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Riassunto insegnamento Virologia

Riassunto completo del corso basato su appunti personali del publisher presi alle lezioni della prof. Scagnolari dell’università degli Studi La Sapienza - Uniroma1, facoltà Seconda medicina e chirurgia, Corso di laurea magistrale in medicina e chirurgia . Scarica il file in formato PDF!

Esame di Microbiologia docente Prof. C. Scagnolari

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PATOLOGIA VIRALE I virus causano manifestazioni cliniche diverse, anche tra

virus appartenenti a stesse famiglie.

La patogenisi di un virus è tutto ciò che studia come il

virus causa la malattia, naturalmente è un argomento

complesso che vede partecipare non solo fattori virali

(replicazione del virus, caratteristiche strutturali del

virus) ma anche fattore dell’ospite, quindi fattori che ci

appartengono quali le nostre difese immunitarie, nostri

organi e tessuti, e quindi la patogenesi avrà un

andamento diverso in base al singolo individuo.

Attraverso la virulenza si può esprimere la capacità di un

virus di causare una manifestazione clinica in un ospite

suscettibile. Un ceppo (all’interno di uno stesso genere di un virus ci sono vari ceppi)

virulento è un ceppo che causa una malattia che ha un suo riscontro, mentre virus

avirulenti o attenuati (modificato geneticamente: mantiene la sua capacità

replicativa ma è meno virulento infatti non causa la malattia) generalmente non

causano la malattia, questi ceppi attenuati molto spesso vengono utilizzati per lo

sviluppo di vaccini.

La virulenza di un virus dipende innanzitutto dalla DOSE infettante, il CEPPO (se

consideriamo il virus dell’epatite C è classificato in 6 genotipi,questi ceppi hanno

delle differenze piccole per le sequenze genetiche che le conferiscono piccole

differenze di virulenza: il ceppi 1 è + virulento ed è anche il ceppo che risponde

meno alla terapia antivirale), poi c’è la VIA DI INOCULAZIONE e poi tutti i FATTORI

DELL’OSPITE. Un altro concetto legato alla patogenesi

virale è il concetto di ICEBERG: possiamo

raffigurare la patogenesi virale ad un

iceberg:

1) nella base generalmente

l’esposizione ad un virus si accompagna a

nessuna infezione, questo perchè noi

abbiamo delle barriere che ci difendono

naturalmente dall’infezine virale, quindi naturalmente, quando si è sposti a

un’esposizione virale la maggior parte degli individui non si ammalano. Una

percentuale minore invece acquisisce il virus, cioè viene infettato, ma non ha

manifestazioni cliniche, quindi la malattia è subclinica (portatori).

2) in una piccola percentuale di soggetti la malattia ha una gravità lieve

3) malattia più grave

4) morte dell’organismo

tutto questo perchè il virus è un parassita endocellulare della cellula, quindi non

gli conviene uccidere l’ospite perchè lo utilizza per la replicazione. Tutto questo si

capovolge in soggetti immunodeficienti (pazienti con HIV, pazienti oncologici,

pazienti trapiantati, bambini piccoli) e quindi questo modello a icerberg si

capovolge questo capovolgimento si ha non solo nei pazienti

immunocompromessi ma anche quando c’è l’introduzione di un virus animale

(2002-2003 virus della SARS virus animale introdotto nella popolazione umana e

che quindi il nostro sistema immunitario non era preparato quindi ha dato

origine a una sorte di epidemia).

La patogenesi delle infezioni virali tende a giungere, per vie diverse, ad assicurare

la sopravvivenza dell’ospite.

In tutto attraverso una evoluzione combinata che spinge i virus verso

l’attenuazione e l’ospite verso uno stato di permissività controllata.

La patogenesi è il risultato tra l’interazione stretta che avviene tra il virus e la

cellula ospite e dipende da una serie di fattori cellulari:

1) il virus deve invedere l’ospite e quindi si deve replicare, e i fattori che

permettono o bloccano queste due attività sono la presenza dei recettori

cellulari, determinate condizioni metaboliche all’interno della cellula che

permettono la replicazione tropismo del virus (capacità del virus di

infettare,compiere un’intero ciclo replicativo, all’interno di determinate

cellule)fattore determinante della patologia del virus

2) la capacità dei virus di causare un effetto citopatico (capacità del virus di

distruggere le cellule e provocare un cambiamento netto nella morfologia

cellulare), questi effetti citopatici facilmente verificati in vitro riflettono quello

che accade all’interno del nostro organismo.

3) capacità dei virus di determinare dei sincizi cellulari, quindi formare cellule

multinucleate e favorire la fusione di più cellule: questo processo può anche

favorire il passaggio del virus da una cellula all’altra senza uscire dall’ambiente

extracellulare (questo è un fatto molto importante perchè così si può

nascondere dalla risposta umorale).

4) i virus possono portare alla formazione di corpi inclusini che possono avere

un’inportanza soprattutto a livello diagnostico

5) poi per i virus che sono dotati di un pericapside che viene acquisita per alcuni

virus attraverso un processo di gemmazione dalla membrana cellulare, questo

comporta che sulla membrana cellulare vengano espressi delle proteine virali

e quindi nuovi antigeni che saranno riconosciuti dal nostro sistema immunitari

6) altra caratteristica dei virus legata alla patogenesi, è la capacità dei virus di

trasformare le cellule, quindi iniziare quel processo che porta alla formazione

del tumore.

EVENTI IMPORTANTI NELLA PATOGENESI

1) il virus deve invadere l’ospite: si deve replicare in cellule suscettibili al sito di

infezione, per replicarsi deve innanzitutto trovare cellule permissive, che

hanno cioè i recettori che gli permettano di invadere e abbiano uno stato

metabolico richiesto per la replicazione del virus, ma deve anche sopraffare le

difese locali: noi abbiamo una serie di difese locali, che indotte dall’infezione

che proteggono dall’infezione virale

2) alcuni virus possono diffondere dal sito di infezione,

3) replicare nuovamente e

4) uscire dall’ospite

TRASMISSIONE VIRALE: Via orizzontale

1) la trasmissione virale può avvenire per via orizzontale: avviene tra due

individui, può essere diretta (come nel caso delle infezioni respiratorie o

infezioni a trasmissione oro-fecale o infezioni trasmesse per via sessuale). Poi

ci sono i meccanismi orizzontali indiretti causate da animali sono le

classiche infezioni zoonotiche che possono avvenire da un morso di un

animale, vettori.

VIE DI INGRESSO NELL’ORGANISMO

1) il nostro corpo è rivestito da un’epidermide che rappresenta una barriera

efficiente in quanto non consente ai virus di replicarsi perchè le cellule non

sono metabolicamente attive. Il virus supera la cute attraverso la presenza di

ferite, morsi di animali o punture di insetti, inoculazione di sangue infetto,

quindi ci sono diverse strategie con le quali il virus può superare la nostra

barriera epidermica.

2) un’altra via di ingresso è rappresentata dalle membrane mucose, il virus può

entrare per via inalatoria, ingestione, rapporto sessuale, congiuntiva.

ESEMPI DI VIRUS CHE PENETRANO ATTRAVERSO LA CUTE

1) La penetrazione può avvenire attraverso delle abrasioni, tipico meccanismo

attraverso il quale entra il papilloma virus che causano generalmente

verruche, generalmente di natura benigna; ma anche l’herpes simplex può

entrare a livello del viso, genitali, ma anche dalle dita se ci sono abrasioni

2) la penetrazione può avvenire attraverso aghi contaminati

3) virus che penetrano attraverso punture di artropodi, insetti e morsi di animali

MECCANISMI DI DIFESA DELLE MUCOSE

accanto alla cute abbiamo anche delle mucose , attraverso le quali il virus può

penetrare, queste mucose presentano diversi meccanismi di difesa che cercano

in qualche modo di ostacolare la penetrazione del virus:

1) presenza di epiteli citali

2) presenza di secrezioni: succhi gastrici, bile, lacrime, muco

3) presenza di inibitori aspecifici dotati di attività antivirale (IgA classe di

anticorpi presenti nelle mucose e ci difendono dalle infezioni virali)

questi ostacoli possono essere facilmente superati dai virus, ad esempio le

infezioni respiratorie respiratorie possono essere causate da tantissimi tipi di

virus di tutti i tipi, che possono rimanere localizzate nelle alte vie respiratorie o

andare più in profondità fino a raggiungere i polmoni. Alcuni virus sono in grado

di infettare sia le alte che le basse vie respiratorie, e questo ci fa capire come la

manifestazione clinica sia determinato da quei fattori dell’ospite che fanno si che

il virus rimanga solo nelle alte via o vada più in profondità.

I virus riescono a superare queste difese attraverso vari meccanismi, per esempio

il virus influenzale codifica per una proteina neauromidasi che consente al virus

di digerire il muco e crearsi dei canali attraverso i quali infetta le vie respiratorie.

ESEMPI DI VIRUS CHE PENETRANO ATTRAVERSO LE MUCOSE

1) virus che penetrano attraverso le vie respiratorie (orthomyxovirus,

paramyxovirus, virus della varicella)

2) penetrazione attraverso il canale alimentare

3) penetrazione attraverso la congiuntiva (occhio)

4) penetrazione attraverso la via genitale

ALTRE MODALITA’ DI TRASMISSIONE DELL’INFEZIONE

1) questo accade soprattutto nei trapianti di rene e di midollo osseo: in questo

caso i virus maggiormente coinvolti sono il cytomegalovirus e il virus

dell’epstein-Barr (due virus che appartengono alla famiglia dell’herpesviridae).

2) i virus possono essere trasmessi anche mediante trasfusione di sangue, e dei

propri emoderivati

3) virus trasmessi verticalmente: dalla madre al feto

TIPI DI INFEZIONI CHE Può CAUSARE UN VIRUS

il virus può generare invezioni localizzate, cioè che il virus entra si replica nel sito

di entrata e rimane a livello del sito di entrata o all’organo interessato. Altri virus

invece possono invadere il torrente circolatorio e quindi replicarsi in altri siti, che

sono diversi dal sito di entrata, e vanno ad invadere l’organo bersaglio: in questo

caso si tratta di infezioni sistemiche. Un esempio di infezione sistemica è

l’infezione della varicella: il virus penetra attraverso le vie respiratorie, entra nel

tratto respiratorio dove si replicherà, dopo di che invade la via linfatica, arriva al

fegato, alla milza, a tutto il sistema reticoendoteliale dove si replica nuovamente,

dopo di che dà luogo alla viremia: invade il torrente circolatorio e arriva fino alla

cute dove avviene la classica manifestazione sintomatica, inoltre il virus

attraverso il sangue arriva alle superficie mucose per essere ritrasmesso e inoltre

attraverso la cute può andare a istaurare una latenza nei gangli dorsali. altro

esempio di infezione sistemica è l’infezione della rabbia: invece di invadere il

sistema ematico va ad invadere l’encefalo.

ELIMINAZIONE DEI VIRUS ALL’ESTERNO

1) possono essere eliminati attraverso via respiratoria

2) apparato digerente

3) urina, secrezioni genitali, lacrime, latte

4) più vie contemporaneamente

INFEZIONI VIRALI A TRASMISSIONE VERTICALE

quando una donna è in gravidanza questi virus possono andare ad infettare il

virus:

1) virus della rosolia

2) cytomegalovirus

3) parvovirus B19

questi virus sono caratterizzati da una viremia (cioè virus presente nel sangue), si

replicano nel sangue e possono attraversare la barriera placentare (infezioni

PRENATALI). Ci sono virus come HIV, epatite B e epatite C che danno anch’essi

una viremia ma non sono in grado di replicarsi molto bene nella placenta, in

questo caso si dice che è un’infezione PERINATALE. Altri virus possono essere

trasmessi verticalmente in maniera perinatale, quando il bambino passa per il

canale del parto: herpes genitale o papillomavirus questo perchè il bambino

viene in contatto con le secrezioni infette.

Possiamo avere delle infezioni acute, caratterizzate da una brevità nella severità

clinica della manifestazione e spesso il virus che causa queste infezioni acute è

difficile da rilevare perchè si sviluppano in un arco di tempo troppo breve. Poi

abbiamo le infezioni ricorrenti: può passare del tempo e l’infezione si

rimanifesta, queste infezioni ricorrenti sono tipiche da infezione da Herpes

simplex: abbiamo la manifestazione clinica, vescicole a livello labiale, il virus è

presente e può essere rilevato, è un periodo infettivo, successivamente il virus va

nel trigemino, si nasconde e il virus non è più rilevabile e lo stato di infettività si

blocca, darà luogo a manifestazioni cliniche in caso di abbassamento del sistema

immunitario. Poi abbiamo una serie di infezioni croniche, le + importanti sono

l’epatite C e B , L’HIV, la cui caratteristica è che si ha sempre un livello, anche se

basso, di una certa replicazione del virus, e la manifestazione clinica può essere

presente o non presente finchè non c’è un picco di severità. Poi ci sono quelle

infezioni estremamente lente, tra cui rientra l’HIV, periodo di latenza lunghissimo

anche 10-20 anni. Una caratteristica delle infezioni croniche e lente è la capacità

dei virus di variare: la variabilità del virus, infatti queste infezioni sono

generalmente causate da virus a RNA, quindi virus che hanno RNA polimerasi

RNA dipendente che è priva dell’attività di riparo e quindi accumulano tantissime

mutazioni che gli permettono di sfuggire le difese immunitarie e sia di acquisire

nel tempo una sorta di adattatività con l’individuo.

MECCANISMI DI DIFESA DELL’OSPITE

La malattina dipende non solo dal danno provocato dal virus, ma anche da una

serie di fattori dell’ospite difese immunitarie: spesso quello che noi mettiamo

in atto per difenderci può provocare dei danni.

Questi meccanismi, che poi rientrano nel discorso della patogenesi virale, perchè

la patogenesi virale è la risultante di una serie di fattori legati al virus e fattori

legati all’ospite. i meccanismi difensivi possono essere distinti in:

1) meccanismi non specifici: distinti a loro volta in meccanismi preesistenti e

meccanismi indotti da un’infezione virale (immunità innata)

2) meccanismi specifici (immunità adattativa: immunità umorale e cellulo-

mediata)

1) meccanismi non specifici

meccanismi aspecifici presistenti all’infezione:

cute: rappresenta un meccanismo di difesa all’infezione se non è presente

un’abrasione, il virus non può penetrare attraverso la cute

mucose: le mucose possono essere infettate dai virus, ma hanno una serie di

sistemi presistenti che imediscono l’attecchimento del virus (muco, pH, proteasi)

endoteli: barriera ematoencefalica, barriera ematopolmonare, placentare

fagocitosi: a livello delle mucose e siti di infezione, ci sono cellule fagocitiche che

inglobano e distruggono il virus; è presistente all’infezione, alcune cellule come i

neutrofili e i macrofagi sono in grado di fagocitare i virus e distruggerli, questo

avviene in caso di infezini sostenute dall’influenza e dall’herpes; però i virus

possono evadere questi meccasismi attraverso varie modalità: possono ad

esempio essere inglobati ma stabilire all’interno di queste cellule delle infezioni

persistenti, ossia non vengono distrutti dai macrofagi, e quisto accade in infezioni

da cytomegalovirus, che è in grado di causare infezioni latenti a livello dei

monociti. altri virus come l’HIV, può infezzare i macrofagi e replicarsi. Il ruolo

delle cellule deputate alla fagocitosi è quello di, non solo distruggere e inglobare

il virus, ma anche quello di produrre una serie di citochine (mediatori solubili

dell’immunità di natura proteica che sono in grado di stimolare la risposta

immunitaria sia innata che adattativa) che intervengono in tutte le fasi della

risposta immunitaria.

meccanismi indotti dall’infezione

febbre: il virus è un parassita endocellulare obbligato e quindi risente

dell’aumento di temperatura, un innalzamento febbrile impedisce al virus di

replicarsi

infiammazine e produzione di interferone

tutti questi meccanismi sono aspecifici, e la loro funzionalità è quella di agire su

qualsiasi tipo di virus e modificano l’ambiente per fa si che il virus non si replica.

1) febbre: questo innalzamento della temperatura viene indotto dal rilascio di

pirogine, citochine, da parte delle cellule infette: le cellule infette rilasciano

citochine (interferon, interleuchina I, 7, TNF).

2) infiammazinoe: porta a una diminuzione dell’ossigeno, aumento della CO2,

aumento della temperatura e abbassamento del pH, tutti fattori che in

qualche modo modificano l’ambiente cellulare per impedire la replicazinoe

del virus

3) ruolo fondamentale è giocato dall’interferon: l’interferon è prodotto dalle

cellule in seguito a infezione virale questo viene secreto dalla cellula

nell’ambiente extracellulare per potersi legare su recettori di membrana

specifici espressi sia dalla cellula infetta che da cellule contigue (infatti

l’interferon ha un’attività autocrina e paracrina) una volta che l’interferon si

lega a questi recettori è in grado di indurre uno stato di resistenza alle

infezioni virali. La cellula dispone di alcuni recettori che riconoscono dei

motivi molecolari conservati associati ai patogeni: questi motivi conservati

sono presenti sia nei batteri,protozoi, funghi, e sono motivi molecolari

conservati che una volta riconosciuti, attivano delle segnalazioni intracellulari

che portano alla sintesi di interferon (recottori toll-like: proteine

intermembrana, 11 tipi, che possono essere espressi o sulla membrana

plasmatica o a livello degli endosomi: questi recettori riconoscono questi

motivi conservati come il lipopolisaccaride, peptidoglicano, acidi nucleici)

quando il recettore toll-like riconosce il suo ligando specifico, attiva dei

segnali che portano alla sintesi di interferon e una serie di citochine

preinfiammatorie. I recettori toll-like maggiormente coinvolti nel

riconoscimento di un virus sono quelli espressi sugli endosomi (3,7,8,9)perchè

alcuni virus entrano attraverso cellule mediante fagocitosi, questi riconoscono

gli acidi nucleici, molecole di RNA a doppio e singolo filamento, o seguenze di

DNA. L’attivazione di questi recettori determina la strasmissione di un segnale

che porta la cellula a sintetizzare interferon. Recettori toll-like 4 e 2, che

generalmente legano lipopolissaccaridi o lipoproteine batteriche, possono

riconoscere alcune proteine di virus e portare alla trasmissione di segnali che

portano alla sintesi di interferon.

4) La cellula presenta anche recettori di molecole di RNA nel citoplasma, atti a

bloccare quei virus che non entrano per endocitosi. Sono RIG1 e MDA5 che

riconoscono molecole di RNA a doppio filamento o a singolo filamento e

attivano la produzione di interferon e la produzione di citochine

infiammatorie. Accanto a questi due recettori, la cellula presenta anche un

recettore citoplasmatico di molecole di DNA. questi recettori sono espressi in

maniera ubiquitaria su quasi tutte le cellule, mentre i recettori toll-like sono

specifici per le cellule del sistema immunitario.

CARATTERISTICHE GENERALI DELL’IFN

proteine cellulari inducibili, se non c’è un’infezione virale hanno livelli molto

bassi. Non possiedono un’attività antivirale diretta: non agiscono direttamente

su una componente di un virus, ma provocheranno un cambiamento ambientale

che rende la cellula resistente all’infezione virale, questa è una caratteristica

principale degli interferoni, che vengono utilizzati nella terapia in infezioni di

epatite c e b. E’ un meccanismo aspecifico: cioè può agire su più tipi di virus, ma

sono dotati di specificità di specie: l’interferon umano agisce sull’uomo, questa

specificità è dettata dai recettori che vengono utilizzati dalla cellula per legare

l’interferon. La persistenza dell’INF è limitata, ma induce uno stato antivirale che

può durare per giorni.

MECCANISMO DI INDUZIONE DELL’IFN

ci sono diversi tipi di interferone: questa citochina si va a legare a un recettore

specifico espresso sulla membrana plasmatica e induce nella cellula la sintesi di

centinaia di geni, questi geni sono responsabili delle diverse attività biologiche

dell’interferon: attività antivirale, antiproliferativa, attività di blocco della sintesi

proteica, modulare la risposta immunitaria e induce apoptosi cellulare.

Tutti gli IFN hanno un’attività antivirale indiretta, indiretta perchè la sua azione si

escplica attraverso l’attivazione di altra attività dirette contro il virus.

TIPI DI IFN

Abbiamo tre tipi di IFN

1) IFN di tipo I: è costituito a sua volta da una serie di IFN, i più noti sono IFNalfa

(13 sottotipi, ridondanza del sistema) e IFNbeta (utilizzati in terabie contro

tumori), vengono prodotti da tutte le cellule nucleate e in particolare da

alcune cellule dentritiche presenti nel sangue.

2) IFN di tipo II: è costituito unicamente da IFNgamma, questo viene prodotto

solo dai linfociti T e dalle cellule NK.

3) IFN di tipo III: è costituito da tre geni: IFNlambda I e IFNlambdaII e III, o anche

interluchina 29, 28a e 28b, nei pazienti con ebatite c, chi ha una mutazione

nei geni su lambda III non è resistente ma è favorevole che abbia una risposta

alla terapia con inferferon-alfa. Vengono prodotti dalla maggior parte delle

cellule, ma soprattutto da parte delle cellule degli epiteli a livello delle

mucose.

In un discorso temporale, il modello che è stato costruito è che all’inizio di

un’infezione virale vengono sintetizzati IFN di tipi I e di tipo III, questo perchè

prodotti dalla maggior parte delle cellule, dopo di che se il virus riesce a

raggiungere il torrente circolatorio entra in gioco IFNgamma che è prodotto da

cellule del sistema immunitario.

Ogni tipo di IFN si lega a uno specifico recettore, questi recettori sono espressi

sulla membrana plasmatica, il loro legame attiva delle cascate di segnalazioni

intracellulari estremamente complesse, che portano alla sintesi di tantissimi geni

responsabili delle attività biologiche. Questi IFN di tipo I e III legano recettori

diversi ma attivano lo stesso patter molecolare, quindi attivano gli stessi geni

cellulari. Questi geni che vengono indotti sono responsabili di quello stato di

resistenza della cellula contro l’infezione da virus. Le proteine più note indotte

dagli IFN sono: protein-chinasi-R (PKR) e la 2’-5’ oligoadenilato sintetasi.

La PKR è una proteina che fosforila, IFN si lega al recettore e viene prodotta la

PKR che viene attivata dalla presenza nel citoplasma di molecole di RNA virale

una volta attivata va ad attivare un fattore di inizio della traduzione (elF-2alfa),

una volta che è fosforilato questo fattore è inattivo e quindi la traduzione degli

RNA messaggeri viene bloccata: inibizione della sintesi proteica stimolata

dall’IFN, siccome il virus è un parassita endocellulare obbligato e sfrutta proprio il

meccanismo biosintetico della cellula per sintetizzare i proprio RNA messaggeri,

in questo modo si blocca anche la riproduzione del virus e si spiega anche

l’attività antiproliferativa dell’IFN.

Altra proteina indotta dall’IFN è la 2’-5’ oligoadenilato sintetasi va a sintetizzare

degli oligo di adenina-nucleotide (invece di 3’5’), questo enzima viene indotto

dall’IFN, viene attivato da molecole di RNAvirali , utiliza l’ATP come substrato e

forma questi oligo di adenina che vanno ad attivare un enzima citoplasmatico

(RNAasiL) che una volta attivato degrada tutte le molecole di RNA, e questo è

un altro esempio di blocco della sintesi proteica.

Altra proteina indotta dall’IFN è la proteina MxA, questa proteina è costituita da

una singola catena di amminoacidi, questi monomeri si uniscono tra di loro a

formare degli oligomeri di MxA in prossimità del reticono endoplasmatico dove

bloccano e degradano le proteine virali che si stanno autoassemblando per

formare i capsidi virali. Questo è un meccanismo completamente diverso da

quello visto precedentemente.

Un altro aspetto legato sempre agli IFN, scoperto nel 2007, è che questo può

indurre la sintesi di tantissimi microRNA, piccole molecole di RNA (generalmente

lunghi dai 20-30 nucleotidi) che in un contesto di difessa antivirale riconoscono

alcune seguenze presenti in alcuni virus (come per esempio il virus dell’epatite C

dove si legano al genoma) e attivano un processo di degradazione di questi

genomi virali.

Accanto alla capacità degli IFN di presentare un’azione antivirale, sono anche dei

forti immuno modulatori, cioè possono influenzare fortemente lo stato di

attivazione del nostro sistema immunitario, sia innata che specifica. Gli IFN a

livello del sistema immunitario possono aumentare la produzione di anticorpi

stimolando i linfociti B; possono aumentare le reazioni immunitarie cellulo-

mediate aumentanto anche la loro attività citotossica; possno aumentare la

fagocitosi; possono aumentare l’azione e la produzione delle cellule NK;

possono aumentare l’espressione di MHC di classe I e II.

Nel corso dell’evoluzione i virus hanno avoluto meccanismi contro farie fasi di

azione dell’IFN: ci sono virus che inibiscono la produzione di IFN, virus che

impediscono il legame di IFN col proprio recettore, virus che possono ostacolare

la trasduzione intracellulare o l’azione delle proteine indotte da IFN. L’IFN quindi

è fondamentale contro le infezioni virali. E’ tipico dell’epatite C di bloccare più

fasi dell’IFN, anche il virus dell’influenza, il virus della SARS era resistente all’IFN

infatti ne bloccava la produzione.

MECCANISMI DI EVASIONE DEL SISTEMA IFN

I meccanismi pià studiati di evasione dell’IFN riguardano la PKR:

1) i virus possono sintetizzare proteine che legano molecole di RNAvirale che

non sono più disponibili per attivare la PKR

2) virus che sintetizzano molecole di RNA che legano la PKR ma non l’attivano

3) virus che sintetizzano proteine (come il virus dell’epatite C) NS5A che legano

la PKR e impediscono che questo vada a fosforilare il fattore di inizio della

traduzione

4) virus che possono sintetizzare proteasi che degradano la PKR

5) virus che sintetizzano fosfatasi che blocca l’attività chinasica della PKR

gli IFN accando alle loro caratteristiche di proteine indotte da un’infezinoe virale,

vengono anche utilizzate ampiamente in clinica. Le preparazioni più utilizzate

sono di IFNalfa, beta e gamma. Queste proteine vengono prodotte attraverso la

tecnologia del DNA ricombinante, quindi i geni di questi IFN vengono clonati in

plasmidi che vengono utilizzati per trasformare batteri o cellule eucariotiche

facondole esprimere IFN che poi sarà isolato e pronto per essere somministrato

ai pazienti. Un’evoluzione di questi farmaci basati sull’IFN è l’utilizzo di forme

petilate, cioè è stato aggiunto un polimero di polietenilglicole che aumenta

l’emivita del farmaco: nei pazienti malati di epatite C prima l’IFN veniva

somministrato 3 volte a settimana attraverso un’inniezione (ha anche effetti

collaterali: induce febbre, può portare una riduzinone dei leucociti), attraverso

l’associazione di questo polimero ha fatto si che l’emivita del farmaco sia più

lunga e la somministrazione da tre a una somministrazione settimanale, e questo

ha migliorato l’approccio del paziente a un trattamento farmacologico

abbastanza complesso.

APPLICAZIONI TERAPEUTICHE DI QUESTI TIPI DI IFN

1) il metilato viene utilizzato nel trattamento di epatite cronica di tipo C, si tratta

di una terapia combinata in quanto viene utilizzata anche la ribavidina

2) l’IFN alfa può essere utilizzato anche per trattare alcune forme di leucemie e

anche per trattare il sarcoma di Caposi, che è una manifestazinoe neoplastica

spesso presente nei pazienti con HIV

3) l’IFNbeta viene utilizzato nel trattamento della sclerosi multipla

4) l’IFN gamma ha una maggiore attività immunomodulante, mentra alfa e beta

attività antivirale, viene utilizzata per il trattamento della malattia

granulomatosa cronica, ma è utilizzato anche per il trattamento di leucemie

MECCANISMI SPECIFICI

Sono divisi in immunità umorale e cellulo-mediata. I meccanismi di difesa contro

le infezioni virali sono estremamente interconnessi tra di loro, questa

comunicazione tra le varie fasi della risposta immunitaria è mediata dalle

citochine, messaggeri solubili che permettono di regolare le diverse fasi della

risposta immunitaria. La risposta immunitaria adattativa viene attivata da cellule

specializzate che presentano l’antigene APC presenti nel sito di infezione, queste

cellule captano il virus, esprimono l’MHC II, arrivano agli organi linfoidi dove

presentano l’antigene virale attraverso MHC II al linfocita T CD4, questo CD4

riconosce l’antigene mediante il suo recettore il TCR e sintetizza diverse

citochine: in base al profilo di citochine sintetizzate si avrà una risposta Th1 o una

risposta di tipo Th2. La risposta di tipo Th1 è mediata da citochine quali

IFNgamma, IL2, IL12, IL15 che attivano una risposta cellulo-mediata, mentre l’IL4

e IL10 attivano una risposta Th2 che attiva l’immunità umorale.

Gli anticorpi possono neutralizzare un virus, cioè lo opsonizzano legano proteine

espresse sulla membrana dei virus (antirecettori del virus) impedendo che questo

virus venga assorbito dalla cellula ospite.

Un’altra azione degli anticorpi è quella di facilitare la fagocitosi dei virus: la parte

costante degli anticorpi riconoscono recettori RFc posti sui macrofagi attivandoli.


PAGINE

29

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PUBBLICATO

8 mesi fa


DETTAGLI
Esame: Microbiologia
Corso di laurea: Corso di laurea magistrale in medicina e chirurgia (a ciclo unico)
SSD:
A.A.: 2018-2019

I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher Bilirubina92 di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di Microbiologia e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università La Sapienza - Uniroma1 o del prof Scagnolari Carolina.

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