Sintesi intero esame di Neurobiologia

METABOTROPI

• 5-HT1a autorecettore sui corpi cellulari à inibiscono di PdA

• 5-HT1b autorecettore sul presinaptico à inibisce il rilascio del NT aprendo i canali

per il K+ (Gi)

IONOTROPI permeabile a Na e Ca

• 5-HT3

ETERORECETTORI

sono recettori stimolati da NT diversi rispetto a quel lasciati dal neurone stesso sul quale sono localizzati.

Vedi interneuroni GABAergici e recettori mu e k. Con gli eterorecettori serotoninergici su neuroni

GABAergici assistiamo all’influenza modulatoria della serotonina su altri neuroni che a loro volta

controllano l’intensità di attivazione dei neuroni principali. MODO INDIRETTO DI CONTROLLARE LA VIA

GABAERGICA. MODULAZIONE FINE SULL’INIBIZIONE GABAERGICA.

RNA-

EDITING

Modificazione enzimatica ad opera delle ADARS tramite cui i ribonucleotidi di Mrna vengono modificati. Ad

un ribonucleotide di Mrna corrisponde un nucleotide à amminoacido

5-HT2c à 7 domini transmembrana. Tramite RNA-editing si riduce la traduzione genica riducendo così

l’azione del recettore.

v GLUTAMMATO

- NT eccitatorio

- Recettori:

ionotropi à NMDA, AMPA, KAINATO

metabotropi à mGLUr

NMDA à è importante per la LTP nella sinaptogenesi. È ostruito da uno ione magnesio che

si libera solo con una depolarizzazione della membrana, ovvero con un firing di Ca. è un

canale ibrido, regolato cioè sia da ligando sia voltaggio-dipendente.

- Spine dendritiche à il GLU interagisce sia con i recettori NMDA sia AMPA. L’attivazione dei

canali NMDA rilascia Ca e attiva la sintesi di NO. L’ossido nitrico NO è un NT non

convenzionale, stimola tramite feedback negativo l’ulteriore rilascio di NT nel presinaptico,

ma ha un’emivita molto breve. L’NO stimola la GUANILATOCICLASI, che attiva la guanosina

monofosfatociclico Cgmp e dunque l’ulteriore rilascio del presinaptico. GC à (GTP à

mGMP) à esocitosi GLU Ca-dip.

AMPA à 4 subunità, permeabile al Na e al K. In assenza della subunità GLUr2 (sempre

impermeabile al Ca) diventa permeabile anche al Ca. à RNA-editing, Q/R

LTP (spine dendritiche):

rilascio nel presinaptico di GLU à attivazione recettori AMPA (scarsa affinità, quindi

servono grandi % di NT) e NMDA (ma occluso dal Mg) à depolarizzazione del postsinaptico

tramite il Ca à apertura canali NMDA à sintesi di NO con feedback negativo nel

presinaptico à intensificazione della LTP con l’ulteriore rilascio di NT tramite ossido nitrico

à sintesi di f-actina per la formazione del citoscheletro e la maturazione della spina

dendritica + sintesi tramite PKA di nuovi recettori NMDA con subunità 2a.

v GABA

- Sinapsi tripartita à presinaptico – astrocita – postsinaptico

- NT inibitorio

- Trasportatore retrogrado GAT, sia sul presinaptico sia sull’astrocita.

- Distribuzione ubiquitaria

- Viene sintetizzato dal GLUTAMMATO, attraverso il GAD.

- Recettori ionotropi: GABA-A con 5 subunità e diversi siti di legame à neuro-steroidi

(sintetizzati nel SNC) à barbiturici, benzodiazepine, steroidi, etanolo. Modulano tutti i

flussi di Cl in ingresso nel recettore. I barbiturici in particolare prolungano l’apertura del

canale e sono INDIPENDENTI DAL GABA.

- Recettori metabotropi: GABA-B con 7 domini, associati a Gi (inibizione AC)

v ACETILCOLINA

- Il rilascio del NT è regolato da esocitosi Ca-dip

- VACht trasportatore vescicolare

- mAChR recettore postsinaptico che riporta l’ACh nel pr la nuova sintesi.

- Recettore ionotropo: NICOTINICO con 5 subunità permeabile al Ca e Na.

- Recettore metabotropo: MUSCARINICO sempre postsinaptico, sono autorecettori se sono

nel presinaptico. M1-3-5 associati a Gq. M2-4 associati a Gi.

- Tossina botulinica à blocca il processo di kiss-n-run rompendo le snare di ancoraggio alla

membrana, inibendo così l’esocitosi del NT.

v NEUROPEPTIDI

- Diversi dai NT classici

- sintetizzati nel corpo cellulare

- inattivati SOLO da azione enzimatica e MAI tramite ricaptazione

- riconosciuti SOLO da recettori METABOTROPI

- 5 famiglie:

• Oppioidi

• Encefalici intestinali

• Ipofisari

• Fattori di rilascio ipotalamici

• Peptidi non facilmente classificabili

v ENDOCANNABINOIDI

- Recettori CB1r abbondanti nel SNC e associati a Gi, CB2r solo nel SNP.

- Principali endocannabinoidi: 2.AG e ANANDEMIDE.

- Gli endocannabinoidi vengono sintetizzati dagli acidi grassi (lipidi). La leptina regola il

metabolismo energetico e la sintesi degli EC, anandemide e 2-ag, i quali agiscono sul

metabolismo dei lipidi nel postsinaptico. Il recettore CB1r inoltre regola l’espressione di

mediatori oressigeni ipotalamici, ovvero il metabolismo energetico (pochi lipidi

à fame,

tanti lipidi à sazietà)

- AZIONE RETROGRADA:

• POSTSINAPTICO à stimolazione GLUergica oppure attivazione NMDA con rilascio di

Ca. Depolarizzazione della membrana, e se ci sono anche recettori mGLUr si attiva

la GQ e quindi la PKC con sintesi del DAG à 2-AG (sì gli EC vengono sintetizzati sia

per depolarizzazione tramite lipidi sia tramite il DAG e la Gq (enzima DAGL)…

dipende da quali enzimi sono presenti in quel momento).

• PRESINAPTICO à gli EC escono e si legano al recettore CB1 sul presinpatico,

associato a Gi, quindi con effetto inibitorio sul rilascio del NT del neurone in cui si

trova.

Se consideriamo un interneurone GABAergico con recettori CB1, con la

depolarizzazione nel postsinaptico e la conseguente sintesi di EC, il recettore CB1

inibirà l’interneurone GABA. SOPPRESSIONE DELL’INIBIZIONE INDOTTA DA

DEPOLARIZZAZIONE.

In caso di sinapsi tripartita, consideriamo l’astrocita associato a Gq. La sintesi di EC su

un neurone GLUergico, andranno a legarsi al CB1 sull’astrocita che essendo associato a

Gq rilascerà Ca favorendo il rilascio del NT à il GLU si lega all’mGLUr nel presinaptico

che causerà un ulteriore rilascio di GLU e quindi il potenziamento del segnale. (vedi

LTP) à GLIOTRASMISSIONE.

v OPPIOIDI

- Analgesia

- Modulazione funzioni gastrointestinali, endocrine e del SNA

- Modulazione apprendimento e memoria

- Oppioidi endogeni:

• Encefaline à sintetizzate dalla PROENCEFALINA, situate sui neuroni corti, quindi ad

azione locale. Associate a recettori delta e mu.

• Endorfine à sintetizzate dal POMC, situate su neuroni lunghi, presenti anche nelle

cellule corticotrope. Associate a recettori mu.

• Dinorfine à sintetizzati dalla PRODINORFINA, situate su neuroni corti, ad azione

locale. Associate a recettori k.

- Il sistema KOR dei recettori k insieme alle dinorfine sono presenti nel sist. Limbico agendo

come modulatore dell’attività neuronale stress-dipendente.

- I recettori delta, mu e k inibiscono l’esocitosi dei NT con la Gi.

- AZIONI OPPOSTE: mu e k hanno azioni di inibizione ma con conseguenze opposte.

Es 1 à nucleo del rafe magno à interneurone GABAergico con recettore mu à inibizione

rilascio GABA à rilascio di 5-HT à nel midollo spinale il recettore k sul neurone

serotoninergico blocca il rilascio di 5-HT con effetto analgesico.

Es 2 à nucleo accumbens à interneurone GABAergico nella VTA con recettore mu à

blocco GABA + rilascio DA à nel NAc i recettori k sui presinaptici DAergici bloccano il

rilascio di DA.

v NEUROSVILUPPO

Cellule totipotenti à pluripotenti à multipotenti

(blastula) (trofoblasto e blastocisti) (ectoderma)

3 foglietti germinativi:

- Ectoderma (esterno) à la parte mediale diventerà neuroectoderma

- Mesoderma à formerà poi la notocorda

- Endoderma (interno)

Ø GASTRULAZIONE

Processo attivo, dopo la formazione della notocorda, di induzione neurale sull’ectoderma. La

notocorda rilascia delle molecole MORFOGENE (generatrici di forma), che agiscono in maniera

concentrazione-dipendente, influenzando il DESTINO DIFFERENZIATIVO delle cellule bersaglio, le

quali risentono della loro azione tramite recettori ad hoc. Tali cellule sono INFORMAZIONE-

POSIZIONE- DIPENDENTI, ovvero sono in grado di capire la loro pos e dal GRADIENTE DI

CONCENTRAZIONE delle molecole morfogene. Per cui le cellule dell’ectoderma rispondo in modo

diverso a seconda del loro gradiente di concentrazione. Dunque, la parte mediale del foglietto

dell’ectoderma, che è più vicino e più influenzato da tali molecole, cambierà il suo destino da

tessuto epiteliale a neuroectoderma. Formerà poi PLACCA NEURALE à DOCCIA NEURALE à TUBO

NEURALE.

Dal tubo neurale si svilupperanno poi:

- Neuroni sensoriali e interneuroni (dalle creste)

- Motoneuroni (dalla zona ventrale)

- SNC (dalla zona rostrale)

Ø PROLIFERAZIONE

Grazie alla divisione cellulare per mitosi, le cellule neuroepiteliali vanno incontro a due destini

differenziativi:

- Divisione simmetrica à 2 cellule figlie uguali

- Divisione ASIMMETRICA à 1 cellula figlia e 1 PRECURSONE NEURALE

La divisione asimmetrica causa una divisione per cui le due cellule hanno diversi organuli, proteine, enzimi e

molecole nel citoplasma che inducono un diverso destino differenziativo.

Ø DIFFERENZIAMENTO - MIGRAZIONE – AGGREGAZIONE

Dopo la divisione cellulare, le cellule nervose mature migrano e si aggregano nelle zone

“periferiche”, lontano dal tubo neurale. Grazie alla fase gliogenica, questa migrazione è possibile

tramite le cellule della GLIA RADIALE. La formazione d vello è un processo inside-out, ovvero si

formano prima gli strati interni fino a quello più esterno (6 strati). Uno sviluppo sano della corteccia

è dovuto alla relina, sintetizzata dalle cellule Cajal Retzius o interneuroni GABAergici, la quale

favorisce la sintesi del citoscheletro e quindi la plasticità sinaptica.

Ø SINAPTOGENESI

Crescita dei neuriti, neuroni con prolungamenti ancora non formati.

Cono di crescita à porzione estroflessa del corpo cellulare di un neurite in grado di interagine con

molecole presenti nella matrice extracellulare.

Dopo la migrazione e aggregazione, gli assoni incominciano a crescere dalle “protuberanze” del

corpo cellulare. Tutte le estroflessioni sono costituite da ACTINA e TUBULINA. È un processo che

richiede una interazione intra-extra-cellulare. Esistono infatti delle molecole segnale nella matrice

extracellulare per cui il neurite si sviluppa in forma e dimensione nel modo più corretto. Tali

molecole sono: semaforine, slits, efrine, netrine e caderine.

Direzione à slits, nefrine ed efrine

o Allungamento à caderine (per uno sviluppo sano, nella direzione