Riassunto Sistema qualità e sicurezza in laboratorio

RICERCA CLINICA

La pianificazione della sperimentazione clinica (= tutte quelle sperimentazioni su soggetti umani per identificare effetti clinici o farmacologici di un prodotto in sperimentazione, o per identificare effetti avversi, o studiarne la farmacodinamica) prevede che ipotesi sperimentale, osservazione, misurazione, classificazione dei dati e interpretazione dei risultati obbediscano a criteri di rilevanza scientifica, fattibilità etica e correttezza metodologica. Le sperimentazioni possono essere nazionali o internazionali, monocentriche o multicentriche, profit (con il supporto di una casa farmaceutica) o no profit.

La commissione europea promuove una maggiore strutturazione dei legami fra comitati etici CE a livello nazionale e europeo e un miglior coordinamento delle ricerche in materia di etica delle scienze e una maggiore uniformità dei criteri di valutazione dei progetti di ricerca. La Carta Europea dei Ricercatori è un insieme di principi etici e

prescrizioni suruolo, responsabilità professionale e diritti (libertà di ricerca) dei ricercatori e dei soggetti che li assumono o finanziano. Randomizzazione, sperimentazione in cieco, effetto placebo. Codice di Norimberga: fissa una serie di norme a difesa dei soggetti che si sottopongono a sperimentazioni cliniche. Una prescrizione estremamente innovativa fu quella di richiedere un esplicito consenso; i ricercatori avevano anche l'obbligo di informare il paziente prima di chiedere il consenso. Biologia della Salute, unibo FM decretava quale sarebbe stato l'iter sperimentale a cui qualsiasi nuovo farmaco doveva essere sottoposto (fase 0 pre-clinica in vitro e in vivo → fase 3). Legge di Harris-Kefauver: in vitro e in vivo → fase 3). Dichiarazione di Helsinki: documento sui principi etici per la ricerca, oltre a ridefinire il principio del consenso informato, si sancisce che il disegno e l'esecuzione di ogni procedura che coinvolga uomini devono essere chiaramente descritti in un

protocollo sperimentale. Siraggiunse un accordo negli anni 90 tale per cui le industrie farmaceutiche di Europa,Giappone e Stati Uniti seguissero norme comuni nelle sperimentazioni affinché un farmaco approvato per la vendita in un paese lo fosse anche in un altro.

Il protocollo di sperimentazione deve essere sottoposto ad un CE che lo valuta dal punto di vista della tutela dei diritti del paziente (libertà e privacy) e della sicurezza della sperimentazione. Il CE valuta anche le competenze degli sperimentatori, valuta le corrispondenze dei consensi informati e la correttezza e liceità da un punto di vista formale e legale.

Viene effettuato un riesame periodico degli studi in corso, può rilasciare pareri preventivi in merito all'impiego a fini terapeutici di farmaci non autorizzati alla vendita in Italia. Ad oggi ci sono 40 CE in Italia, almeno uno per ogni regione e di più in quelle più grandi. Esiste poi un CE di valenza nazionale presso

L'AIFA (15 membri) che costituisce una sorta di seconda istanza e vengono consultati per insoddisfazione per il giudizio espresso dal CE locale. Ha anche il compito di uniformare le divergenze che si possono creare tra i vari CE locali (assicura omogeneità delle procedure, degli aspetti etici). Se l'organizzazione che rispetto dei termini temporali; coordina e monitora le attività di valutazione degli propone la sperimentazione è no profit la valutazione è gratuita.

Il consenso informato è necessario per consentire che il paziente venga sottoposto alla sperimentazione e per autorizzare l'utilizzo dei risultati nello studio. Dall'identificazione di molteplici recettori bersaglio di più molecole, se ne selezionano alcune (si effettuano saggi in vitro) fino ad arrivare ad avere una decina di molecola candidate su cui si effettueranno la sperimentazione clinica (quindi sull'uomo) si suddivide in studi in vivo.

Tutto ciò è compreso nella fase pre-clinica. 4 fasi: Fase 1: se ne valuta la sicurezza e l'azione. 1. Fase 2: si effettuano studi su individui malati per valutare l'efficacia della molecola2. e gli effetti collaterali a breve termine. 3. Fase 3: si coinvolgono 300-3000 persone malate e si fa una valutazione in termini di effetti collaterali e rapporto rischi/benefici (tanti effetti positivi e pochi effetti avversi). Passato queste fasi riceve l'approvazione dell'AIFA ed entra in commercio. Questa4. Fase 4: il farmaco che ha questa fase comprende il monitoraggio, il perfezionamento nell'utilizzo e delle indicazioni di questo farmaco sulla popolazione reale. AIFA è l'agenzia italiana del farmaco, opera in autonomia, trasparenza ed economicità sotto la direzione del Ministero della Salute e della vigilanza del Ministero dell'Economia. Garantisce l'accesso al farmaco ed il suo impiego sicuro, assicura l'unitarietà.nazionale del sistema farmaceutico d'intesa con le Regioni, provvede al governo della spesa farmaceutica. Assicura innovazione, efficienza e semplificazione delle procedure legislative, rafforza i rapporti contra cui l'EMA (agenzia europea dei medicinali, equivalente alla organismi internazionali, FDA), favorisce e premia gli investimenti in ricerca e sviluppo e promuove la conoscenza e la cultura sul farmaco. AIFA sorveglia le frodi, il contrasto al crimine farmaceutico, ispeziona i centri, traccia i farmaci e assicura che la documentazione sia sempre aggiornata. L'AIFA a seguito di una valutazione del comitato tecnico-scientifico su un determinato farmaco valuta se venderlo con rimborso o senza (solo se non è sostenibile economicamente dallo stato verrà fatto pagare al paziente). Il sito dell'AIFA si interfaccia con i database internazionali: manuali, procedure, registro dei centri clinici e dei CE. C'è un flusso continuo da Italia ad

EMA. Nei database di EudraCT (banca dati europea) si possono ricercare i trial clinici e tutte le informazioni ad essi collegati. È l'organismo della commissione che va a valutare cosa sta succedendo in ambito di ricerca clinica nei singoli stati membri e fa inoltre un rapporto sui farmaci studiati, sulle evidenze raggiunte e sul loro impatto sulla popolazione. I trial sono classificati come: "prematurely ended", "on going" o "recruiting".

CRO (contract research organization) si occupa di gestione e supervisione dei progetti e del coordinamento delle clinical operation. Queste società, su contratto con azienda farmaceutica o con istituto di ricerca, sviluppa un protocollo e segue uno studio clinico per conto dell'azienda (fa da ponte). La CRO può prendere in carico tutte le fasi dell'esperimento fino all'analisi dei dati oppure solo alcuni step. Il CRA è il ruolo più rappresentato nella CRO:

Il CRA (Clinical Research Associate) è un professionista che si occupa di monitorare e controllare le sperimentazioni cliniche dei medicinali. Per svolgere questo ruolo, è necessario possedere una laurea di secondo livello e aver completato almeno 40 ore di formazione teorica.

Inoltre, il CRA deve aver svolto almeno 20 giorni di attività di monitoraggio in affiancamento a esperti nel settore della Biologia della Salute presso l'Università di Bologna. È inoltre richiesta un'esperienza di almeno 4 mesi nei settori del controllo e/o della vigilanza sui medicinali e/o sperimentazione clinica.

Il team della CRO (Contract Research Organization) di cui fa parte il CRA si occupa dell'iter burocratico e della fase di autorizzazione presso il Comitato Etico (CE) e l'Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA). Dopo la fase di iniziazione, il CRA si reca sul campo per fornire un training approfondito e successivamente effettua visite di monitoraggio per controllare come lo studio viene condotto, garantendo che la sperimentazione e la documentazione siano condotte nel modo adeguato.

È importante sottolineare che il CRA non deve avere contatti diretti con i pazienti. Il suo ruolo è quello di curare nel dettaglio le linee guida per la buona pratica clinica relative ai medicinali in fase di sperimentazione ad uso umano, come regolamentato dal Regolamento UE 28/2005 (D.Lgs ITA 2007). Questo regolamento disciplina le sperimentazioni non interventistiche, ossia quelle in cui si osserva cosa accade al paziente nel corso della sua partecipazione allo studio senza intervenire attivamente sul suo trattamento.

Il primo articolo definisce la sperimentazione senza scopo di lucro (chi la attua deve essere un ente morale o di ricerca, non una casa farmaceutica; non deve essere proprietario di brevetto). Vengono enunciati i principi di buona pratica clinica: tutela dei diritti, sperimentazione giustificata, si deve seguire il principio di Helsinki (consenso), il protocollo deve essere valutato dal CE, bisogna registrare tutto e assicurare riservatezza. Nella revisione del 2019 si è aggiunta la possibilità di utilizzare campioni biologici residui per le sperimentazioni (su consenso informato del paziente). La legge impedisce alla casa farmaceutica di pagare lo sperimentatore.

Piramide di evidenze e pubblicazioni su sperimentazioni cliniche:

Ricerca in vitro → ricerca in vivo → opinione di esperti

Fino a qua niente uomo, dopo si: Singolo caso → serie di casi

Da qua cominciano gli studi osservazionali: → studi di coorte → studi clinici

randomizzatiStudi caso-ctrl

Dopo questi livelli si raggiunge l'apice della piramide con le revisioni sistematiche (raccolte di tutti gli studi clinici randomizzati su un determinato argomento) e con le metanalisi (vanno ad analizzare tutti i trial clinici riguardanti un certo argomento per tirare le somme).

Gli studi possono essere sperimentali (sono studi randomizzati, introduco qualcosa di nuovo su un paziente per valutarne efficacia ed eventi avversi, sono sempre prospettici) oppure osservazionali (viene osservato il naturale andamento della normale pratica clinica quotidiana, sono studi descrittivi).

Negli studi osservazionali se c'è un controllo studi trasversali), se non c'è sarà descrittivo (serie di casi, casolo studio sarà analitico (studi di coorte, studi casi-ctrl, report, studio trasversale).

Studi di coorte: si scelgono persone con caratteristiche comuni, si studiano i possibili fattori di rischio e dunque si calcola il tasso di incidenza.

È uno studio che può essere sia retrospettivo che prospettico. Studi caso-controllo: confrontano la popolazione sana e quella malata che hanno caratteristiche simili per capire quali siano i fattori che portano alcuni alla malattia e altri no. Sono studi solo retrospettivi. Sono particolarmente utili quando si va a ricercare un’associazione tra un farmaco ed uno specifico evento avverso, come pure i fattori di rischio per gli eventi avversi. Questi studi ci forniscono la prevalenza (rapporto tra evento e il numero totale degli individui esposti globalmente all’evento) e l’incidenza (numero di nuovi individui che contraggono la malattia in un periodo di tempo rispetto alla popolazione esposta in quel periodo, ci da un’idea della velocità di transizione da salute a malattia). La prevalenza è quindi la probabilità di avere una malattia ed è utile a valutare l’impatto di una malattia (basta un rilevamento).

Mentre l'incidenza ci dice la probabilità di sviluppare una malattia ed è utile per studiarne i determinanti e valutarne la durata (servono almeno due indagini distanziate nel tempo).