei neuroni parvicellulari riversano il loro secreto; il secreto dei neuroni parvicellulari è

rappresentato dai fattori di rilascio o di inibizione degli ormoni dell'adenoipofisi.

L'ipofisi

L'ipofisi è una ghiandola endocrina che consta di due lobi, strutturalmente e funzionalmente

diversi, che controllano, attraverso la secrezione di numerosi ormoni, l'attività endocrina e

metabolica di tutto l'organismo: il lobo anteriore o adenoipofisi, e il lobo posteriore o

neuroipofisi, divisi da una pars intermedia, piccola e poco vascolarizzata, rudimentale nell'uomo.

I due lobi hanno un significato e una origine embriologica completamente diversa. Il lobo

anteriore deriva dall'ectoderma della cavità orale che viene sempre più circondato dal

mesoderma fino a formare una cavità chiusa; il lobo posteriore è una invaginazione del

pavimento del proencefalo, in seguito rivestita anteriormente e lateralmente dal lobo anteriore.

Due prolungamenti del lobo anteriore (pars tuberalis) abbracciano l'infundibolo e si fondono

posteriormente; sopra la pars tuberalis si trova l'eminenza mediana.

L'adenoipofisi comprende la pars tuberalis, la pars intermedia e la pars distalis; la neuroipofisi

comprende il peduncolo infundibolare e il processo infundibolare o pars nervosa. Il peduncolo

ipofisario è costituito dal peduncolo infundibolare e dalla pars distalis.

Le arterie ipofisarie superiore ed inferiore irrorano l'eminenza mediana, il peduncolo ipofisario

ed il lobo posteriore, ma non la pars distalis. Le vene provenienti dall'eminenza mediana e dal

peduncolo ipofisario riversano il sangue venoso nei sinusoidi della pars distalis (sistema portale,

un sistema di capillari tra 2 vene, come nel fegato, in cui i sinusoidi epatici si trovano tra la vena

porta e la vena cava); questi a loro volta lo riversano nei seni venosi durali e quindi alla

circolazione generale.

L'adenoipofisi

Con le colorazioni classiche (eosina, blu di metilene, PAS, orange-G), alla microscopia ottica si

distinguono cellule:

acidofile (35%), affini all'eosina (colora gli acidi), secernenti GH (ormone della crescita)

• o PRL (prolattina); alcuni esempi di cellule acidofile sono le cellule somatotrope e le

cellule lattotrope; queste ultime sono più numerose ed anche degranulate nel periodo di

gravidanza, poiché secernono prolattina; GH e PRL stimolano direttamente i tessuti

bersaglio; tuttavia, l'ormone della crescita agisce anche con l'intermediazione della

proteina IGF-I, prodotta dal fegato;

basofile (15%), affine alle colorazioni basiche, secernenti ACTH (ormone

• adrenocorticotropo) e TSH (ormone tireotropo), LH (ormone

β-lipotropina,

luteinizzante) ed FSH (ormone follicolo stimolante); esempi di cellule basofile sono le

cellule tireotrope, secernenti TSH che stimola la tiroide e quindi la sintesi degli ormoni

tiroidei (che inibiscono a loro volta TSH, feedback negativo; l'ipotiroidismo provoca

ipertrofia, con aumento dell'ergastoplasma, del Golgi e riduzione dei granuli), e le cellule

gonadotrope, che secernono ACTH, TSH, FSH ed LH (prima della pubertà si ha ipoplasia

ed ipotrofia, con la castrazione si ha iperplasia, durante la gravidanza si ha ipoplasia

associata all'azione di HCG, sintetizzata dalla placenta);

cromofobe (40%), senza granuli perché li ha rilasciati, secernenti ACTH (ormone

• adrenocorticotropo); in realtà, con la microscopia elettronica e l'immunocitochimica

(antisieri specifici per il singolo ormone), si nota che le cromofobe sono tali o perché

sono degranulate o anche perché hanno granuli troppo piccoli; le cellule cromofobe

sono effettivamente cellule basofile, ma dopo il sacrificio dell'animale (in seguito,

quindi, a stress), si ha rilascio prima della morte di ACTH dai basofili, e quindi all'esame

istologico queste cellule si presentano degranulate; un esempio di cellule cromofobe

sono le cellule corticotrope, con granuli molto piccoli (in realtà sono basofile);

secernono ACTH e entrambe derivanti dallo stesso precursore, la

β-lipotropina,

proopiomelanocortina (POMC); nel lobo intermedio, le cellule che sintetizzano POMC

producono un peptide ACTH-simile (CLIP), l'insufficienza

γ-lipotropina β-endorfina;

surrenalica provoca iperplasia;

follicolo-stellate (10%) a secrezione paracrina.

•

I granuli presenti nel citoplasma delle varie cellule catturano i coloranti, e non sono altro che gli

ormoni contenuti da ogni cellula.

L'adenoipofisi e l'ipotalamo sono connessi tramite diversi assi; si realizzano gli assi ipotalamo-

ipofisi-surrene, ipotalamo-ipofisi-tiroide, ipotalamo-ipofisi-gonadi.

Il panipopituitarismo è una condizione patologica determinata dalla carente secrezione di

ormoni dell'adenoipofisi. La carenza degli ormoni ipofisari causa una riduzione della normale

funzionalità delle ghiandole endocrine (tiroide, surrene, gonadi) e un deficit dell'ormone della

crescita e della prolattina. La sindrome di Sheehan è uno dei possibile esiti a distanza di uno

shock ostetrico non adeguatamente trattato; è causata dalla necrosi dell'ipofisi che, a sua volta, è

provocata dallo shock o emorragia intervenuta durante o dopo il parto. I segni di insufficiente

stimolazione gonadotropa compaiono per primi e sono in ogni caso presenti anche nelle forme

più lievi. Nelle forme più lievi si ha riduzione della secrezione gonadotropine (FSH e LH);

nell'insorgenza giovanile, si ha mancata pubertà per mancanza di FSH e LH; il pene si presenta

piccolo, lo scroto liscio, peli pubici radi ed estensione non maschile, capelli abbondanti ad

impianto non maschile, assenza di libido, impotentia coeundi e generandi; se la secrezione di

GH è adeguata, l'individuo mostra un'altezza superiore alla norma ed arti lunghi; nei casi più

gravi si ha ipotiroidismo, nanismo armonico, ipocorticosurrenalismo, con ipoglicemia e

ipotensione correlate; nell'adulto si ha atrofia delle gonadi (amenorrea nella donna e testicoli

piccoli, impotentia coeundi ed azoospermia nell'uomo), ipotiroidismo (mixedema, ipotermia,

aumentata sensibilità al freddo), microsplancnia (soggetto robusto), ipocorticosurrenalismo

(ipotensione e ipoglicemia), mancanza di lattazione. La malattia di Simmonds è invece un

ipopituitarismo molto raro, dovuto al malfunzionamento dell'adenoipofisi; a differenza della

sindrome di Sheehan, non è correlata con la gravidanza. Si manifesta con astenia, amenorrea ed

impotenza nell'uomo ed è caratterizzata da assoluta mancanza dello stimolo dell'appetito e altri

disturbi più o meno gravi.

La prolattina è una glicoproteina di 198 AA, con 3 ponti disolfuro. Il gene è presente sul

cromosoma 6. Il suo precursore è la preprolattina. Le sue funzioni sono numerose:

1. Sviluppo della ghiandola mammaria in molte specie. Per questa funzione, nella donna

non è essenziale; in gravidanza, l'ulteriore sviluppo della mammella è mediato da

estrogeni, progesterone (PGT), HPL, insulina e cortisolo.

2. Sintesi dei componenti del latte; importante durante la gravidanza e l'allattamento.

Durante la gravidanza l'azione della prolattina è inibita dagli estrogeni; dopo il parto, gli

estrogeni della placenta non sono più presenti e si ha la sintesi del latte. La sospensione di

contraccettivi, che contengono estrogeni, provoca galattorrea e produzione di latte. Il

mantenimento della lattazione, individuato nella suzione, provoca stimolazione di

produzione della prolattina (è un riflesso neuroendocrino che mantiene alto il livello di

prolattina); a livello della cute del capezzolo sono presenti recettori che vengono attivati

durante la suzione del capezzolo da parte del bambino; i segnali giungono all'ipotalamo

che quindi tramite la via efferente endocrina induce la sintesi dei componenti del latte.

L'eiezione del latte è mediata dall'ossitocina.

3. Mantenimento corpo luteo (LTH) nel ratto, ma non nella donna.

4. Assistenza materna (in uccelli e topi, non documentati nella donna).

5. Nei mammiferi (non documentato nell'uomo), ritenzione di acqua e sodio; potenzia

aldosterone e ADH.

6. Altri effetti metabolici simil-GH: anabolismo proteico, lipolisi, condrogenesi,

iperinsulinismo da insulino-resistenza.

La sezione del peduncolo ipofisario o il trapianto dell'ipofisi provoca iperprolattinemia, ovvero

enorme aumento della secrezione di prolattina. L'ipofisi possiede una importante funzione nella

regolazione inibitoria del rilascio di prolattina. Il fattore inibitore PIF (Prolattin Inibiting

Factor) è la dopamina, mentre il fattore di rilascio PRF (Prolattin Releasing Factor) è il VIP

(peptide intestinale vasoattivo), rilasciato da cellule endocrine dell'apparato gastrointestinale.

Situazioni fisiologiche in cui aumenta la prolattina sono la gravidanza, l'allattamento, la

stimolazione del capezzolo, i rapporti sessuali (solo nella donna), l'esercizio fisico (