Sintesi intero esame di Neurobiologia

Canali ionici

Tipologie di canali ionici

• Canali di sfogo (sempre aperti)
• Canali gated (necessitano di ligando → neurotrasmettitore)
• Canali a controllo di voltaggio (canali v-d)

Sono sugli assoni e hanno 4 domini transmembrana (4 subunità) con sensori di voltaggio e un filtro di selettività. Ad essi è dovuto il potenziale d’azione.

Canali a controllo di ligando

Recettori ionotropi sono sui dendriti e sul soma e hanno 4-5 subunità con struttura quaternaria con siti di riconoscimento specifico per il neurotrasmettitore. Ad essi è dovuto il potenziale d’azione postsinaptico.

Recettori metabotropi

Proteine di membrana legate alla proteina G con 7 domini transmembrana.

• GDP → GTP + ALFA
• Gs → stimolatoria dell’adenilatociclasi (AC) → sintesi dell’AMP ciclico dall’ATP → PKA
• Gi → inibitoria dell’AC → diminuisce la produzione di AMP ciclico
• Gq → attiva la fosfolipasi C (PLC, Via del Calcio) → sintesi da PIP2 di:
  • IP3 → induce l’apertura dei canali per il Ca dal R.E.
  • DAG → insieme al Ca attiva la PKC

L’ingresso massiccio di ioni Ca nella cellula, ad esempio attraverso i canali NMDA, attiva la proteina CALMODULINA che a sua volta attiva la proteina chinasi calcio-calmodulina dipendente (CAMK). Anch’essa regola la PKC.

Le proteine G gamma e beta agiscono sui canali per i k+, inibiscono i canali per il Ca e incrementano l’AD.

cAMP

L’adenilatociclasi trasforma l’ATP in AMP ciclico (secondo messaggero). L’AMP ciclico interagisce con la PKA (effettore secondario). La PKA può:

• Ricavare gruppi fosfato dall’ATP
• Attivare il fattore di trascrizione CREB nel nucleo che si legherà a enzimi o altre proteine

IP3 e DAG

Gq → PLC. La fosfolipasi C taglia PIP2 in IP3 e DAG (secondi messaggeri). L’IP3 si lega ai recettori del reticolo endoplasmatico (R.E.) causando l’apertura dei canali per il Ca. Il Ca attiva la PKC, legandosi alla calmodulina (CaM). Il DAG agisce sulla PKC sulla membrana, agendo come effettore secondario, attivando diverse proteine.

Le catecolamine

Da, NE, e tirosina come precursore con TH L-DOPA DOPA-decarb. DOPA NE, E → DOPAMINA.

Trasportata dal trasportatore vescicolare delle monoamine VMAT (trasporta catecolamine e la 5-HT). I VMAT sono Mg-dipendenti e sono inibiti dalla RESERPINA. Viene ricaptata dalla fessura sinaptica al presinaptico da un trasportatore retrogrado DAT, processo energia dipendente e dipende dal co-trasporto di Na. La cocaina inibisce la funzionalità del DAT. Le anfetamine fanno agire il DAT al contrario causando un efflusso di DA nello spazio inter-sinaptico.

Il tono DAergico viene valutato dagli autorecettori che monitorano l’azione della TH rilasciando la PKA attivando la fosforilazione. Dunque gli autorecettori informano il presinaptico del tono DAergico, mettendo in atto processi di controllo o le vie metaboliche.

Viene sottoposta ad attività enzimatiche di degradazione:

• MAO (nei mitocondri) di tipo A per la degradazione di 5-HT, DA, NE, E di tipo B solo per la degradazione della DA
• COMT (PFC) il cui principale prodotto di degradazione è l’acido omovanillico (HVA), utilizzato come indicatore del tono delle catecolamine.

I principali recettori sono 5 suddivisi in:

• D1 simili (D1 e D5) → incrementano l’AC → EXTRASINAPTICI
• D2 (D2, D3, D4) → riducono l’AC → INTRASINAPTICI (PRE E POST-SINAPTICI)

Isomorfismi:

• D2i stimolano la Gi
• D2s stimolano la Gs

Vie dopaminergiche

• Nigrostriatale (dal SN al nucleo striato)
• Mesolimbica/corticale (dalla VTA al NA e alla PFC)
• Tuberoinfibulare (dall’ipotalamo all’ipofisi)

SNP → polimorfismo a singolo nucleotide:

• Guanina → VALina
• Adenina → METionina

VAL158MET sono il 158esimo amminoacido della proteina COMT.

• MET → scarsa efficienza del COMT → aumento recettori D2 → aumento concentrazione di DA tonica → Da tonica nelle aree sottocorticali (PFC fasico e NAcc tonico)
• VAL → termoresistente, maggiore efficienza della COMT → rapida degradazione DA → aumento recettori D1 → Da fasica nelle aree subcorticali.

Dunque l’isoforma VAL produce minore stabilità dei network della PFC, ovvero una minore abilità a mantenere info nella MBT, ma aumenta la capacità di aggiornare la ML (memo lavoro) con nuove info. La variante MET aumenta le performance cognitive per il mantenimento dell’informazione ma riduce la flessibilità cognitiva.

• Rilascio fasico di DA → dovuto al Pd’ARilascio tonico di DA → dipende dal Ca e afferenze cortico-striatali tramite il Glutammato.

Input cortico-striatale → glutamato + apertura NMDA → INGRESSO Ca + neuroni Da striatale attivati → apertura canali per il Ca → depolarizzazione ed esocitosi vescicolare di DA → DA nello spazio extra-sinaptico → info autorecettori, livello basale di DA, TH e D1,2 o rilascio fasico.

Noradrenalina

Nuclei NEergici nel LC, nel tronco dell’encefalo con proiezioni alla corteccia, ippocampo, talamo e mesencefalo (anche sist. Limbico e centri sottocorticali).

• Firing nel LC → stato di allerta
• Recettori (metabotropi):
  • Beta → Gs → 740 Nm di NE necessari per attivarlo, scarsa affinità.
  • Alfa 1 → Gq → 330 Nm
  • Alfa 2 → Gi → 56 Nm, sono autorecettori e regolano il tono di NE → inibizione canali Ca, attivazione canali K+

Il LC e la PFC sono collegati: anche nella PFC ci sono i recettori per la NE e quando si attivano anche i beta, con scarsa affinità per la NE, diminuiscono le prestazioni della PFC.

Asse HPA → [CRF – CRH- ACTH- glucocorticoidi]. Quando la NE raggiunge alte percentuali viene captato sia dai recettori alfa sia dai beta. Questo firing è seguito dall’aumento dei glucocorticoidi.

Come comunicano i nuclei NEergici con i glucocorticoidi?